La caractérisation fonctionnelle du locus de susceptibilité au cancer du rein 12p11.23 implique le gène SHARP1

20 novembre 2014 - 5:15pm

Thème: 
Tumeur du rein
Référence: 
O-106

Objectifs
Les études d’association du génome entier ont permis d’identifier 6 loci de prédisposition au cancer du rein à cellules claires (CRCC). Le locus 12p11.23 a été récemment validé dans une étude de réplication indépendante et est également associé à une prédisposition à l’obésité. Il est situé dans une région inter-génique proche des gènes SHARP1, SSPN et ITPR2. Notre objectif était d’étudier le locus 12p11.23.

Méthodes
Nous avons ré-analysé une région de 2Mb située de part et d’autre du signal initial rs718314. Les SNPs ont été testés pour une association avec le CRCC. Les variants associés au CRCC et localisés dans des régions régulatrices du génome ont été testés par Luciferase Assay et Electromobility Shift Assay dans trois lignées cellulaires tumorales rénales. La base de données TCGA a été utilisée pour rechercher une corrélation entre le génotype des SNPs associés au CRCC et l’expression des trois gènes les plus proches. L’implication de SHARP1 dans la croissance, la migration et la régulation de HIF ont été étudiées dans 10 lignées cellulaires rénales.

Résultats
Nous avons identifié 499 SNPs associés au CRCC (p < 0,05), 44 avaient une association très significative (p < 5 × 10–5). Cinq SNPs étaient situés dans des régions régulatrices. Seul rs7132434 (r2 = 1 avec rs718314) a démontré une activité régulatrice spécifique en fonction de son allèle et permettait la fixation d’un facteur de transcription identifié comme étant C-Jun. Tous les SNPs présents dans la TCGA database et associés au CRCC étaient corrélés à l’expression de SHARP1 dans le tissu tumoral rénal (p < 0,05). SHARP 1 n’avait pas d’effet sur la prolifération et la migration des cellules rénales. En revanche, une inhibition de SHARP1 était associée à une hyper expression de HIF1 et HIF2.

Conclusion
Le 12p11.23 locus agit comme un régulateur de SHARP1 par l’intermédiaire de la fixation de C-JUN sur rs7132434. SHARP1 est impliqué dans la régulation de HIF, élément clé de la carcinogenèse rénale.