Y-a-t-il une place pour la DHEA, la GH et la mélatonine dans la prise en charge du déficit androgénique lié à l'âge ?

01 décembre 2004

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause
Auteurs : B. Estour, C. Bossu, A. Nicolau, D. Rossi, J. Tostain
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 851-858
Nous sommes la première espèce capable d'une rébellion contre notre génome égoïste
Richard Dawkins

La testostérone n'est pas la seule hormone dont les taux se modifient avec le vieillissement. Par rapport aux hommes de 30 ans, les hommes de plus de 70 ans voient leur taux de SDHEA (sulfate de déhydroépiandrostérone) diminuer de 72%, celui du 17-oestradiol de 35%, celui d'IGF-1 (insuline like growth factor-1) de 40%, d'IGFBP-3 (insuline like growth factor binding protein-3) de 26% et de TSH (thyroid stimulating hormone, hormone thyréo-stimulante) de 23% ; par contre le cortisol augmente de 54%, alors que T3 et T4 restent stables à poids identique [30].

En dehors des androgènes forts utilisés dans le traitement du déficit androgénique lié à l'âge (DALA), le traitement des autres déficits hormonaux liés à l'âge doit, pour être légitime, entraîner une amélioration significative dans tous les systèmes concernés par le DALA : activité sexuelle, caractères sexuels secondaires, force musculaire, masse osseuse, fonctions cognitives et sommeil. Trois grandes familles font l'objet d'études dans ce cadre : la DHEA (déhydroépiandrostérone), la GH (Growth Hormone, hormone de croissance) et la mélatonine.

I. LA DHEA

On doit à Etienne-Emile Baulieu d'avoir sensibilisé les gériatres au rôle que pouvait avoir la DHEA dans la clinique du vieillissement et à son rôle thérapeutique potentiel. La DHEA (déhydroépiandrostérone) et son sulfate SDHEA sont des hormones androgéniques principalement sécrétées par la zone réticulée de la surrénale à partir de la prégnénolone. Ce sont des androgènes faibles chez l'homme face à la testostérone, mais les quantités sécrétées sont importantes puisque ce sont les hormones dont les concentrations sériques sont les plus fortes [2]. La sécrétion de DHEA suit un cycle diurne parallèle à celui du cortisol, alors que le SDHEA ne varie pas. Ce mode sécrétoire est largement sous la dépendance de l'ACTH, mais sans système de rétro-contrôle. Les nombreux exemples de dissociation de sécrétion avec le cortisol suggèrent l'existence d'autres mécanismes de régulation [3]. Enfin, le dimorphisme sexuel est très net, avec des taux adultes nettement plus élevés chez l'homme que chez la femme [65]. La contribution testiculaire n'explique qu'une partie de cette différence [64].

1- Effets du vieillissement sur le taux de DHEA

DHEA et SDHEA, sécrétées en grandes quantités par la surrénale foetale, sont les stéroïdes circulants prédominants à la naissance. L'involution de la zone foetale conduit à des taux presque indétectables après le premier mois [27]. La sécrétion réapparaît vers l'âge de 7 ans, caractérisant l'adrénarche responsable des premières imprégnations hormonales [74].

La DHEA, comme les autres androgènes, voit sa sécrétion diminuer dans le temps. Dans une étude de suivi sur 10 ans chez 290 personnes, Baulieu rapporte une baisse de 2,3 % par an chez l'homme et de 3,5 % chez la femme [58]. La chute la plus importante survient entre 50 et 60 ans pour aboutir entre 70 et 80 ans à des taux qui ne représentent plus que 20% des valeurs maximales chez l'homme et 30% chez la femme [48, 66]. Cette baisse a été dénommée « adrénopause » en dépit d'une sécrétion de cortisol inchangée, voire augmentée [52]. Les modifications spécifiques de la zone réticulée observées lors de la sénescence pourraient expliquer la baisse de sécrétion de DHEA sans changement du cortisol [69]. Le cycle nycthéméral de sécrétion est émoussé par le vieillissement qui s'accompagne également d'une diminution de l'amplitude des pulses sécrétoires [54] et d'une moindre réponse sécrétoire lors de la stimulation par l'ACTH qui garde par contre une action stimulante inchangée sur la production de cortisol [70]. Cependant, il existe une grande variabilité interindividuelle et certaines études ont montré que le taux de SDHEA pouvait augmenter au lieu de décroître avec l'âge [58, 66].

2- Modes d'action de la DHEA

La DHEA agit indirectement de façon certaine comme précurseur des stéroïdes sexuels, directement de façon probable comme neurostéroïde et peut-être comme hormone possédant son propre récepteur. a) Précurseur des androgènes et des oestrogènes La synthèse de la testostérone par le testicule passe préférentiellement par la voie de la DHEA. La capacité du système enzymatique de la cellule de Leydig ne lui permettant pas de transformer la totalité de la prégnénolone en testostérone, cette cellule élimine des composés intermédiaires : DHEA, progestérone, 17±-hydroxyprogestérone et androstènedione. La DHEA est un androgène dit faible en raison de la modestie de son action androgène et/ou de sa conversion en androgènes forts. Par exemple, moins de 1% de la testostérone sérique provient de la DHEA. Il existe aussi une formation périphérique de stéroïdes sexuels à l'intérieur même des cellules, dénommée « intracrinologie », utilisant la DHEA libre ou obtenue à partir de son interconversion continuelle avec les DHEA [6]. Cette synthèse périphérique dans les tissus cibles représenterait 30 à 50% des androgènes de l'homme [49], avec une formation pratiquement ubiquitaire de stéroïdes sexuels [31, 43, 56], notamment dans le foie, la peau, la prostate, l'os et le cerveau qui possèdent le matériel enzymatique nécessaire à cette transformation. La stimulation d'un cancer de prostate déjà au stade d'hormonorésistance a été décrite sous DHEA [44].

Enfin, cette hormone aurait également une action anti-glucocorticoïde. Une illustration en est donnée par l'étude de Kroboth [47] qui supplémente en DHEA (200 mg/j versus placebo) des patients âgés en bonne santé et suit le profil du cortisol qui diminue de manière significative chez l'homme et encore plus chez la femme. b) Neurostéroïde Des indices forts indiquent que la DHEA serait un neurostéroïde associé à des interactions avec les neurotransmetteurs cérébraux [12, 50, 88]. Elle est notamment présente dans le cerveau à des concentrations très supérieures à celles du plasma, suggérant l'existence d'une production locale [14]. Des métabolites ont été décrits par l'équipe de Baulieu dans le cortex frontal, l'hippocampe et l'amygdale, dont la 7±-hydroxy-DHEA et le î5-androstène 3-17≤-diol. Aucune différence de marquage n'a été mise en évidence selon les états de démence [90]. DHEA et SDHEA auraient un rôle de neurostéroïde excitateur et neuromodulateur [79] en agissant comme antagoniste du récepteur de type A à l'acide -aminobutyrique (GABAA) et comme modulateur du récepteur du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) [13] et pourraient avoir des propriétés inductrices du sommeil (REM) [35], anxiolytiques et une action sur la mémoire [13]. c) Action hormonale spécifique ? La présence d'un possible récepteur membranaire, indépendant des récepteurs aux androgènes et aux oestrogènes, a été récemment suggérée dans les cellules endothéliales [55] et dans les cellules musculaire lisses de la paroi artérielle [91]. Bien que ces récepteurs n'aient pas été totalement identifiés, ils laissent entrevoir la possibilité d'une action hormonale spécifique directe.

3- Etudes cliniques

Les symptômes associés à la baisse de la DHEA ne sont ni univoques, ni admis par tous les auteurs. Les différents modes d'action de la DHEA, d'importance variable, peuvent expliquer les difficultés à mettre en évidence un effet périphérique certain chez l'homme. L'étude chez l'animal s'avère non valide car seuls l'homme et, à un moindre degré, les primates supérieurs ont une sécrétion importante de DHEA. Pour étudier l'effet de la DHEA chez l'homme âgé, on peut utiliser les études épidémiologiques, recherchant une corrélation entre un symptôme et le taux de DHEA, ou les études interventionnelles recherchant l'effet de la supplémentation. On signalera la revue récente et documentée de Buvat [23] sur ce sujet. a) Mortalité globale et maladies cardio-vasculaires Barrett-Connor a rapporté une corrélation inverse entre les taux de SDHEA et les décès de toute cause chez l'homme [10]. Dans l'étude de suivi à 8 ans publiée en 2001 par Baulieu [58], l'auteur ne retrouve pas les résultats antérieurs de suivi de la cohorte PAQUID où il rapportait une corrélation inverse entre le taux de SDHEA et la mortalité à 2 et 4 ans. Dans cette dernière étude, il ne retrouve qu'une plus forte mortalité chez les hommes fumeurs de 65-70 ans avec des taux abaissés de SDHEA. Aucune corrélation n'a été mise en évidence chez la femme. Cette augmentation importante du risque relatif de décès chez les fumeurs est surprenante dans la mesure où certaines études ont décrit des taux de SDHEA plus élevés chez les fumeurs [39]. L'auteur évoque la possibilité d'un lien avec la mortalité cardio-vasculaire favorisée par le tabagisme [58].

Le vieillissement est responsable d'une augmentation de la fréquence des lésions athéroscléreuses et de la rigidité des parois artérielles responsable d'hypertension artérielle. Une étude

prospective reposant sur un seul dosage initial de SDHEA avait évoqué une corrélation inverse entre ce taux et la mortalité cardiovasculaire observée 12 ans plus tard [10]. En fait, la relation entre taux de SDHEA, les principaux facteurs de risque cardiovasculaires et le développement de l'athérosclérose n'est pas démontrée chez l'homme [51]. La Rotterdam Study a étudié les corrélations entre la testostérone totale, la testostérone biodisponible, le SDHEA et l'épaisseur intima-média (témoin de l'athérosclérose) de la carotide de 403 hommes âgés de 73 à 94 ans [86]. Si la relation inverse entre taux de testostérone et épaisseur de la paroi artérielle a été confirmée, cette relation n'est pas retrouvée pour le SDHEA. b) Composition corporelle Globalement, le déficit androgénique s'accompagne de modifications modestes des paramètres lipidiques [41]. La graisse viscérale étant le siège d'une activité métabolique plus intense que celle des autres territoires du tissu adipeux, l'hypogonadisme avec obésité androïde favorise l'insulinorésistance, le diabète de type 2, la baisse des HDL, l'augmentation des LDL et des triglycérides [28, 34]. La supplémentation en DHEA ne semble pas avoir d'effets consistants [59]. Une étude chez l'homme présentant un déficit androgénique partiel lié à l'âge (50mg/j 4 mois) n'a pas montré de changement significatif du cholestérol, des LDL, HDL et triglycérides et seulement une modeste tendance à la diminution de la lipoprotéine A [5].

La plupart des études ont toutefois été de courte durée et la composition corporelle ne se modifie pas [5] ou dépend du sexe avec une réduction de la masse grasse chez l'homme [62] mais la force musculaire ne change pas sous traitement [71].

La perte de masse osseuse, portant d'abord sur l'os trabéculaire puis sur l'os cortical, est une des caractéristiques du vieillissement. Une étude menée pendant 6 mois chez 43 sujets de 56 à 80 ans traités par 90 mg de DHEA versus placebo n'a pas montré d'efficacité sur les marqueurs osseux [45]. L'effet bénéfique du traitement par DHEA semble minime et limité aux femmes et aucun effet n'est observé chez l'homme [15]. c) Fonction sexuelle Le SDHEA était la seule des 17 hormones explorées à présenter une forte corrélation inverse avec la prévalence de la dysfonction érectile dans la Massachussets Male Aging Study [32]. Cette constatation fut ultérieurement confirmée, mais restreinte uniquement aux hommes de moins de 50 ans [75].

Une étude contrôlée contre placebo semblait montrer une amélioration significative des 5 domaines du questionnaire IIEF (International Index of Erectile Function) chez 40 patients souffrant de dysfonction érectile [76]. Une étude ouverte des mêmes auteurs chez des patients présentant des étiologies différentes de dysérection et un taux de SDHEA inférieur à 1,5µmol/l traités par 50 mg de DHEA pendant 6 mois montrait une amélioration de la fréquence de la pénétration (question 3 IIEF) et du maintien des érections (question 4 IIEF) sans effet secondaire notable [77]. Ce résultat favorable n'était observé que chez les patients ne présentant pas d'étiologie organique ou une étiologie mineure, alors qu'il n'y avait pas d'effet chez les diabétiques ou les neurologiques, suggérant une efficacité chez les psychogènes. d) Fonction cognitive La plupart des fonctions cognitives déclinent avec le vieillissement, bien que la variabilité interindividuelle soit prononcée. Les processus attentionnels pour les tâches complexes et la mémoire épisodique sont les plus précocement atteints. L'influence du taux de SDHEA sur l'état cognitif a été suggérée par certains [16] et réfutée par d'autres [17]. Les études longitudinales n'ont pas mis en évidence de lien entre taux initial de SDHEA et déclin cognitif [9, 61]. Concernant les relations avec les démences, une étude longitudinale suggère qu'un taux abaissé de SDHEA pourrait être un facteur de risque de maladie d'Alzheimer [40].

Les études réalisées contre placebo n'ont pas montré d'amélioration des performances cognitives sous DHEA, qu'il s'agisse de sujets âgés en bonne santé [92] ou atteints de maladie d'Alzheimer [93]. e) Humeur et dépression La prévalence des troubles dépressifs augmente avec l'âge. La relation entre ces troubles et des taux abaissés de DHEA a été retrouvée chez la femme, mais pas chez l'homme [17, 58].

La première étude à rapporter une amélioration du bien-être fut celle de Moralès [62]. Dans une étude en double aveugle contre placebo avec cross-over, il a montré une amélioration de la sensation de bien-être chez des sujets de 40-70 ans par un traitement de 50 mg de DHEA pendant 3 mois, mais sans effet sur la libido. Ces résultats n'ont pas été retrouvés dans les études suivantes [7, 15, 33, 87, 92]. Certaines études, non spécifiquement dirigées vers l'homme âgé, ont montré un effet bénéfique lors de syndromes dépressifs [20, 94]. Il est important de noter que les améliorations décrites l'ont toujours été chez des patients présentant au départ une dégradation de l'humeur ou de la sensation de bien-être. Bien que les résultats ne soient pas tous concordants, la DHEA pourrait avoir une action positive dans ce cadre. f) Immunité La balance entre les androgènes surrénaliens et les glucocorticoïdes régule la différenciation des lymphocytes T helper (Th) en Th1, chargés de l'immunité cellulaire, et Th2, qui déclenchent l'immunité humorale et contrebalancent la réponse Th1 [29, 57]. De ce fait, les modifications de la balance hormonale de l'adrénopause pourraient en définitive modifier la balance immunitaire, avec un passage de la réponse immunitaire vers le type Th2 et une augmentation des cytokines Th2 (IL-3, 4, 5, 10, 13). La dysrégulation des cytokines pourrait expliquer la réceptivité à la maladie des personnes âgées [3].

Il n'existe aucune donnée de supplémentation dans ce cadre chez l'homme âgé, alors que l'efficacité a été démontrée chez la femme atteinte de lupus érythémateux disséminé [25, 72].

4- Conclusion

La majorité des auteurs considère que la chute de la DHEA liée à l'âge n'entraîne pas nécessairement en soi de retentissement sur l'état de bien-être, la fonction cognitive et la sexualité [4]. D'autres études cliniques sont nécessaires avant de généraliser un traitement par DHEA chez le sujet âgé déficitaire. Aucun effet bénéfique constant n'ayant été mis en évidence chez l'homme en dehors de l'insuffisance surrénalienne, il n'y a pas à ce jour d'indication, hors essai clinique, à doser la SDHEA chez l'homme vieillissant ni de recommander son utilisation dans la lutte contre le vieillissement.

Le terme de déficit androgénique lié à l'âge reste réservé au déclin de la testostérone.

II. GH ET IGF-1

La GH est une hormone anabolique qui stimule de façon très importante la synthèse protéique et la lipolyse [80]. L'hormone de croissance (GH) et son facteur de croissance (IGF1) sont négativement corrélés à l'âge et au poids [42]. Pour ces deux hormones, on rapporte un taux diminué de moitié par rapport à celui du sujet jeune [19]. Chez les personnes âgées, le taux d'IGF1 est toutefois un moins bon indicateur de la sécrétion de GH que chez les plus jeunes [19].

Des similarités entre la composition corporelle des personnes âgées et celle d'adultes plus jeunes présentant un déficit en GH suggèrent que l'abaissement de la GH et de l'IGF1 puissent contribuer aux modifications défavorables de la composition corporelle comme la diminution de la masse musculaire et osseuse et l'augmentation de la graisse intra-abdominale, avec les conséquences de faiblesse musculaire, d'ostéoporose, d'obésité, de diabète sucré, de dyslipidémie et de maladie cardio-vasculaire.

1- Mode d'action de GH et d'IGF1

La GH et l'IGF1 ont des actions multiples. La GH participe à la régulation métabolique du glucose, des lipides et des protéines. L'hypoglycémie, la baisse des acides gras libres et la perfusion d'acides aminés stimulent par elles-mêmes la GH. Par ailleurs, la GH est stimulée par deux hormones : la GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) sécrétée par l'hypothalamus, et la Ghréline sécrétée par l'estomac. Il apparaît donc que la GH est très liée à la nutrition par une régulation venant des nutriments, mais aussi par la Ghréline, hormone GH-sécrétagogue et par ailleurs orexigène. Alors qu'il n'y a pas de donnée sur la diminution de la GHRH avec l'âge, on connaît la diminution de la Ghréline [78]. IGF1 est le facteur de croissance participant à l'anabolisme protéique au niveau des muscles, des os et du développement cellulaire.

L'axe somatotrope est très lié à l'axe gonadotrope, ce qui rend plus complexe l'étude du rôle propre de chacun dans le vieillissement masculin. On a décrit une corrélation positive entre la testostérone sérique et la sécrétion de GH spontanée ou induite par la GHRH chez des hommes âgés [26, 42]. Cette relation est illustrée par l'étude de Gentili [36] qui étudie deux populations d'hommes: 20-40 ans et 60-82 ans sous 100 ou 200 mg de testostérone par semaine (doses supra-physiologiques). Le secteur somatotrope est caractérisé par un dosage de GH, d'IGF1 et de ses protéines de transport IGFBP1 et IGFBP3 toutes les 10 minutes pendant 24 heures. Dans les deux groupes d'âge, seul IGF1 était abaissé chez le sujet âgé avant le début de l'étude. Sous 200 mg de testostérone, on note un doublement de la sécrétion de GH dans le groupe des sujets âgés avec augmentation de 40 % de l'IGF1. Il n'y a aucun effet chez le sujet jeune. L'augmentation de l'IGF1 est corrélée à l'augmentation du 17-oestradiol. Ce mécanisme pourrait représenter un des systèmes d'action indirecte des androgènes sur la composition corporelle de l'homme âgé. Le rôle du déficit en testostérone lié à l'âge comme élément déclencheur de la somatopause est cependant contesté [67].

Enfin, une action oncogène est toujours redoutée lors de la stimulation, ce qui nécessite de rester vigilant dans le suivi des études cliniques [24].

2- Etudes cliniques

L'analyse des études observationnelles sur l'axe somatotrope se heurte aux interactions avec l'axe gonadotrope et pour les études interventionnelles aux doses variables de traitement substitutif. a) Mortalité Les sujets de plus de 70 ans dont l'IGF1 n'est pas abaissé par rapport à ceux de moins de 40 ans ne montrent pas la diminution habituelle liée à l'âge de la testostérone et de la masse maigre, ni d'augmentation de la masse grasse [82]. Il est intéressant de noter que cette étude qui montre une baisse plus rapide de l'IGF1 chez l'homme que chez la femme suggère que l'axe somatotrope jouerait un rôle déterminant non seulement pour certaines manifestations régressives, mais aussi pour l'espérance de vie potentielle, nettement plus courte chez l'homme que chez la femme [82]. Dans une étude chez 11 sujets non traités présentant un déficit isolé en GH par anomalie du gène, la durée de vie est plus courte que chez les frères non affectés par la mutation: 56 ans contre 75 ans pour les hommes [18]. Cependant, chez l'animal la surexpression en GH (souris transgéniques) entraîne une diminution de la longévité, ce qui nécessite d'autres travaux pour comprendre ce paradoxe [11]. b) Système cardiovasculaire La relation entre la GH et le coeur est bidirectionnelle. La GH agit sur le coeur par un effet inotrope positif. Osterziel a rapporté une baisse de GH, d'IGF1 et d'IGFBP3 dans l'insuffisance cardiaque ischémique [68]. Le traitement substitutif par GH (10 mg/kg/j) dans ce contexte d'insuffisance cardiaque modérée augmentait significativement les paramètres biologiques mais surtout la fraction d'éjection. La baisse de GH entraîne d'autre part une modification du profil lipidique favorisant l'athérome. Dans une population de sujets des deux sexes âgés de 30 à 75 ans déficitaires en GH, avec une proportion identique sous traitement substitutif par stéroïdes sexuels, on note une augmentation des triglycérides, du LDL cholestérol et une baisse des HDL [1]. Ces modifications contribuent à une augmentation du risque relatif de coronaropathie dans le sexe féminin, mais pas chez l'homme (23). Van Den Beld a rapporté une corrélation inverse entre l'épaisseur intima-média de la carotide du sujet âgé et le taux d'IGF1, sans corrélation avec les IGFBP-1-2-3, suggérant un rôle protecteur d'IGF1 contre l'athérosclérose [86]. c) Composition corporelle De multiples auteurs rapportent une diminution de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre sous l'effet de l'hormone de croissance. La mise en place du traitement substitutif par l'hormone de croissance a donné lieu à la constitution de fichiers internationaux. Une cohorte de 585 hommes adultes d'âge moyen 51,7 ans suivis en ouvert pendant trois ans sous 330 +/- 200 µg/jour de GH, a été séparée en trois groupes : < 40 ans, 40 à 60 ans, > 60 ans. Dans le groupe des plus de 60 ans, la masse maigre n'augmente pas, par opposition aux autres groupes, alors que les LDL diminuent significativement, et ceci en opposition aux autres groupes. Il est intéressant de noter que ces résultats ne sont valables que pour l'homme [8].

Deux études concernent spécifiquement les sujets âgés. Rudman a administré à des hommes de 61 à 81 ans présentant une taux d'IGF1 abaissé des doses adéquates de GH pour élever leur IGF-I aux taux des hommes jeunes (30µg/kg trois fois par semaine). Les modifications de la composition corporelle comportaient une augmentation de 9% de la masse maigre, une diminution de 14% de la graisse, une augmentation de 7% de l'épaisseur de la peau [81]. Münzer a rapporté les résultats d'un traitement par GH : 20 µg/kg de poids, trois fois par semaine et/ou énanthate de testostérone 100 mg IM deux fois par semaine, pendant une période de six mois (64 hommes de 65 à 88 ans) [63]. Il note que la testostérone seule abaisse la graisse sous-cutanée de 7 %, la GH seule de 14 % et l'association des deux hormones de 16 % alors que la GH, avec ou sans traitement hormonal substitutif féminin, n'entraîne pas ces modifications chez les femmes de même âge. Cependant, par rapport au placebo et à l'inverse de ce qui est observé chez le sujet jeune déficitaire, la graisse viscérale ne diminue pas quel que soit le choix thérapeutique. Ce résultat illustre la complexité de l'analyse des effets des traitements sur l'homme âgé [63].

Au niveau de l'os, GH et IGF1 ne semblent pas corrélés avec la masse osseuse et les marqueurs osseux de la formation (ostéocalcine) ou de la résorption (c-peptide du collagène de type I), par opposition à la testostérone [37]. d) Force musculaire Dans une étude de suivi de 5 ans portant sur des hommes déficitaires en GH de 40 à 80 ans, substitués par 500 µg par jour, l'IGF1 augmente significativement de -1.5 DS à + 2.3 DS ( p< 0.05) [83]. La force musculaire a été mesurée par l'étude de l'extension et de la flexion du genou et la capacité d'agrippement de la main. La force musculaire s'est améliorée de manière significative dans tous les groupes quel que soit l'âge sans pour autant atteindre une valeur normale. e) Traitement somatotrope et qualité de vie La qualité de vie décline de manière significative chez les adultes déficitaires en GH par rapport aux témoins. Dans une étude internationale sur 450 hommes dont 10 % de français, répondant aux critères de déficit en GH, la qualité de vie a été évaluée par des questionnaires [21]. Elle est notablement abaissée par rapport aux témoins. Le traitement substitutif améliore les scores aux questionnaires dans tous les pays. f) Effets indésirables Le traitement par GH est substitutif, indiqué en cas de déficience, et par définition ne doit pas entraîner d'acromégalie iatrogène. En raison de l'augmentation d'IGF1, le traitement au long cours par GH pose le problème de l'augmentation du risque de néoplasie. Dans la littérature, quelques articles ont étudié spécifiquement cette relation. Dans l'étude de suivi de trois ans rapportée par le fichier HYPOCCS on ne note pas d'augmentation de l'incidence des néoplasmes dans le groupe traité (0,9 %) par rapport au groupe témoin (1,1 %)[8]. Il n'a pas été rapporté d'augmentation du taux d'incidence de cancer de la prostate [53].

Chez les personnes âgées, des arthralgies, des oedèmes périphériques, des syndromes du canal carpien [38, 60, 63, 84], occasionnellement des céphalées par augmentation de la pression intracrânienne [89] ont été signalés.

3- Conclusions

Nous ne savons pas encore précisément si le déclin de la fonction somatotrope est un déficit hormonal responsable de modifications défavorables à traiter ou une réponse adaptative au vieillissement protégeant les personnes âgées fragiles. Les résultats de l'administration de GH aux personnes âgées, très peu nombreux, sont incertains et marqués par des effets secondaires. En conséquence, on doit respecter les recommandations de l'utilisation de la GH à titre substitutif en ne proposant un traitement qu'avant soixante ans, soit un âge ne concernant pas notre propos, et en respectant les contre-indications d'antécédents néoplasiques. La place des nouveaux sécrétagogues peptidiques et non peptidiques reste à déterminer.

III. MELATONINE

Cette hormone sécrétée par la glande pinéale semble avoir un rôle dans la régulation des biorythmes circadiens et saisonniers chez l'homme et les autres mammifères. Elle présente un cycle nycthéméral inversement corrélé à celui du cortisol et de la température centrale. Ses taux sont élevés la nuit (50-70pg/ml) et bas le jour (<10pg/ml). Les taux sériques diminuent après l'âge de 2 à 5 ans, mais les taux nocturnes restent supérieurs aux taux diurnes [22]. L'éclairage nocturne émousse le cycle. La mélatonine a été impliquée dans le décalage horaire et les dépressions associées à la baisse de l'ensoleillement.

Le mode d'action de la mélatonine passerait par le noyau arqué. L'injection de mélatonine chez le rat diminue la production de pro-opiomélanocortine, précurseur de l'ACTH, et ceci de manière indépendante des taux de stéroïdes circulants [73].

La relation entre le déclin de la mélatonine lié à l'âge et l'insomnie apparaissant chez des sujets âgés est admise [46] mais des taux abaissés n'impliquent pas l'existence de troubles du sommeil. Des résultats contradictoires ont été rapportés sur la corrélation entre sommeil et mélatonine [85].

Chez l'homme de plus de 50 ans, une étude de supplémentation de mélatonine à 0,1 0,3 ou 3 mg, 30 minutes avant le coucher contre placebo montre l'efficacité sur l'endormissement, d'autant plus que les sujets avaient une mélatonine basse avant l'étude [95]. La dose physiologique est 0,3 mg. Le sommeil des sujets contrôles non insomniaques, bien que présentant également une mélatonine abaissée, était inchangé quelle que soit la dose. Il est trop tôt cependant pour proposer la prise de mélatonine dans l'insomnie du sujet âgé.

IV. CONCLUSIONS

En dehors de la testostérone, le traitement hormonal du DALA ne semble pas d'une efficacité suffisante pour le promouvoir, même si ces produits font l'objet d'un marketing intensif sur internet. La littérature manque globalement d'études, et certaines d'entre-elles s'opposent. Aucun auteur ne s'engage dans ces traitements sans une mise en garde. La GH a fait la preuve de son efficacité sur la composition corporelle, la force physique et le bien être surtout chez les hommes jeunes. La DHEA reste un androgène faible moins efficace que la testostérone sur le comportement sexuel, moins efficace que les oestrogènes sur l'os. Bien que ces deux hormones ne semblent pas augmenter les risques de néoplasie, leur utilisation dans le cadre des déficits hormonaux de l'homme âgé ne se conçoit que dans le cadre d'essais cliniques contrôlés.

Références

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