Forum du comité de cancérologie de l'AFU : Tumeurs Radio et Chimio-induites

16 novembre 2001 - 9:15am

Thème: 
Divers
Référence: 
FCC


* risque de cancers radio induits (P. Richaud)
* risque de cancers chimio induits (S. Culine)
* tumeurs et immunosuppression (E. Lechevallier)
* tumeurs urothéliales après chimiothérapie (J.L. Pariente, Ch. Théodore)
* tumeurs de vessie après radiothérapie de prostate (A. Villers)
* risque de 2ème cancer après RT pour T. séminomateuse (M. Petit)
* risque de 2ème cancer après CT pour T. non séminomateuse (F. Michel)
* conclusion

SECONDS CANCERS PRIMITIFS APRES RADIOTHERAPIE

P. Richaud - Bordeaux


Les seconds cancers primitifs (S.C.P.) radio-induits correspondent aux cancers qui surviennent chez des patients traités par radiothérapie pour un premier cancer et dont on peut rattacher la survenue à l'action des radiations ionisantes. Tous les cancers survenant secondairement ne seront donc pas forcément dus au traitement mais reflètent l'action de multiples facteurs, liés à l'hôte (âge, prédisposition génétique, immunodéficience), liés à des facteurs de carcinogénèse communs ou liés à l'action médicale, qu'elle soit diagnostique ou thérapeutique.
Les SCP radio-induits surviennent après une période de latence qui est de 4 à 8 ans pour les leucémies et de plus de 10 ans pour les tumeurs solides. Leur incidence augmente pour les tumeurs solides de façon linéaire avec la dose délivrée jusqu'à un plateau, mais interviennent également dans leur survenue le débit de dose, le fractionnement de cette dose, le volume irradié et les traitements associés.
Le principal mécanisme d'action des radiations ionisantes est représenté par des cassures double-brins d'ADN ; les phénomènes de réparation mis en oeuvre dans les cellules normales peuvent alors être l'occasion d'erreur et à l'origine d'anomalies mutagènes (substitution de bases, translocations, délétions, réarrangements chromosomiques) transmis de façon clonale, ou d'instabilité génomique.

Les cancers dont le traitement par radiation peut induire une SCP sont le plus souvent les cancer de l'enfant, les lymphomes malins et maladie de Hodgkin, des cancers du col utérin, les cancers du sein et beaucoup plus rarement les cancers du testicule et autres tumeurs solides.
Les leucémies induites sont plus souvent liées à la chimiothérapie ou aux traitements combinés.
La plupart des types de tumeurs solides peuvent être provoqués par les radiations, les organes les plus susceptibles étant la thyroïde, le sein et la moelle osseuse. Les SCP urologiques sont rarement radio-induits.
Il est important d'évaluer toutes les séquelles cliniques d'un traitement et ce d'autant que la précocité d'instauration du traitement et l'amélioration des moyens et stratégies thérapeutiques allongent la durée de survie de ces patients. La survenue (même rare) de SCP induits par le traitement, implique un respect des standards de traitement et une technique de radiothérapie rigoureuse. On tiendra compte de cette éventualité selon la situation clinique dans le choix de la stratégie thérapeutique et dans les conditions et les rythmes de surveillance en gardant en mémoire le rapport bénéfice-risque.


SECONDES TUMEURS APRES CHIMIOTHERAPIE
DONNEES GENERALES


S. Culine
CRLC Val d'Aurelle ­ Montpellier


Les secondes tumeurs après chimiothérapie correspondent par définition
aux néoplasies survenant chez des patients traités par des drogues cytotoxiques pour une première tumeur maligne.
Ces secondes tumeurs sont principalement des hémopathies : leucémies aiguës, le plus souvent myéloblastiques, éventuellement précédées par un syndrome myélodysplasique, et lymphomes non hodgkiniens. Les tumeurs solides rapportées sont plus rares, et concernent, sans exclusivité, les bronches, l'estomac, la vessie, les os (ostéosarcomes) et la peau (mélanomes).
Les tumeurs primitives qui peuvent être suivies après traitement de secondes tumeurs sont principalement les hémopathies (lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, myélome), les cancers du sein, des bronches à petites cellules, de l'ovaire, et les tumeurs germinales du testicule. Une survie minimale après le traitement de la tumeur primitive est bien entendu nécessaire pour avoir le temps de développer une deuxième tumeur.
La fréquence de survenue des secondes tumeurs peut être globalement estimée à moins de 5% des patients traités. Elle est cependant influencée par la nature de la tumeur primitive, l'âge, la dose cumulée de drogues reçue, et l'association à une radiothérapie.

Les agents cytotoxiques impliqués dans le développement d'une deuxième tumeur sont ceux dont le mécanisme d'action concerne une interaction avec l'ADN, principalement les alkylants (melphalan, cyclophosphamide), et les inhibiteurs des topoisomérases II (étoposide, anthracyclines).
Les caractéristiques cliniques et biologiques des leucémies aiguës induites par ces deux familles sont différentes :
* délai de survenue de 3 à 4 ans, syndrome myélodysplasique précurseur dans environ la moitié des cas, anomalies chromosomiques concernant les chromosomes 5 et 7 pour les alkylants,
* délai de survenue plus court, absence de syndrome myélodysplasique précurseur, anomalies chromosomiques proches des leucémies aiguës primitives (translocations 9 ;11 ou 8 ;21) pour les inhibiteurs des topo-isomérases II.
Le pronostic des secondes tumeurs est très grave pour les leucémies aiguës, et lié au degré d'extension pour les tumeurs solides.
La meilleure prévention de leur survenue est le respect des standards thérapeutiques.

ONCOLOGIE ET IMMUNOSSUPPRESSION

E. Lechevallier ­ Marseille

La reconnaissance antigénique par les lymphocytes T est une étape primordiale de la défense immunitaire de l'organisme contre les allo-antigènes mais aussi contre les antigènes tumoraux. En transplantation d'organe, divers immunossuppresseurs sont utilisés dont les cibles peuvent interférer avec les défenses antitumorales. L'utilisation d'une triple immunossupression par corticoïdes, anti-calcineurines (ciclo A, tacrolimus) et antipurines (azathioprine, MMF) induit une lymphopénie en CD4, un déficit fonctionnel et quantitatif en lymphocytes NK et une altération des messages intercellulaires par les cytokines et les chémokines, pourrait induire un risque oncologique accru chez les transplantés.
Le risque global de cancer chez le transplanté est de 5-10%. Ce risque a été particulièrement étudié par I. Penn dans le « Cincinnati Transplant Tumor Registry » (5). Les cancers les plus fréquents chez les transplantés sont les cancers cutanés, les lymphomes et certains sarcomes de Kaposi.
Le risque de cancer urogénital chez le transplanté serait x7 celui de la population générale (1). Le risque le plus important concerne les cancers des reins natifs avec un risque de 10-30. La multikystose et une longue durée de dialyse seraient des facteurs favorisants. Le délai d'apparition est de 2-8 ans après la transplantation. La forme tubulo-papillaire représente la forme la plus fréquente, jusqu'à 90% (2).
Le risque de cancer de la prostate est de 2-5 (1) mais est controversé, probablement par insuffisance de suivi. Dans l'enquête du Comité de Transplantation de l'AFU (3), 28 cancers ont été recensés chez 2338 receveurs (incidence en 1998 : 1,2%). Le délai moyen d'apparition a été de 58 mois.

Le risque de cancer de vessie est de 2-5 (1). Le délai d'apparition est de 3-4 ans. Le BCG est contre-indiqué.
Les agressivités de ces cancers sont mal connues mais les formes indifférenciées seraient plus fréquentes que dans la population générale (3). Le traitement du traitement est la conservation du transplant, une réduction de l'immunossuppression et un traitement adapté au stade du cancer.
Après transplantation, un suivi annuel systématique des receveurs est recommandé comprenant un toucher rectal, une échographie des reins propres et de la vessie, un dosage du PSA et une cytologie urinaire.
Avant la transplantation, la recherche d'un cancer urologique doit faire partie du bilan systématique. Un cancer urologique localisé n'est pas une contre-indication à la transplantation si un délai adapté au stade et au type de cancer est respecté. Le bilan d'extension à l'issue de ce délai doit être normal. Compte tenu des risques différents de récidive des cancers après transplantation (4) , un délai inférieur à 2 ans est suffisant après un cancer du rein incidentel ou une tumeur superficielle de vessie. Un délai de 2 ans est recommandé pour les cancers du rein et de prostate localisés et de faible grade. Un délai d'au moins 5 ans est nécessaire pour les cancers du rein de plus de 5 cm ou symptomatiques, pour les cancers de prostate indifférenciés et pour les tumeurs de vessie de stade supérieur à T1.

Références

1-Birkeland SA, Storm HH, Lamm LU, Barlow L, Blohme I, Forsberg B, Eklund B, Fjeldborg O, Friedberg M, Frodin L. Cancer risk after renal transplantation in the Nordic countries, 1964-1986. Int J Cancer 1995,60 :183-189

2-Hoshida Y, Nakanishi H, Shin M, Saitoh T, Nanai J, Aozasa K. Renal neoplasms in patients receiving dialysis and renal transplantation : clinico-pathological features and p53 gene mutations. Transplantation 1999,68 :385-390

3-Lechevallier E, Petit J, Benoit G, Ben Sadoun H, Guy L, Descottes Jl, Martin X, Cormier L, Barrou B, Dore B, Boudjema K, Malavaud B - Comité de Transplantation de l'AFU Cancer prostatique chez les transplantes rénaux : enquête du Comité de Transplantation­AFU. 94ème congrès de l'AFU 2000-Prog Urol 2000,5(1) :54A

4-Penn I. Evaluation of transplant candidates with pre-existing malignancies. Ann Transplant 1997,2 :14-17

5-Penn I. Posttransplant malignancies. Transplant Proc 1999,31 :1260-1262

TUMEURS UROTHELIALES INDUITES PAR CHIMIOTHERAPIE OU RADIOTHERAPIE

C. Théodore ­ Paris

Sensibilité particulière à la carcinogénèse chimique de l'urothélium : tissu à renouvellement rapide et exposé lors de l'excrétion de métabolites toxiques connue en dehors du contexte de la iatrogénicité (influence du tabac et des colorant chimiques).
En revanche, l'urothélium n'est pas directement exposé aux radiations ionisantes dans des conditions naturelles mais seulement en cas d'accident ou de traitement anti-cancéreux.
Pour la radiothérapie : potentiel carcinogène connu. La plupart des cas de la littérature concernent des patientes guéries de cancers gynécologiques principalement des cancers du col utérin ou de l'ovaire.
- Etude portant su 10709 patientes irradiées pour cancer gynécologique avec dose de 67.7 grays et durée médiane d'observation de 22 ans : risque relatif de cancer urothélial de 4.66 (Maier U. J Urol 1997, 158 : 814-817).
- Etude sur femmes traitées pour cancer de l'ovaire avec chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie ou radiochimiothérapie, risque relatif :
* 1.9 pour la radiothérapie seule
* 3.2 pour la chimiothérapie seule (comportant du cyclophosphamide)
* 5.2 pour l'association des deux (Kaldor JM. Int J Cancer 1995, 63 (1) : 1-6)

Pour la chimiothérapie anticancéreuse, le potentiel carcinogénique intrinsèque dépend du type de médicaments et du mode d'administration.
Les médicaments les plus carcinogènes sont les alkylants.
Pour le mode d'administration, la durée et le temps de latence depuis la première exposition sont encore plus importants que la dose (comme pour l'exposition au tabac). Les alkylants administrés à petites doses pendant longtemps sont donc les plus dangereux.
Ces situations thérapeutiques sont surtout rencontrées lorsque les alkylants ont été employés per os comme immunosuppresseurs dans des maladies bénignes, surtout dans les maladies dites du système ou dysimmunitaire, plus rarement à titre anticancéreux.
Mention particulière pour le cyclophosphamide (endoxan) dont les 2 effets secondaires les plus notables sont la myélosuppression et la cystite chimique qui peut être prévenue par le mesna employé seulement lors des administrations à fortes doses et/ou avec le médicament « frère » l'ifosphamide.
La modalité la plus toxique en terme de carcinogénèse est le cyclophosphamide 100 mg par jour pendant plusieurs années. Le tissu le plus sensible étant la moëlle hématopoiétique, les leucémies myéloïdes induites sont les plus connues.
Dans les mêmes circonstances, des cancers urothéliaux induits ont été décrits :
- Maladie de Wegener
(Vlaovic P. Can J Urol 1999, 6 (2) : 745-749 et Sneller MC. Arthritis
Rheum 2000, 43 (12) : 2853-2855)
- Polyarthrite rhumatoïde
(Beauparlant P. Semin Arthritis Rheum 1999, 29 (3) : 148-158)
- Sclérose en plaque avec peut-être facteur de risque supplémentaire du fait des sondages répétés.
(De Ridder D. J Urol 1998, 159 (6) : 1881-1884)

- Syndrome néphrotique
(Nakamoto T. Hiroshima J Med SCI 2000, 49 (2) : 121-123)
- Chez les transplantés rénaux
(Gifford RR. Clin Transplant 1998, 12 (1) : 65-69)
- Lymphomes non Hodgkiniens de bas grade permettant une survie prolongée
(Travis LB., J Nat Cancer Inst 1995, 87 (7) : 524-530)
- Cancer de l'ovaire
(Kaldor JM. Int J Cancer 1995, 63 (1) : 1-6 et Volm T. Gynecol Oncol 2001,
82 (1) : 197-199)

Caractéristiques épidémiologiques particulières de ces cancers induits
Risque fonction de la dose :
- premier seuil à 20 G (RR=6)
- deuxième seuil à 50 G (RR=14.5) (Travis J., Nat Inst 1995, 87 (7) : 524-530)
Mais surtout de la durée d'exposition et du temps de latence (médiane 7 ans après le début du traitement mais le risque augmente sans limitation de durée.
(Radis CD. Arthiritis Rheum 1995, 38 (8) : 1120-1127).

Caractéristiques biologiques particulières de ces cancers induits
Avec description de mutations du gène suppresseur de tumeur p53 à un site particulier (Exon 6) permettant de tracer le métabolite toxique : probablement la moutarde au phosphorilamide et non l'acroléine.

Caractéristiques cliniques particulières de ces cancers induits
Agressivité particulière :(Fernandes ET. J Urol 1996, 156 (6) : 1931-1933 : sur 12 tumeurs recensées, toutes étaient de grade 3 et 5 des 6 patients traités par résection endoscopique seule pour une forme superficielle sont survivants à long terme).

Conclusion
Surveillance serrée des patient(e)s, ayant reçu plus de 20 g de cyclophosphamide. Cystoscopies systématiques ? Cytologies ? En tout cas vigilance devant la symptomatologie en particulier hématuries indolentes. Peut-être nécessité d'agressivité initiale particulière des traitements.


TUMEURS DE VESSIE APRES RADIOTHERAPIE DE PROSTATE

A. VILLERS - Lille

Le risque de cancer de vessie radio induit est connu depuis longtemps, mais dans les cas où la radiothérapie représente le seul traitement efficace, les bénéfices attendus du traitement occultent ce risque.
Dans le cancer de la prostate pour lequel la discussion thérapeutique est ouverte entre radiothérapie et chirurgie radicale, le risque thérapeutique à long terme doit être évalué.

L'équipe de radiothérapie de l'Université de Columbia a rapporté (1)une étude épidémiologique sur le risque de deuxième cancer chez les patients irradiés pour un cancer de la prostate localisé. Les données ont été analysées entre 1973 et 1993 à partir des fichiers de 9 registres des tumeurs d'un programme d'épidémiologie du NCI (SEER) recouvrant environ 10 % de la population américaine.

Le nombre de cancers de prostate enregistré a été de 122 123 ; 51 584 ont été traités par radiothérapie exclusive et 70 539 par chirurgie radicale. La probabilité que des patients opérés aient reçu une radiothérapie complémentaire a été estimée à 6 %, les traitements adjuvants n'étant pas mentionnés dans les fichiers.
La méthodologie utilisée a permis une comparaison du risque de deuxième cancer après radiothérapie à celui observé après chirurgie indépendamment d'un éventuel traitement adjuvant. Les données recueillies dans les fichiers du SEER ayant recouvert une période d'au moins 10 ans avant l'utilisation du PSA, ont montré que l'âge moyen des patients était de 71 ans dont 9.7 % de moins de 60 ans, alors que celui des patients diagnostiqués en 1995 par le National Cancer Data Base était de 69 ans dont 14.7 % de moins de 60 ans.

L'augmentation significative de tumeurs de vessie associées à la radiothérapie a été observée par différents auteurs (2,3).

D'après Neugut (2), le risque de développer un cancer de vessie 8 ans après la radiothérapie est augmenté de 1.5 et de 1.3 entre 5 et 8 ans. Cette augmentation du risque n'est pas considérable. Cependant, il n'a pas été possible dans l'étude (3) d'identifier le stade et le grade des lésions et de le comparer au stade et au grade des carcinomes urothéliaux sporadiques en dehors de toute radiothérapie préalable.

Il n'y pas suffisamment de données actuelles pour proposer une attitude de surveillance chez des gens qui cumulent des facteurs de risque de carcinome urothélial, radiothérapie prostatique ou pelvienne ainsi que tabagisme ou exposition à des carcinogènes. Il n'y a donc pas de surveillance proposée (cystoscopie ou cyto-diagnostic urinaire ou recherche d'hématurie microscopique).

Cependant, le risque de carcinome urothélial post-radiothérapie peut être discuté chez des patients porteurs déjà d'un carcinome urothélial au moment du diagnostic de cancer de prostate.
Il n'y a pas de données permettant d'évaluer si une augmentation du risque de récidive et/ou de progression existe chez un patient ayant des antécédants de carcinome urothélial superficiel de bas grade. Donc il n'y a pas de restrictions à une radiothérapie. Peut-on par prudence proposer un autre traitement si une alternative existe ? C'est aux réunions pluridisciplinaires de le décider.

Si un carcinome urothélial de stade Ta et de grade 1 à 2 peut être traité que par voie endoscopique, un carcinome urothélial de grade 3 ou de stade „ à T1, et progressant malgré un traitement endo-vésical peut relever d'une indication de cystectomie. Dans ce cas, la cystoprostatectomie peut être plus difficile avec un risque de séquelles notamment d'incontinence plus élevée qu'en l'absence d'irradiation prostatique préalable.
Une indication de cystoprostatectomie totale d'emblée traitant à la fois la tumeur intra-prostatique et la tumeur intra-vésicale de risque intermédiaire ou de haut risque de récidive doit être discutée. En effet, la récidive d'un carcinome urothélial de stade „ pT1 imposerait une cystectomie totale si cette lésion est localisée. Une entérocystoplastie avec anastomose vésico-uréthrale ne pourrait être réalisée en cas d'antécédent de radiothérapie (risque fonctionnel d'incontinence). Une dérivation cutanée urinaire serait la solution la plus probable entraînant un handicap fonctionnel majeur.

Il n'y a pas de données permettant d'évaluer si une augmentation du risque de récidive et/ou de progression existe chez un patient ayant des antécédants de carcinome urothélial superficiel de bas grade.

Références :

1 - Brenner DJ , Curtis RE, Hall EJ, Ron E.
Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer 2000 ; 88 : 398 - 406


2 - Neugut AI, Ahsan H, Robinson E, Ennis RD.
Bladder carcinoma and other second malignancies after radiotherapy for prostate
carcinoma. Cancer 1997 ; 79 : 166-4.


3 - Pawlish KS, Schottenfeld D, Severson R., Montie JE.
Risk of multiple primar cancers in prostate cancer patients in the Detroit metropolitan area : a retrospective cohort study. Prostate 1997 ; 33 : 75-86.

SECONDES TUMEURS APRES RADIOTHERAPIE POUR TUMEURS SEMINOMATEUSES DU TESTICULE


M. PETIT ­ Reims

Ce sont les surveillances prolongées dues aux très bon taux de survie du cancer du testicule (supérieures à 90 %) qui permettent ces études.

Etude un peu tardive, ne pouvant se faire qu'à posteriori, car sur des patients qui actuellement sont bien divisés en tumeurs séminomateuses et en tumeurs non séminomateuses.

Les traitements sont bien différents maintenant, et il n'est plus question de faire une radiothérapie dans une TGNS depuis les chimiothérapies utilisant le platine.(1979 pour Wanderas et Fossa)

Actuellement, seuls les séminomes sont soumis à la radiothérapie post orchidectomie, et encore seulement les stades initiaux, dés le stade II B , N 2 de la classification TNM la chimiothérapie est utilisée.

Ne sont pris en compte que les seconds cancers non germinaux, ce qui exclu les seconds cancers du testicule dont l'incidence est évaluée de 1 à 5 % dans la plupart des séries.(8,14)

LES DOSES

Les doses utilisées actuellement dépassent rarement 30 Gy

Les doses sont encore variables , mais sont en diminution pour toutes les séries étudiées :
DOSMANN 6 Mev 25 Gy : 15 séances en 3 semaines. (6)
FOSSA 5 à 8 Mev 40 Gy jusqu'en 1980, 36 depuis, 5 séances de 2 Gy par semaine.Actuellement 30 Gy (8,9,29)
EVANS 20 Gy avec d'aussi bons résultats ? (7)
GERARD à Lyon 30 Gy (10)
HAMILTON 6 à 8 Mev 30 Gy en 3 à 4 semaines. (12)
HAY 4 Mev, 30 Gy, 20 séances en 28 jours. (14)
KELLOKUMPU 36 Gy (19)
MAIER Cobalt 60, 30 Gy. (22)
MERRER Cobalt 60, puis photons de 25 Mev, 25 Gy. (23)
OLIVER 30 Gy en 15 fractions (25)
STEIN 8 Mev 26 Gy; (27)
ZAGARS 25 Gy de même que LAI et BERNSTEIN (30,20)

Mais des seconds cancers non germinaux vont encore apparaître car la durée d'apparition est de 15 à 20 ans et même plus. Bien que les doses délivrées actuelles soient beaucoup plus basses que précédemment, il reste encore des patient ayant reçu près de 40 Gy il y a moins de 20 ans.


LES RISQUES

Certains pensent qu'il n'y a pas de risque plus important de second cancer :
Allhoff (1)comme Hamilton (12)

En fait, toutes les grandes études retrouvent un risque plus élevé de second cancer si la tumeur germinale a eu une radio ou une chimiothérapie en plus de l'orchidectomie associée ou non à un curage retro péritonéal.


Il semble que l'association radiothérapie chimiothérapie augmente de beaucoup le risque de second cancer non germinal. (29)

Dans l'étude de Wanderas et Fossa (28)
portant sur 2006 patients, certains patients ayant des TGNS ont reçu jusqu'à 50 Gy. Le risque relatif pour l'ensemble des 2006 cas est de 7,8 % à 15 ans de suivi :
7.6 % pour la radiothérapie seule
3.6 % pour la chimiothérapie seule
mais 14 % dans le groupe radio + chimiothérapie.

Pour Chao CK et coll, (4): surveillance de 128 patients irradiés pour séminome stade I
Surveillance de 5 a 29 ans (moyenne 11.7 ans) le risque augmente avec le temps : « 3 % à 5 ans, 5 % à 10 ans et 20 % à 15 ans de suivi. pour un risque attendu de 2, 6 puis 10% .

Curieusement le temps moyen de survenue d'un second cancer en dehors de la zone irradiée est de 11 ans, il est de 14 ans dans la zone irradiée.

Le rapport risque attendu sur risque observé ne devient significatif que dans la tranche de surveillance de 11 à 15 ans P = 0.05.

Stein évalue le risque de 2éme cancer à 2,5 % à 10 ans, 5,1 % à 15 ans, 8.9 % à 20 ans (26-27-28).

Moller reprenant tous les cancers du testicule du Danemark de 1943 à 1987 estime que ce problème des seconds cancer doit tenir compte de l'age plus élevé de 10 ans en moyenne des séminomes par rapport aux autres formes de cancer du testicule et aussi de leur plus longue durée de surveillance du fait de leur moindre mortalité jusque' aux années 80, par rapport aux TGNS (24)

Kaldor et coll ont repris 11 registres de cancer et ont analysé le devenir de 17.730 patients atteints de cancer du testicule, le risque relatif de second cancer non germinal est pour eux de 20% par rapport à la population générale. (pour les patients suivis pour Hodgkin il atteint 80 %) le taux maximum est atteint par le cancer du rectum.
Les traitements employés ne sont pas signalés dans cette étude assez ancienne (1986.). (18)

La dose de radiation est elle en relation avec le risque de second cancer ?

Pour Fossa et coll, (9) il semble bien y avoir une relation, tout comme l'association radio-chimiothérapie augmente le risque (29)

Pour Stein et Leviov dans une série de 81 patients irradiés, 3 patients vont développer un second cancer, dans la zone irradiée pour 40, 35 et 26 Gy, ce dernier patient ayant eu une irradiation sous et sus diaphragmatique plus une chimiothérapie ;
L'hypothèse d'un surdosage à l'union des 2 zones d'irradiation est soulevé. Ils recommandent de diminuer les doses et la taille du champ d'irradiation. (28)

Pour Bokemeyer (3)le temps moyen de développement d'un second cancer primitif est de 91,4 mois chez les patients ayant reçu de 30 à 40 Gy. Ce travail étudiant aussi les 2émes cancers après chimiothérapie retrouve le plus haut risque de second cancer chez les patients recevant une radiothérapie. L'utilisation de doses égales ou supérieures à 30 Gy a été associée à un plus haut risque de second cancer.
Dans la même étude, les patients ayant un cancer du testicule et ne recevant pas de traitement adjuvant n'ont pas un risque de second cancer supérieur à la normale, il n'y aurait donc pas un terrain plus propice au cancer chez les patients atteint de cancer du testicule, problème soulevé par Dieckmann (5)

Pour Bachaud, Berthier et coll le risque augmente avec le mode d'administration : presque nul pour une irradiation uniquement sous diaphragmatique, très nettement augmenté par l'association irradiation sus et sous diaphragmatique );(étude de 1970 à 1992, sur 131 patients) (2)
(rejoignant les conclusions de Stein et Leviov) De même le risque augmente avec l'association chimio-radiothérapie.

LES TYPES DE SECONDES TUMEURS

Les secondes tumeurs impliquées dans la surveillance des cancers du testicule sont les leucémies les lymphomes, les sarcomes, les mélanomes, les tumeurs cutanées, les tumeurs digestives et les cancers urothéliaux. la plupart dans la zone d'irradiation à part les leucémies.
Jacobsen (17) reprenant les mêmes patients que Moller (24) retrouve un risque relatif de sarcomes multiplié par 4 après irradiation : 7/10 en zone irradiée, 3/10 en périphérie.
van Leeuwen (21) étudiant 1909 patients de 1971 à 1985 trouve un risque relatif de cancer gastrique X 7 à 12,4 ans après irradiation pour des dose variant il est vrai de 30 à 85 GY.

Doit-on continuer les irradiations post orchidectomie pour séminome ?

Seuls les séminomes reçoivent actuellement une radiothérapie post orchidectomie dans les stades initiaux.

Ce traitement adjuvant de l'orchidectomie des séminomes de stade I donne actuellement une survie actuarielle de 97 à 99 % à 5 ans dans presque toutes les séries.(8-12-13-20-30)
Avec un taux de récidives de 4 à 5 % , toujours en dehors des zones irradiées. (6-19-20)

Certaines études ont affirmées que seuls 8 à 11 % des patients avaient besoin de cette irradiation à ce stade.(22) Seule cette étude, ancienne, fait mention de
l'absence d'amélioration de la survie en cas de curage rétro péritonéal post
orchidectomie par rapport à l'orchidectomie plus radiothérapie adjuvante dans les séminomes.

Les doses actuelles sont beaucoup plus basses, le temps nous dira s'il persiste un risque de second cancer avec des doses de l'ordre de 25 Gy.

Mais le dogme de la radiothérapie systématique pour les séminomes de stade initiaux reste valable car la surveillance n'est pas recommandée à l'inverse de certains cancers testiculaires non séminomateux. (1,12,16,28)

Le traitement d'Oliver par une seule cure de Carboplatine est encore en expérimentation. Ce traitement donnerait par contre une diminution très nette des cancers du testicule contro latéral ce qui serait très intéressant en cas de confirmation.(15,25)


Références

1-Allhoff E. P., Liedke S., De Riese W., Stief C., Schneider B. Stage I seminoma of the testis. Adjuvant radiotherapy or surveillance.British J. of Urology. 1991, 68; 190-194.

2-Bachaud JM ; Berthier F ; Soulie M ; Malavaud B ; Plante P ; Rischmann P ; Chevreau C ; Daly-Schveitzer N ; Grosclaude P.
Second non germ cell malignancies in patients treated for stage I ­II testicular seminoma.
Radiotherapy and Oncology ; 1999 Feb : 50(2) : 191-7

3-Bokemeyer C., Schmoll H. J. Secondary neoplasm following treatment of malignant germ cell tumors. J. of Clinical Oncology, 1993, 11: 1703-1709.

4-Chao CK ; Lai PP ; Michalski J.M. ; Perez C.A.
Secondary malignancy among seminoma patients treated with adjuvant radiation therapy.
International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics ; 1995 Nov 1 33 (4) : 831-5

5- Dieckmann K.P. ; Wegner H.E.H. ; Krain J.
Multiple primary neoplasms in patients with testicular germ cell tumor
Oncology 1994 ; 51 : 450-458

6- Dosmann M.A., Zagars G. K. Postorchiectomy radiotherapy for stages I and II testicular seminoma. I; J. Radiation oncology Biol. Phys., 1993, 26. 381-390.

7-Evans L.S. ; Kersch C.R. ; Driskill L R. ; Pistenmaa D ; White L ; Raben M ;
Constable W.C.
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TUMEURS MALIGNES SECONDAIRES NON GERMINALES APRES CHIMIOTHERAPIE POUR CANCER DU TESTICULE

F. Michel ­ Dijon

Le risque de développer une tumeur maligne secondaire après chimiothérapie pour cancer du testicule est bien moindre qu'après un traitement par radiothérapie.
KALDOR et coll (4) à partir de 11 registres tumoraux de cancer du testicule représentant 17730 patients ont montré que parmi les patients survivant à long terme, on retrouvait 30 % de plus de tumeur que le chiffre attendu dans la population générale avec un risque significativement plus élevé de développer un sarcome (risque relatif 3), un mélanome (risque relatif 1.8), un lymphome non Hodgkinien (risque relatif 2.7) et une leucémie (risque relatif 1.7). Cependant, aucune information n'est donné par les auteurs concernant les modalités thérapeutiques du cancer du testicule. Trois très importantes séries allemandes, hollandaises et norvégiennes n'ont pas pu mettre en évidence un risque accru de tumeur maligne secondaire non germinale chez 1129 patients traités par chimiothérapie seule pour un cancer du testicule alors que les patients traités par chimiothérapie et radiothérapie ont un risque deux fois plus important (2, 4, 8, 9).

BOKEMEYER et SCHMOLL en 1993 (2) ont montré que l'incidence cumulative de tumeur maligne secondaire en cas de chimiothérapie seule est de 1%. (4 tumeurs parmi 413 patients : une leucémie, une tumeur carcinoïde, un sarcome, un cancer du rectum ; chez trois des patients, la chimiothérapie comprenait de l'etoposide). En cas d'association chimiothérapie et radiothérapie, l'incidence cumulative passe à 2% (une tumeur chez 49 patients).


Les leucémies sont les tumeurs secondaires les plus fréquemment rencontrées après chimiothérapie.
En cas de chimiothérapie type PVB, seuls deux cas de leucémies ont été rapportés chez des patients ayant eu une dose cumulative de cisplatine très élevée (2.5 g en trente mois dans un cas, et 1.3 g en douze mois dans l'autre cas). (3).
ROTH et coll. en 1988 (7) rapportant la série de l'INDIANA ne notent aucune leucémie avec un recul de 12 ans.
NICHOLS et Coll. (5) ne rapportent aucune tumeur maligne secondaire chez 658 patients traités par PVB. Il en est de même pour PEDERSEN-BJERGAARD et coll., en 1991 (6) qui ne retrouvent non plus aucune leucémie parmi 127 patients traités par un protocole PVB standard.
Ces mêmes auteurs rapportent cinq cas de leucémies, survenues chez 212 patients ayant eu de l'etoposide lors de leur chimiothérapie. Le risque cumulatif est de 4.7% après 5 à 7 ans. Le risque est 336 fois plus grand que le risque encouru par la population générale. Tous les patients avaient reçu des doses élevées d'etoposide, supérieures à 2 g par m_.
Si l'on ne considère que les chimiothérapies ayant comportées de l'etoposide avec une dose cumulative inférieure à 2 g par m_, NICHOLS et Coll., en 1993 (5) rapportent deux cas de leucémie chez 538 patients (0.37%), et BAJORIN et Coll. en 1993 (1) six cas chez 343 patients (1.74%). Parmi ces six patients, quatre avaient été traités pour une tumeur germinale médiastinale. Une association spécificique entre leucémie et tumeur germinale médiastinale étant connue (3), on peut ne prendre en compte que deux des leucémies comme secondaires à la chimiothérapie. Au total, si l'on regroupe les deux publications, on note quatre cas de leucémies chez 881 patients ayant eu une dose standard d'etoposide associé à du cisplatine. L'incidence est
donc de 0.5 %, chiffre faible, mais représentant néanmoins 600 fois le risque relatif de sujets de 25 à 35 ans.

En conclusion, la chimiothérapie pour cancer du testicule comporte un petit risque d'apparition secondaire de tumeur maligne, essentiellement à type de leucémie. L'etoposide est l'agent le plus fréquemment impliqué. La prévention repose sur l'observance de doses cumulatives inférieures à 2 g par m_. D'autre part, l'association à une radiothérapie est à éviter dans la mesure du possible car elle augmente considérablement le risque de développement de tumeur maligne secondaire (2,8,9).

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4/ Kaldor J.M., Day N.E., Choi N.W. et coll
Second malignancies following testicular cancer, ovarian cancer and Hodgkin's disease : an international collaborative study among cancer registries.
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