Base bibliographique

Inhibiteurs de CYP17A1 dans le cancer de la prostate: mécanismes d’action indépendants de la voie de signalisation androgénique
CYP17A1 inhibitors in prostate cancer: mechanisms of action independent of the androgenic pathway
2013
- Article
- Réf : Prog Urol, 2013, 23, S9-S15, suppl. 1

Introduction : Le but de cet article est de présenter les mécanismes d’action de l’acétate d’abiratérone indépendants de la voie de signalisation androgénique.
Matériel et méthode : Une revue de la littérature a été effectuée à partir des bases de données Medline et Embase.
Résultats : L’inhibition du CYP17A1 par l’acétate d’abiratérone conduit à des modifi cations du métabolisme des stéroïdes dont la principale composante est la réduction de la synthèse de la DHEA et de l’androstènedione. Cette diminution induit une inhibition de la voie des androgènes dans la cellule épithéliale prostatique cancéreuse. Indépendamment de la voie d’activation androgénique, l’acétate d’abiratérone agirait aussi par un mécanisme d’action alternatif non complètement élucidé. Les cellules stromales subiraient, à l’instar des cellules tumorales, les conséquences de l’inhibition du CYP17A1, entraînant un blocage de la production de médiateurs secondaires qui contribuent à la progression tumorale. De même, il a été suggéré que l’effi cacité de l’acétate d’abiratérone pourrait être liée à sa capacité de modifi er les concentrations intratumorales en oestrogènes et en progestérones.
Conclusion : La validation de ces mécanismes pourrait contribuer à améliorer les stratégies thérapeutiques basées sur l’utilisation de l’acétate d’abiratérone seul ou en combinaison.

Introduction: The objective of this article is to review the mechanisms of action of abiraterone acetate, independently of the androgenic pathway.
Material and method: A systematic review of the literature was carried out on Medline and Embase databases.
Results: Inhibition of CYP17A1 with abiraterone acetate induces changes in steroid metabolism, whose main component is the reduction of DHEA and androstenedione synthesis. This results in inhibition of androgen pathway in prostatic cancerous epithelial cell. Regardless of androgen activation pathway, abiraterone acetate could also act via an alternative mechanism of action not fully elucidated. Stromal cells, like tumor cells, could undergo the effects of CYP17A1 inhibition, resulting in blocking the production of secondary mediators that contribute to tumor progression. Similarly, it has been suggested that abiraterone acetate effi cacy may be related to its ability to alter intratumoral concentrations of estrogen and progesterone.
Conclusion: The validation of these mechanisms could contribute to improved therapeutic strategies based on the use of abiraterone acetate alone or in combination.

Mots clés:
Cancer de la prostate / Acétate d’abiratérone / CYP17A1 / Stroma / Œstrogènes
Mots-clés:
Prostate cancer / Abiraterone / CYP17A1 / Stroma / Estrogens
Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de CYP17A1 dans le cancer de la prostate résistant à la castration
Mechanisms of resistance to CYP17A1 inhibitors in castrate resistant prostate cancer
2013
- Article
- Réf : Prog Urol, 2013, 23, S16-S22, suppl. 1

Introduction : L’acétate d’abiratérone a permis une augmentation de la survie globale des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Néanmoins, malgré une réponse initiale au traitement, la maladie progresse à nouveau chez un grand nombre des patients. Dans cet article de revue, nous présentons différentes hypothèses pouvant expliquer l’apparition de cette résistance.
Méthode : Ce travail de synthèse a été réalisé à partir des données les plus récentes de la littérature scientifique identifiées par l’intermédiaire de la base de données PubMed.
Résultats : Malgré les travaux réalisés, les mécanismes de résistance à l’acétate d’abiratérone restent encore largement hypothétiques. Néanmoins plusieurs voies d’échappement au traitement peuvent être évoquées, comme la réactivation du récepteur aux androgènes par d’autres voies de synthèse des androgènes, par la surexpression ou la mutation de son gène codant, ou par l’action de coactivateurs. De même, la surexpression de CYP17A1 dans les cellules résistantes ainsi que la modification d’expression d’autres gènes impliqués dans la stéroïdogenèse pourraient contribuer à cette résistance.
Conclusion : Plusieurs mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance à l’acétate d’abiratérone ont été exposés. Seule une meilleure compréhension de ces mécanismes pourra permettre à l’avenir d’optimiser les options thérapeutiques proposées aux patients dans le but d’assurer une prise en charge plus individualisée.

Introduction: Abiraterone acetate has increased the overall survival of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. However, despite an initial response to treatment, many patients develop resistance to the drug. In this paper we present different hypotheses that may explain the emergence of resistance.
Method: This review was conducted from the PubMed database. The most relevant articles were selected and analyzed.
Results: The molecular mechanisms of resistance to abiraterone acetate remain largely elusive. We detailed some of them including the reactivation of the androgen receptor through alternative biosynthesis of androgens, over expression or mutation of the androgen receptor gene, or the action of co-activators. The over expression of CYP17A1 or the alteration of other genes’ expression involved in steroidogenesis could also contribute to the resistance.
Conclusion: Some of the molecular mechanisms involved in the resistance to abiraterone acetate were detailed. Better understanding of these mechanisms is a key step to allow the emergence of new therapeutic options and personalized treatments of castration resistant prostate cancer.

Mots clés:
Cancer de la prostate / Cancer de prostate résistant à la castration / Acétate d’abiratérone / Résistance à l’acétate d’abiratérone
Mots-clés:
Prostate cancer / Castration resistant prostate cancer / Abiraterone acetate / Resistance to abiraterone acetate
Régulation hormonale qualitative et quantitative dans le cancer de la prostate résistant à la castration
Qualitative and quantitative hormonal regulation in castration-resistant prostate cancer
2013
- Article
- Réf : Prog Urol, 2013, 23, S1-S8, suppl. 1

Introduction : La dépendance aux androgènes des cellules prostatiques cancéreuses justifie la stratégie initiale de suppression androgénique pour traiter le cancer de la prostate métastatique. Après une phase de sensibilité à ce traitement, on observe une reprise évolutive de la maladie alors que le taux d’androgènes sériques est efficacement réduit: le cancer est alors dit « résistant à la castration » (CPRC).
Matériel et méthodes : Une recherche Medline a été réalisée et actualisée jusqu’en septembre 2012, sur la base des mots-clés: castration resistant, prostatic neoplasms, androgens, testosterone et regulat*. Cet article présente une synthèse des données concernant la régulation hormonale qualitative et quantitative des voies androgéniques.
Résultats : Les méthodes de détection sérique des androgènes ne reflètent pas la concentration tissulaire, d’autant plus au sein des cellules de cancer de la prostate qui présentent des taux plus importants d’hormones. La dihydrotestostérone, bien qu’hormone biologiquement la plus efficiente, n’est pas la seule voie d’activation de la cascade de gènes dépendant des androgènes. La synthèse de ces derniers emprunte de multiples voies dont une principale et de nombreuses alternatives en dehors du testicule (surrénales et autres tissus périphériques, voire cellule tumorale). La régulation fine de l’activité androgénique cellulaire dépend du taux d’androgènes mais également de l’activité de multiples cofacteurs et récepteurs. Les traitements développés tentent de bloquer ces différents mécanismes.
Conclusion : La poursuite évolutive du cancer de la prostate au stade de résistance à la castration est une adaptation de l’organisme et de la cellule tumorale à la privation androgénique. Les mécanismes impliqués comprennent synthèse de novo, concentration par pompe, régulation de l’affinité aux androgènes mineurs par les cofacteurs… De multiples thérapeutiques ont été développées pour inhiber les voies identifiées, mais leur efficacité est à ce jour souvent incomplète et révèle l’existence de mécanismes alternatifs. D’autres travaux de recherche sont nécessaires, avec pour limites les techniques de dosage tissulaire des androgènes et la disponibilité des tissus tumoraux.

Introduction: Despite initial sensitivity to androgen deprivation, most metastatic prostate cancer patients will experience recurrence or progression. This evolution, which occurs while seric testosterone level is low, is called castration resistant prostate cancer (CRPC).
Material and methods: MEDLINE database was requested for French or English articles published until September 2012 responding to the following keywords: “castration resistan”, “prostatic neoplasms”, “androgens”, “testosterone”, “regulat*”. Here is a summary of relevant data concerning both qualitative and quantitative hormonal regulation.
Results: androgen blood testing is not related to tissue concentrations, as prostate cancer cells exhibit higher hormones levels. Despite its higher biological efficiency, dihydrotestosterone is not the only mediator of androgen-dependent transcription. Androgen synthesis implies many pathways including lot of alternative ones. Steroïdogenesis can occur out of the testicles and the adrenals, and maybe in tumor cell or tissue. Major and minor androgens levels, as those of co-repressors and activators inside the tumor cell leads to a smooth androgen activity modulation. Many drugs have the ability to block those different steps.
Conclusion: Castration resistance reflects an androgen activity in tumor cells while major androgen pathway activators are lowered. Alternate pathway include steroids pumps, de novo synthesis by tumor cells or their environment, minor androgens activation by co-factors regulation. Many drugs are known to inhibit those escaping ways. Nowadays they are not efficient enough, because of other minor pathways becoming dominant. Investigations are required but would need new detection techniques of low androgen concentrations in blood as in tissues.

Mots clés:
Cancer de la prostate / Résistance à la castration / Stéroïdogenèse / Hormonothérapie
Mots-clés:
Prostate cancer / Castration / Steroidogenesis / Hormonal therapy