Aspects urologiques de l’infection à Polyomavirus

Urologic aspects of Polyomavirus infection

Plan

Aspects urologiques de l’infection à Polyomavirus

Le BK virus

La mise en évidence du virus

Manifestations cliniques secondaires aux Polyomavirus

Les aspects urologiques des infections à Polyomavirus

Aspects urologiques de l’infection à Polyomavirus

La réactivation de l’infection à BK virus (BKV) complique un certain nombre de transplantations d’organes. La présence du virus en dehors de ces conditions d’immunodépression pose la question de sa signification et de sa gestion thérapeutique. La pratique des cytologies urinaires dans la surveillance et le dépistage des tumeurs vésicales a mis en évidence l’apparition de perturbations cellulaires évocatrices de l’existence du virus sans manifestation clinique associée. Dans le contexte de tumeur maligne de l’urothélium, le lien entre le BKV et le cancer de l’appareil urinaire a été revu.

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Le BK virus

Découvert en 1971 dans les urines d’un transplanté rénal qui avait une sténose urétérale quatre mois après la transplantation, le BKV appartient au groupe des papovavirus [1 1].

Les papovavirus sont des virus nus à ADN, remarquables par leur pouvoir oncogène. Papova est un sigle construit avec les deux premières lettres du nom des premiers membres de la famille : virus des papillomes, virus du polyome de la souris, agent vacuolant (ancienne dénomination du virus Simien n^o 40 ou SV40). Cette famille comprend les papilloma virus et les Polyomavirus de structure différente par le diamètre de la particule virale et le poids moléculaire de l’ADN : 45nm et 3,5×106 daltons pour les Polyomavirus , 55nm et 5×106 daltons pour les Papillomavirus . Dans le groupe des Polyomavirus , ont été décrits les virus Simiens (virus SV40 et virus SA12), les virus murins (virus du polyome et virus K), les Polyomavirus humains (JC virus [JCV], BKV) et le Lymphotropic papovavirus.

L’ADN viral est bicaténaire, circulaire, torsadé, combiné à des histones cellulaires, de sorte que l’on a pu parler de mini chromosome. Parfois, l’incorporation dans la particule virale d’ADN cellulaire est observée, ce qui permet des expériences de transfert génétique entre cellules eucaryotes.

Le SV40 infecte de façon inapparente l’hôte naturel : le singe asiatique rhésus. Il induit expérimentalement des tumeurs chez les rongeurs nouveau-nés et il peut même transformer des cellules fibroblastiques humaines in vitro. La similitude génomique du JCV, du BKV et du SV40 se traduit par une parenté immunologique de leur antigène T. La latence de l’infection à Polyomavirus est la situation habituelle chez les sujets non immunodéprimés. Les BKV et JCV ont été mis en évidence dans les cellules tubulaires rénales, l’urothélium, les lymphocytes B et les cellules cérébrales [2 2].

La maladie virale débute par la primo-infection dans l’enfance (âge médian quatre à cinq ans) par voie aérienne. Le virus persiste dans les cellules rénales. Les souches sont différentes en Europe et en Asie [3 3]. La séroprévalence augmente avec l’âge. Le contact est effectif dans 91 % des cas pour le BKV entre cinq et neuf ans et atteint 50 % pour le JCV entre 60 et 69 ans [4 4]. Outre les voies respiratoires, la transmission se fait aussi par la transfusion, les transplants rénaux, les selles et les urines.

La mise en évidence du virus

Elle peut être cytologique, anatomopathologique, virologique ou immunologique.

La cytologie

Avec la cytologie, elle est affirmée par la présence de « decoy cells » dans les urines qui sont les témoins de l’effet cytopathogène du virus. Les « decoy cells » sont les marqueurs d’activation et de réplication virale (« decoy » : leurre, piège). Elles aboutissent à des modifications morphologiques des cellules urothéliales et rénales du fait des inclusions virales nucléaires. Les « decoy cells » typiques sont caractéristiques en raison de leur noyau très arrondi, excentré, à la chromatine laquée. Elles sont également appelées « cellules en comète » en raison de l’aspect effilé en queue de comète du cytoplasme (Figures 1 et 2). La détection cytologique de « decoy cells » dans les urines pour le diagnostic de néphropathie à BKV a une sensibilité de 99 %, une spécificité de 95 %, une valeur prédictive négative de 99 % et une valeur prédictive positive entre 27 et plus de 90 % [5 5]. Cependant, certaines cellules infectées par le virus, en fonction du stade de réplication, peuvent être formée d’un noyau hyperchromatique, de forme irrégulière, et poser alors le problème du diagnostic différentiel avec des cellules urothéliales carcinomateuses de haut grade (Figure 3).

Figures 1 et 2

Figures 1 et 2.

Papanicolaou ×400 – « decoy cells » très nombreuses au noyau arrondi et à la chromatine de densité variable.

Cellule en comète caractéristique.

Figure 3

Figure 3.

Papanicolaou ×400 – Urine de patient suivi pour un grade 2 histologique sans récidive sur cette cytologie mais avec de rares « decoy cell s » .

Cellules urothéliales normales.

L’anatomopathologie

Sur les échantillons anatomopathologiques, l’infection virale est suspectée devant la présence de « decoy cells » et peut être confirmée par immunomarquage grâce à un anticorps anti-SV40.

La virologie

La recherche virologique confirme spécifiquement la présence du virus et permet la distinction entre le BKV et le JCV. La recherche par PCR effectuée sur les urines permet de quantifier le nombre de copies virales. Lors de néphropathie à BKV chez le transplanté rénal, la recherche est également positive sur le plasma. Il s’agit de la méthode de détection la plus sensible. Il n’existe pas de néphropathie à BKV en l’absence de virémie positive [6 6].

La sérologie

La détection sérologique : le dosage des Ac anti-BKV ou JCV permet de témoigner du contact avec le virus. Dans la population générale, la séroprévalence est de 91 % des cas pour le BKV dés la tranche d’âge cinq à neuf ans et atteint 50 % pour le JCV à partir de 60 à 69 ans [4 4].

Manifestations cliniques secondaires aux Polyomavirus

La réactivation des Polyomavirus peut aboutir selon le terrain à une virurie asymptomatique ou entraîner des manifestations cliniques. La virurie, bien que faible, augmente avec l’âge allant de 10 à 70 % des sujets non immunodéprimés. Pour BKV, elle est mise en évidence chez 24 % des enfants de moins de dix ans, puis diminue jusqu’à l’âge de 30 ans pour atteindre 44 % parmi les plus âgés. Pour le JCV, les viruries les plus faibles (10 %) concernent les plus jeunes enfants, et les plus fortes (70 %) les personnes les plus âgées [7 7]. Ces viruries asymptomatiques sont également décrites pendant la grossesse (3 %), chez les transplantés rénaux (10 à 45 %) et les transplantés de moelle osseuse (50 %) [8 8].

La réactivation peut devenir une affection symptomatique dans le contexte de l’immunodépression sévère. C’est le cas pour le tableau de cystite hémorragique due aux BKV ou JCV compliquant la transplantation de moelle osseuse. Dans les transplantations de rein, les cas de néphropathie à Polyomavirus sont estimés à 5 %, entraînant dans 10 à 50 % la perte du transplant dans l’année suivant le diagnostic.

L’effet oncogène est évoqué sur le pouvoir de l’antigène T de se lier et d’inhiber p53 et pRB, gènes suppresseurs de tumeur. Des aberrations chromosomiques induites par l’antigène T ont été décrites in vitro dans des fibroblastes [8 8]. La transactivation par d’autres virus ou d’autres protéines virales a été avancée pour expliquer la modification de la virulence du BKV. Le génome de variants a été identifié dans des tumeurs. Hormis les reins, il a été mis en évidence la présence des protéines virales des Polyomavirus dans le système nerveux central, les poumons, les yeux, le foie, le système auto-immun et certaines néoplasies, essentiellement cérébrales [8 8]. La discordance entre fréquence élevée de la contamination virale et faible taux de manifestations cliniques pourrait être aussi expliquée par la présence de variants du virus à l’origine de la pathogénicité [8 8].

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Les aspects urologiques des infections à Polyomavirus

Le virus a été identifié sur tous les segments de l’arbre urinaire [9 9].

L’uretère

L’observation princeps de 1971 rapporte une obstruction urétérale bilatérale chez un patient après transplantation de moelle osseuse ayant une réactivation du BKV avec cystite hémorragique [1 1]. L’obstruction urétérale bilatérale s’est installée trois semaines après la constatation de la cystite hémorragique survenue un mois après une transplantation de moelle osseuse dans l’observation de Gaston et al. [10 10]. Cependant, les données actuelles issues de la littérature ne permettent pas de conclure à un lien de causalité directe entre sténose urétérale et BKV.

La vessie

Le BKV a été identifié dans les urines de deux des trois patients dont la cystite hémorragique sévère a justifié la cystectomie d’hémostase. Il s’agissait de trois cystites graves sur 1300 transplantés de moelle osseuse [11 11]. En cas de transplantation de moelle osseuse, la notion d’infection virale à Polyomavirus est d’environ 50 % des cas, et jusqu’à 25 % de cystites hémorragiques ont été rapportées [12 12].

Les liens entre cancer de vessie et BKV reposent sur la liaison et l’inactivation des protéines p53 et pRB par des protéines virales (T-ag). Monini et al. ont suggéré une responsabilité du BKV dans 58 % des cas de cancer de vessie [9 9]. Cependant, ces données sont controversées. Cette association n’a pas été faite par Rollison qui a analysé 76 carcinomes urothéliaux en majorité de haut grade et 46 biopsies adjacentes à la lésion. Il a mis en évidence du BKV dans 5,5 % des tumeurs et dans une seule biopsie des tissus adjacents aux tumeurs. Peu de copies du virus, au maximum moins de 2/100 cellules, ont été identifiées dans ces tissus [13 13]. Pour leur part, Weinreb et al. ont relevé sur 133 patients immunocompétents chez qui la présence de virus est prouvée dans les urines, 15,8 % de tumeur de vessie. À l’opposé, sur 3653 cas sans présence de virus dans les urines, l’incidence du cancer de vessie était de 3,75 % (137 patients). Ils ont conclu que le risque de tumeur était multiplié par quatre en présence de virus (p <0,001) [14 14].

La prostate

Évoquée sur l’existence d’ADN viral en quantité élevée dans le tissu tumoral prostatique par Das et al. [15 15], mais sur de très petites séries, cette hypothèse n’a pas été confirmée dans l’étude de Lau et al. [16 16]. La technique d’hybridation in situ permettait, dans cette étude, de mettre en évidence dans 7 % des adénocarcinomes prostatiques de manière focale et sporadique le virus, alors que le marquage n’était que très rarement positif sur des lésions de néoplasie intraépitheliale prostatique (PIN) ou sur du tissu normal. L’éventualité d’une induction tumorale puis de disparition des signes d’infection n’était pas confortée par le faible marquage dans les PIN et les tissus péritumoraux. Newton et al., dans l’étude EPIC, n’ont pas pu établir de lien entre le taux d’anticorps anti-BKV et la survenue des cancers de la prostate, du rein ou de la vessie. Le petit nombre de sujets testés limite la conclusion [17 17]. Il faut noter cependant que la prévalence d’anticorps anti-BKV chez les témoins était de 91 %. Ce résultat est en accord avec celui de l’étude épidémiologique sur BKV et cancer en Ouganda bien que le taux d’anticorps ait été 20 % plus élevé dans les 11 cancers de la prostate par rapport aux autres tumeurs [18 18].

Le rein

Les publications sont également divergentes. Dans l’observation de Narayanan et al., la présence d’ADN de BKV dans un carcinome rénal peu différencié développé sur un transplant et mis en évidence dans un ganglion métastatique a fait évoquer le rôle du virus dans l’apparition de la tumeur. Aucun autre virus n’était présent dans la tumeur, le tissu non tumoral ne portait pas de particule virale tout comme les quatre autres tumeurs du rein considérées comme témoin [19 19].

Cependant, dans l’étude épidémiologique de Newton et al. [17 17], il n’y avait aucune différence entre le taux des anticorps dirigés contre le BKV mesuré dans le plasma prélevé avant le diagnostic en cas de cancer de la prostate (n =31), du rein (n =5) ou de la vessie (n =9) et les contrôles (n =45).

Le pénis

Aucune donnée ne permet d’évoquer un rôle du BKV dans les tumeurs malignes de la verge.

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Le traitement

Il est avant tout symptomatique pouvant aller jusqu’à la cystectomie d’hémostase [11 11]. Le traitement curatif de l’infection par le Polyomavirus repose essentiellement sur la réduction de l’immunosuppression.

Quelques propositions existent néanmoins sur des traitements visant à réduire la charge virale par antibiotique et antiviraux notamment :
•
l’acide oxolinique, l’acide nalidixique (un effet cytotoxique en administration prolongée) et la ciprofloxacine sont capables de ralentir la réplication virale in vitro par inhibition de l’ADN topoisomerase. En diminuant l’excrétion du virus, ils auraient un rôle dans la prévention des cystites viro induites [20 20, 21 21] ;
•
le cidofovir est la référence thérapeutique contre BKV [22 22]. Analogue de la cytidine, il inhibe la synthèse de l’ADN viral et est utilisé contre le CMV et les adénovirus. Bernhoff et al. expliquaient que le cidofovir inhibe la réplication de l’ADN viral à dose dépendante avec une réduction de 90 % pour 40μg/ml. En revanche, la pénétration virale n’était pas modifiée ni sa liaison avec la cellule [23 23]. L’instillation endovésicale de cidofovir (5mg/kg dans 60ml de sérum salé isotonique pendant une heure) a été rapportée comme pouvant réduire la charge virale sans faire disparaître le virus, avec une bonne tolérance locale et générale, lors de cystite hémorragique [24 24]. Toutefois, cette molécule est très peu utilisée chez les transplantés rénaux ayant développé une néphropathie à BKV du fait de sa toxicité rénale. Après transplantation rénale, le traitement repose essentiellement sur la réduction de l’immunosuppression [25 25].

Du fait du risque accru de rejet aigu lors de la baisse du traitement immunosuppresseur, le léflunomide a été utilisé pour le traitement des néphropathies à BKV. Le léflunomide est un immunosuppresseur sélectif indiqué chez l’adulte dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond et le traitement du rhumatisme psoriasique actif. Par ailleurs, le léflunomide a un effet anticytomégalovirus et anti-herpes simplex 1 in vitro, et pourrait avoir un effet anti-BKV. Ainsi, du fait des effets immunosuppresseurs et antiviral, il a été utilisé pour traiter les néphropathies à BKV après transplantation rénale. Sur 17 néphropathies à BKV, le léflunomide administré à la dose de 100mg jour pendant cinq jours puis à une dose d’entretien permettant le maintien d’un taux circulant de plus de 40μg/ml de dérivé actif a fait disparaître chez sept patients le virus dans le sang et les urines, et réduit la charge virale chez les autres sans toxicité hépatique majeure [26 26].
•
la ribavirine a été proposée dans le traitement des cystites hémorragiques [27 27] tout comme la vidarabine administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire [28 28] ;
•
les statines, en particulier la pravastatine, réduirait la pénétration du virus dans la cellule libre de contamination préalable mais n’aurait pas d’effet sur des cellules infectées [29 29] ;
•
d’autres propositions thérapeutiques ont été faites avec la lactoferrine, glycoprotéine du lait qui préviendrait les phases initiales de l’infection peut être par interaction avec la capside. Nous pouvons en rapprocher l’application locale endovésicale de fibrine [30 30].

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Conclusion

Hôte de l’organisme, très tôt présent dans le rein et l’urothélium, le BKV est à l’origine de manifestations cliniques essentiellement chez le sujet immunodéprimé. Sa responsabilité dans la genèse des cancers reste controversée. Le contrôle de l’infection virale repose avant tout sur la correction de l’état immunitaire, en l’absence de traitement antiviral spécifique.

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Conflit d’intérêt

Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.

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