Voies de carcinogenèse et histoire naturelle des tumeurs de la voie excrétrice supérieure : état de l’art pour le rapport annuel de l’Association française d’urologie

25 novembre 2014

Auteurs : T. Seisen, G. Cancel-Tassin, P. Colin, O. Cussenot, M. Rouprêt
Référence : Prog Urol, 2014, 15, 24, 943-953

Objectif

Décrire l’histoire naturelle et les principaux mécanismes de la carcinogenèse des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVES).

Matériel et méthodes

Une revue de la littérature sur Medline a été réalisée en considérant l’ensemble des articles répertoriés jusqu’en 2014 et en utilisant différentes combinaisons des mots clés suivant : carcinome urothélial ; clonalité ; carcinogenèse ; mutations ; instabilité chromosomique ; syndrome de Lynch ; polymorphisme génétique.

Résultats

Le développement local des TVES est caractérisé par la multifocalité qui est liée à la coexistence d’une dispersion intraluminale avec implantation cellulaire et à un phénomène de cancérisation « par plage » de l’urothélium. La carcinogenèse des TVES et des tumeurs de vessie présente d’importantes bases communes dont l’implication de la mutation du proto-oncogène FGFR3 et du gène suppresseur de tumeur TP53 permettant de définir des profils mutationnels prédictifs de leur risque évolutif. Les autres mécanismes responsables du développement des TVES regroupent les modifications épigénétiques du génome cellulaire correspondant à la méthylation de certains promoteurs régulant l’activité génique et l’instabilité chromosomique avec notamment les délétions du chromosome 9. Plusieurs facteurs de risque génétiques spécifique au TVES en non établi dans les tumeurs de la vessie comme le syndrome de Lynch ou certains polymorphismes génétiques ont également été mis en évidence expliquant ainsi la susceptibilité de certains individus à développer ce type de tumeurs.

Conclusion

La carcinogenèse des TVES reste un phénomène complexe dont certains aspects expliquent en partie leur histoire naturelle. En dépit de récents progrès dans le domaine de la recherche fondamentale, certains mécanismes de carcinogenèse des TVES demeurent aujourd’hui non élucidés et incompris.

   
 
 

 

 

Introduction

Les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVES) se développent à partir de l'urothélium des cavités pyélocalicielles ou de l'uretère pour évoluer vers l'infiltration pariétale et la dissémination par voie lymphatique ou hématogène. La multifocalité synchrone ou asynchrone dans le haut comme dans le bas appareil urinaire est une caractéristique prépondérante de ces tumeurs qui peut être expliquée par la coexistence de différents mécanismes [1

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La carcinogenèse des TVES et des tumeurs de vessie ont d'importants points communs. Les progrès techniques réalisés dans le domaine de l'analyse génomique et moléculaire ont permis d'améliorer notre compréhension de la biologie tumorale du carcinome urothélial et notamment d'identifier une partie des anomalies génétiques impliquées dans le développement des TVES. Le but de ce travail était de proposer un état de l'art des connaissances de la carcinogenèse des TVES.

 

Histoire naturelle des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure

 

Développement clonal et multifocalité

Le développement des TVES à partir de l'urothélium des cavités pyélocalicielles ou de l'uretère peut être unifocal mais ces tumeurs sont plus souvent à même de proliférer sur plusieurs sites de l'arbre urinaire de façon synchrone ou métachrone. Ceci explique que de nombreuses TVES soient multifocales au moment du diagnostic initial. Des hypothèses s'opposent afin d'expliquer ce phénomène (mono- et oligoclonalité) caractéristique du carcinome urothélial indépendamment de sa localisation dans l'arbre urinaire [1

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Monoclonalité : théorie de la dispersion intraluminale avec implantation cellulaire

La théorie de la dispersion intraluminale avec implantation cellulaire, dite intraluminal seeding and implantation est en faveur d'un développement monoclonal du cancer [1

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les localisations multiples et les récidives carcinologiques seraient liées à la migration intraluminale puis à la greffe de cellules tumorales dans la paroi de l'arbre urinaire, ou à l'expansion intra-épithéliale de cellules provenant d'une tumeur primitive. Le caractère antégrade de la dissémination tumorale ainsi que la fréquence des greffes tumorales au niveau des zones de stase plaident en faveur de cette hypothèse. Le reflux vésico-urétéral primitif ou iatrogène expliquerait les localisations de la voie excrétrice supérieure (VES) en cas de tumeur vésicale primitive [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ainsi Mazeman et al. ont rapporté un taux de récidive de 25 % dans le haut appareil après résection trans-urétrale de vessie chez des patients porteurs d'un reflux contre seulement 4 % en l'absence de reflux [3

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Oligoclonalité : théorie de la cancérisation par plages de l'urothélium

La théorie de la cancérisation par plages, dite du field change or field defect est expliquée par la présence d'agents mutagènes dans les urines au contact de l'urothélium [4

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les cellules seraient ainsi susceptibles de dégénérer sur plusieurs sites, et donc d'initier le développement de plusieurs clones tumoraux. En effet, chaque cellule urothéliale peut acquérir des altérations génétiques distinctes en rapport avec le développement synchrone ou métachrone de différentes tumeurs uniques sur le plan mutationnel. Ce phénomène est une caractéristique de l'oligoclonalité tumorale. Les récidives tumorales dans les VES après cystectomie totale ou de localisations vésicales après néphro-urétérectomie plaident en faveur de cette hypothèse. Par ailleurs, la description de formes bilatérales de TVES en l'absence de tumeur vésicale renforce ce postulat.

 
Coexistence de la mono- et de l'oligoclonalité

La clonalité du carcinome urothélial a été décrite notamment grâce au profil d'inactivation du chromosome X ou la perte d'hétérozygotie et l'hétérogénéité des mutations du gène TP53 . Certains auteurs ont démontré une implication prédominante de la monoclonalité dans la carcinogenèse vésicale [5

Cliquez ici pour aller à la section Références, 6

Cliquez ici pour aller à la section Références, 7

Cliquez ici pour aller à la section Références, 8

Cliquez ici pour aller à la section Références], alors que d'autres ont mis en évidence des arguments en faveur de l'oligoclonalité [9

Cliquez ici pour aller à la section Références, 10

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La multifocalité des TVES est liée au phénomène de cancérisation par plages de l'urothélium [11

Cliquez ici pour aller à la section Références, 12

Cliquez ici pour aller à la section Références, 13

Cliquez ici pour aller à la section Références, 14

Cliquez ici pour aller à la section Références], mais des travaux récents n'excluaient pas la possibilité d'une origine monoclonale et concluaient à une probable coexistence des deux mécanismes [15

Cliquez ici pour aller à la section Références] (Figure 1). L'hétérogénéité ou l'oligoclonalité serait ainsi expliquée par la divergence clonale et la sélection de différentes sous-populations cellulaires dérivées d'une cellule tumorale initiale commune. Peterson et al. ont rapporté, l'existence d'une mutation de TP 53 identique entre une tumeur pyélique et urétérale chez un patient et, d'autre part, l'existence d'une mutation de TP 53 différente entre une tumeur pyélique et vésicale dans une seconde observation [16

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La différence de topographie anatomique entre les cavités pyélocalicielles et la vessie préviendrait ainsi l'implantation cellulaire d'un clone unique issu d'une migration intraluminale [1

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Figure 1
Figure 1. 

Les deux théories de la dissémination locale des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure : la dissémination intraluminale avec implantation et/ou la cancérisation de l'urothélium « par plage ».

 

Extension locorégionale

L'extension locorégionale des TVES est liée aux lésions de haut grade, mais elle dépend également de la localisation tumorale.

Au niveau urétéral, après le franchissement des deux ou trois couches de la musculeuse et de l'adventice, l'invasion tumorale s'effectue dans la graisse rétropéritonéale et des organes de voisinage [17

Cliquez ici pour aller à la section Références].

En cas de localisations pyéliques, l'extension se poursuit par-delà l'adventice vers la graisse péripyélique puis hilaire, les structures lymphatique et veineuse du hile ainsi que le parenchyme rénal.

Enfin, l'extension des tumeurs calicielles s'effectue directement vers le parenchyme rénal et débute initialement par une micro-invasion des tubules rénaux pour évoluer vers l'invasion macroscopique au-delà de 5mm de profondeur [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le parenchyme rénal a un rôle de barrière anatomique protectrice contre la dissémination locale de ces tumeurs [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Toutefois le débat vis-à-vis du pronostic des différentes localisations n'est pas clos [20

Cliquez ici pour aller à la section Références, 21

Cliquez ici pour aller à la section Références, 22

Cliquez ici pour aller à la section Références, 23

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Extension lymphatique

Le drainage lymphatique de la VES varie en fonction du côté et de la localisation anatomique. Du côté gauche, les cavités pyélocalicielles et la partie proximale de l'uretère se drainent dans le réseau lymphatique dont les ganglions hilaires gauches puis latéro-aortique sont le relais. L'uretère distale se draine dans les chaînes lymphatiques iliaques gauches. Du côté droit, les cavités pyélocalicielles et l'uretère proximal sont drainés par le réseau lymphatique dont les ganglions hilaires droit puis latéro- et rétro-cave sont le relais. L'uretère distale se draine dans les chaînes lymphatiques iliaques droites [24

Cliquez ici pour aller à la section Références, 25

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Lorsque les cellules tumorales ont envahi les premiers relais ganglionnaire, l'extension se poursuit le long des gros vaisseaux prévertébraux vers le canal thoracique, le médiastin et les ganglions sus-claviculaires.

Outre le grade et le stade, l'envahissement ganglionnaire serait directement en rapport avec la lymphoangiogenèse et la densité de tissu lymphatique péri-tumorale [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Certains auteurs ont également rapporté une origine monoclonale des métastases ganglionnaires au cours de la carcinogenèse urothéliale. Ainsi, le potentiel métastatique des TVES serait lié à la prolifération et à la dissémination d'une population clonale unique à partir de la tumeur primitive [27

Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'envahissement vasculaire tumoral (EVT) précède l'apparition de métastases ganglionnaires [28

Cliquez ici pour aller à la section Références] et constitue un facteur pronostique postopératoire majeur des TVES localisées [29

Cliquez ici pour aller à la section Références, 30

Cliquez ici pour aller à la section Références, 31

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une augmentation du nombre de copie d'ADN sur différentes régions chromosomiques et la surexpression de Pak1 modulé par l'activité de Rac1 sont des éléments déterminants de l'EVT et du développement de métastases ganglionnaires des TVES [31

Cliquez ici pour aller à la section Références, 32

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Extension métastatique à distance

Rarement révélatrices de la maladie, les métastases extra-ganglionnaires des TVES sont les localisations pulmonaires (52 %), hépatique (33 %) et osseuses (26 %) [33

Cliquez ici pour aller à la section Références, 34

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elles surviennent le plus souvent au cours de la surveillance après chirurgie d'exérèse mais ne concerneraient que 16 à 26 % des patients. Comme pour l'extension ganglionnaire, le grade, le stade tumoral et l'EVT ont un rôle prépondérant dans l'apparition des métastases qui expriment une certaine clonalité [18

Cliquez ici pour aller à la section Références, 19

Cliquez ici pour aller à la section Références, 20

Cliquez ici pour aller à la section Références, 21

Cliquez ici pour aller à la section Références, 22

Cliquez ici pour aller à la section Références, 23

Cliquez ici pour aller à la section Références, 24

Cliquez ici pour aller à la section Références, 25

Cliquez ici pour aller à la section Références, 26

Cliquez ici pour aller à la section Références, 27

Cliquez ici pour aller à la section Références, 28

Cliquez ici pour aller à la section Références, 29

Cliquez ici pour aller à la section Références, 30

Cliquez ici pour aller à la section Références, 31

Cliquez ici pour aller à la section Références, 32

Cliquez ici pour aller à la section Références, 33

Cliquez ici pour aller à la section Références, 34

Cliquez ici pour aller à la section Références, 35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Par ailleurs, les métastases pulmonaires sont plus fréquemment observées au cours de l'évolution des tumeurs des cavités pyélocalicielles [36

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Carcinogenèse des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure

Les principaux remaniements chromosomiques communément impliqués dans la carcinogenèse des TVES ont été décrits.

 

Oncogènes et gènes suppresseurs impliqués

 
Principaux proto-oncogènes

Les proto-oncogènes codent pour des protéines qui régulent la prolifération cellulaire. En cas de mutation activatrice, d'une translocation ou d'une amplification génique, ils deviennent des oncogènes hyper-actifs et sont responsables de la prolifération cellulaire anarchique classiquement retrouvée au cours du développement d'un cancer.

Le principal proto-oncogène impliqué dans la carcinogenèse urothéliale est le gène FGFR3 qui code pour le récepteur des facteurs de croissance fibroblastique. Ainsi, une mutation de ce gène est retrouvée dans 40 à 50 % des tumeurs de vessie et des TVES [37

Cliquez ici pour aller à la section Références]. À ce jour, huit mutations principales sur trois exons de ce gène (exons 7, 10 et 15) ont été identifiées et sont à l'origine d'une activation constitutionnelle du récepteur FGFR3 indépendante de son ligand [38

Cliquez ici pour aller à la section Références, 39

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un marquage positif pour FGFR3 en immuno-histochimie a d'ailleurs été observé dans 61,5 % des TVES [40

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Comme pour les tumeurs de la vessie, les mutations sont plus fréquentes en cas de TVES de bas grade (71 %) ou non invasive (53 %) [37

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De même, elles sont plus fréquentes dans les tumeurs urétérales (50 %) plutôt que pyélocalicielles (34 %) [37

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enfin, un risque de progression et, surtout, de mortalité spécifique réduite a été rapporté chez les patients avec une TVES FGFR3 mutée en accord avec les données publiés dans les tumeurs de la vessie [37

Cliquez ici pour aller à la section Références, 41

Cliquez ici pour aller à la section Références, 42

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La présence de ces mutations peut être recherchée à partir de l'ADN extrait de l'urine des patients et constituerait donc un marqueur intéressant pour confirmer le diagnostic initial ou détecter les récidives [43

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La famille des proto-oncogènes human epidermal growth factor receptor (HER) codant pour des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase est également impliquée dans la carcinogenèse des TVES. Ainsi, 50 % des TVES seraient positives pour EGFR (HER1) en immuno-histochimie ; cette expression serait associée non seulement aux stade et grade avancés, mais également, à la présence de certaines sous-types histologiques de mauvais pronostic comme l'inflexion épidermoïde ou glandulaire. D'autre part, un marquage positif pour ERBB2 (HER2) a été observé dans 39-53 % des TVES mais seuls 7-17 % d'entre elles présentaient une surexpression de ce récepteur. Ceci également serait associé à des stades et grades élevés, l'envahissement ganglionnaire et potentiellement aux récidives vésicales [44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le dernier proto-oncogène impliqué dans le développement des TVES est le gène PIK3CA qui code pour la sous-unité alpha de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase. Des mutations activatrices de ce proto-oncogène ont été mises en évidence dans 13,6 % des tumeurs pyéliques. Ainsi une dérégulation de la voie de signalisation PI3K/AKT (Figure 2) pourrait jouer un rôle dans la carcinogenèse des TVES [46

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Figure 2
Figure 2. 

Fonctionnement des récepteurs à activité tyrosine kinase (fibroblast growth factor receptor 3 [FGFR 3] ou endothelial growth factor receptor ) par la voie PI3K/AKT.

 
Gènes suppresseurs de tumeur

Un gène suppresseur de tumeur est un régulateur négatif de la prolifération cellulaire. En cas de mutation ou de délétion de la région chromosomique contenant ce gène, la perte ou l'altération de la fonction de sa protéine qui en résulte conduit à une levée d'inhibition du cycle cellulaire, et donc, à une prolifération tumorale.

Le principal gène suppresseur de tumeur impliqué dans la carcinogenèse urothéliale est TP53 codant pour une protéine de 53kDa jouant un rôle majeur dans la réparation des altérations de l'ADN, l'induction de l'apoptose cellulaire et l'inhibition du cycle cellulaire par l'inactivation du complexe enzymatique Cycline D/CDK4 chargé de catalyser la phosphorylation de la protéine pRb responsable de la transition entre les phases G1 et S (Figure 3). Certaines mutations de ce gène ont été identifiées dans les TVES [47

Cliquez ici pour aller à la section Références, 48

Cliquez ici pour aller à la section Références] dont notamment celles résultant de l'exposition à l'acide aristolochique responsable d'un profil mutationnel très spécifique avec des transversions de bases Adénine à Thymine [49

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La protéine p53 mutée est plus stable que la protéine normale, ce qui pourrait donc expliquer la surexpression (plus de 10 à 20 % de cellules marquées) paradoxalement observée au cours des analyses en immuno-histochimie. Cette augmentation de l'expression de p53 serait corrélée à l'apparition de TVES de stade ou de grade élevés tout comme dans la carcinogenèse urothéliale vésicale [50

Cliquez ici pour aller à la section Références], mais sa valeur pronostique reste encore discutée et n'a pu être démontrée même au cours de plusieurs méta-analyses [51

Cliquez ici pour aller à la section Références, 52

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Figure 3
Figure 3. 

Voie de signalisation aboutissant à l'inactivation de protéine du rétinoblastome (pRB) responsable de la transition de la phase gap 1 (G1) vers la phase synthesis (S), phases du cycle cellulaire.

Le gène PTEN , situé en 10q23 et codant pour une phosphatase membranaire, est un autre gène suppresseur important. En effet, une perte d'hétérozygotie et/ou une perte d'expression de ce gène a été observée dans 25 à 37 % des TVES, ce qui pourrait conduire à une stimulation de la voie de signalisation PI3K/AKT (Figure 2) et donc à une augmentation de la prolifération cellulaire [46

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Autres gènes candidats

 
Identifiés en immuno-histochimie

L'expression de nombreuses protéines impliquées dans différentes voies de signalisation ont permis d'identifier des biomarqueurs utilisables pour le pronostic des TVES. Les protéines en question régulent le cycle cellulaire (p27, NFkB, Aurora A, Stathmine, Caveoline-1, PTMA), le transport cellulaire (LAT1, GRP78), la signalisation intracellulaire (AhR, COX2), l'angiogenèse (HIF), l'adhésion cellulaire (E-cadherine, Parvivin β, MMPs, UPIII) ou la transition épithélio-mésenchymateuse (Snail) [53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. À ce jour, aucune mutation d'un des gènes correspondants n'a été rapportée dans les TVES et leur modification d'expression pourrait n'être que la conséquence de leur régulation par d'autres gènes altérés au cours de la carcinogenèse. Une analyse exhaustive de l'ensemble de ces biomarqueurs serait nécessaire afin de déterminer le panel susceptible d'avoir une valeur pronostique indépendante.

 
Identifiés par étude de méthylation

L'épigénétique décrit l'ensemble des mécanismes moléculaires régulant l'expression des gènes dont notamment la méthylation d'îlots dinucléotides Cytosine-Guanine (CpG) situés dans les régions promotrices des gènes qui peut parfois être responsable de leur inactivation. La méthylation des promoteurs des gènes hMLH1 , RARB , p16 , p14 , RASSF1A , MINT31 et E-cadhérine est décrite plus fréquemment dans les TVES que dans les tumeurs de la vessie [54

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La méthylation du promoteur du gène DAPK favorisait davantage la récidive des TVES alors que celle du gène MINT31 était associée à la progression et à la mortalité des TVES.

Cependant, un taux élevé de méthylation du promoteur de trois autres gènes (GDF15 , TMEFF2 et VIM ) a également été retrouvé dans les TVES comme ce qui avait été précédemment observé dans les tumeurs de la vessie [55

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un faible taux de méthylation du gène VIM pourrait être responsable d'une diminution de la survie spécifique des TVES.

 

Instabilité chromosomique

Un caryotype anormal a été décrit dans 64 à 80 % des cas de TVES [56

Cliquez ici pour aller à la section Références, 57

Cliquez ici pour aller à la section Références, 58

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les premiers caryotypes réalisés ont mis en évidence la trisomie du chromosome 7 (30 %) et la perte du chromosome Y (25 % à 50 %), comme étant les deux altérations les plus fréquentes [56

Cliquez ici pour aller à la section Références, 57

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De rares trisomies 20 [56

Cliquez ici pour aller à la section Références] et une monosomie du chromosome 9 (40 %) [57

Cliquez ici pour aller à la section Références] ainsi que des délétions en 9p [56

Cliquez ici pour aller à la section Références] ou 9q22 [57

Cliquez ici pour aller à la section Références] ont également été décrites. Des études plus récentes, utilisant des techniques cytogénétiques plus élaborées, ont confirmé la fréquence (50 % à 54 %) des délétions en 9q [59

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La présence d'altérations du chromosome 9 dans les tumeurs urothéliales suggère qu'il s'agit d'un évènement déterminant du processus de carcinogenèse pour l'ensemble du tractus urinaire [12

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Des études ont également permis d'identifier d'autres altérations dans les TVES. Les pertes sont dans les régions chromosomiques suivantes : 2q, 8p, 11p, 13q, 14q, 17p, 18q et Xq [58

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Des gains ou amplifications ont été décrits sur les sites chromosomiques suivants : 8q (40 %), 1q (30 %), 2p (30 %), 3p, 3q, 6p, 9p, 11q, 12q, 17q et l'intégralité du chromosome 20 (30 %) [58

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Des altérations similaires ont été observées dans les TVES et les tumeurs de la vessie notamment pour les pertes en 2q, 8p, 9q, 11p, 13q, 17p, 18q et les gains en 1q, 6p, 8q et 17q [58

Cliquez ici pour aller à la section Références] mais leur fréquence était plus élevée s'agissant des TVES [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Au cours de l'histoire naturelle des TVES, le nombre d'altérations serait en progression constante. Wu et al. ont suggéré que certaines altérations des chromosomes 4, 5, 7, 9, 15 et 19 étaient spécifiques des TVES associée à une insuffisance rénale terminale [60

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Hérédité génétique

 

Hérédité monogénique : syndrome HNPCC

Le risque génétique de développer une TVES dans un contexte de prédisposition héréditaire a été établi dans le syndrome hereditary non polyposis colorectal carcinoma (HNPCC) (ou syndrome de Lynch). Les TVES sont la 3e localisation tumorale par ordre de fréquence (5 %) après les cancers du côlon (63 %) et de l'endomètre (9 %) [61

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans une famille HNPCC, le risque relatif pour un individu de développer une TVES varie de 14 à 22 [61

Cliquez ici pour aller à la section Références, 62

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Sur le plan génétique, cette forme familiale de cancer colorectal est caractérisée par un mode de transmission autosomique dominant. Le syndrome HNPCC est lié à une mutation germinale de l'un des 6 gènes du système de réparation des mésappariements de l'ADN (système MMR) : hMSH2 , hMSH3 , hMSH6 , hMLH1 , hPMS1 , hPMS2 [61

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce type de mutation est responsable de l'apparition d'un phénotype tumoral instable que l'on peut détecter à l'aide de l'expression d'instabilité des microsatellites (MSI). En l'absence de système MMR fonctionnel les cellules tumorales accumulent des erreurs de réplication notamment au niveau des séquences nucléotidiques non codantes (microsatellites) dont la taille des répétitions varie d'une cellule à l'autre. Le phénotype MSI traduit simplement l'existence de cet épiphénomène génétique reflet indirect d'un dysfonctionnement du système MMR [61

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En présence d'un statut MSI élevé, il faut évoquer une prédisposition héréditaire au cancer. La confirmation diagnostique se fera par séquençage de l'ADN germinal à la recherche d'une mutation des gènes hMSH2 (muté dans 60 %), hMLH1 (muté dans 30 %) et hMSH6 (muté dans 5 à 8 %) [61

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les mutations des autres gènes hMSH3 , hPMS1 et hPSM2 sont moins fréquente. La technique de séquençage longue et coûteuse, peut être au préalable orientée par la recherche en immuno-histochimie de la perte d'expression des protéines codées par ces gènes (Figure 4).

 
Figure 4
Figure 4. 

Arbre décisionnel de la prise en charge d'une tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure dans un contexte de suspicion de syndrome de Lynch.

Les critères de Bethesda révisés permettent d'identifier les patients susceptibles de bénéficier d'un diagnostic génétique par séquençage de l'ADN [63

Cliquez ici pour aller à la section Références] (Figure 5). Une fiche de recueil spécifique au TVES dans ce cadre a été éditée par Audenet et al. afin de sensibiliser la communauté urologique à la détection de ce syndrome [64

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette fiche, comme les caractéristiques cliniques des patients sont rapportées dans l'article « Épidémiologie et facteurs de risque des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure : revue de la littérature pour le rapport annuel de l'Association française d'urologie » [65

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une fois le diagnostic de syndrome HNPCC établi, le patient et sa famille doivent être orientés vers une consultation d'onco-génétique pour le dépistage des autres tumeurs du spectre HNPCC.

 
Figure 5
Figure 5. 

Critères d'Amsterdam et de Bethesda pour le diagnostic du syndrome de Lynch.

 

Hérédité multifactorielle

 
Généralités

Le développement d'un cancer est le fruit d'interactions complexes entre les facteurs génétiques d'un individu et certains facteurs environnementaux, on évoque ainsi l'hérédité multifactorielle ou les polymorphismes génétiques (variations de séquences nucléotidiques). Cette susceptibilité génétique expose davantage un individu ou un groupe d'individus (variations ethno-géographiques) aux effets génotoxiques des carcinogènes environnementaux. La plupart des produits chimiques impliqués dans le développement des carcinomes urothéliaux comme ceux présents dans le tabac, sont métabolisés dans le rein en catabolites génotoxiques interagissant avec l'ADN.

 
Principaux polymorphismes génétiques

Il existe des facteurs génétiques communs au risque de développer une TVES et une tumeur de la vessie, mais également des polymorphismes propres aux TVES.

Ainsi, le génotype TT du polymorphisme rs9642880, situé en 8q24, qui avait initialement été identifié comme associé à un risque élevé de tumeur de la vessie, a été également associé à une augmentation de risque de TVES, en particulier, dans sa forme agressive [66

Cliquez ici pour aller à la section Références].

De même, une étude portant sur deux polymorphismes (−460T/C et +936C/T) du gène codant pour le vascular endothelial growth factor (VEGF) impliqué dans l'angiogenèse, a établi dans la population taiwanaise que les individus fumeurs, fortement exposés à l'arsenic et porteurs de l'un ou de ces deux génotypes à avaient des risques respectifs de développer une tumeur de la vessie et une TVES de 6,6 et de 9,9 [67

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le premier polymorphisme génétique spécifique aux TVES concerne un gène codant pour une sulfotransférase (enzyme cytosolique ubiquitaire impliquée dans la détoxification des composés chimiques) [68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce polymorphisme génétique de l'exon 7 du gène de la phénol sulfotransférase SULT1A1, se traduit par la substitution d'un acide aminé Arginine (allèle SULTA1*1) par une Histidine (allèle SULT1A1*2) au codon 13 de la protéine correspondante (Arg213His). En présence de l'allèle SULT1A1*2, la protéine SULT1A1 a une activité enzymatique plus faible et le risque de développer une TVES est dès lors majoré [68

Cliquez ici pour aller à la section Références, 69

Cliquez ici pour aller à la section Références].

De la même façon, le polymorphisme G870A de CCND1, gène codant pour une protéine impliquée dans la régulation du cycle cellulaire, a un impact différent entre le haut et le bas appareil urinaire. Le génotype GG est associé à un risque moins important de tumeur de la vessie mais n'avait pas cet effet protecteur s'agissant des TVES. Le génotype AG de ce marqueur était associé à un risque moins important de tumeur de vessie infiltrant le muscle, alors que le génotype GG était associé à un risque 5,88 fois plus important de développer une TVES invasive [70

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Enfin, une seule étude a rapporté l'association entre certains polymorphismes génétiques et le pronostic des TVES. La présence de variants génétiques seuls (polymorphisme Lys939Gln du gène XPD ) ou en combinaison (au moins 3 variants) de cinq gènes de réparations de l'ADN (gènes XPC , XPD , XPG , XRCC1 et XRCC3 ) amélioraient la survie des patients [71

Cliquez ici pour aller à la section Références, 72

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Conclusion

De nombreuses similitudes existent entre les voies de carcinogenèse des tumeurs de la vessie et des TVES comme notamment l'implication du proto-oncogène FGFR3 et du gène suppresseur de tumeur TP53. Outre ces voies communes à la carcinogenèse urothéliale du haut et du bas appareil urinaire, certaines particularités propres aux TVES ont été décrites avalisant l'idée que la distinction entre les tumeurs de la vessie et les TVES avait un sens en tant qu'entité nosologique propre et pas uniquement sur le plan anatomique.

 

Déclaration d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.

   

 

 
 
 

Références

 

Hafner C., Knuechel R., Stoehr R., Hartmann A. Clonality of multifocal urothelial carcinomas: 10 years of molecular genetic studies Int J Cancer 2002 ;  101 : 1-6 [cross-ref]
 
Amar A.D., Das S. Upper urinary tract transitional cell carcinoma in patients with bladder carcinoma and associated vesicoureteral reflux J Urol 1985 ;  133 : 468-471
 
Mazeman E., Rigot J.M., Cracco D., Sauvage L. Reflux vésico-rénal après traitement endoscopique des tumeurs vésicales et complications thérapeutiques J Urol (Paris) 1986 ;  92 : 611-615
 
Höglund M. On the origin of syn- and metachronous urothelial carcinomas Eur Urol 2007 ;  51 : 1185-1193
 
Sidransky D., Frost P., Von Eschenbach A., Oyasu R., Preisinger A.C., Vogelstein B. Clonal origin bladder cancer N Engl J Med 1992 ;  326 : 737-740 [cross-ref]
 
Habuchi T., Takahashi R., Yamada H., Kakehi Y., Sugiyama T., Yoshida O. Metachronous multifocal development of urothelial cancers by intraluminal seeding Lancet 1993 ;  342 : 1087-1088 [cross-ref]
 
Xu X., Stower M.J., Reid I.N., Garner R.C., Burns P.A. Molecular screening of multifocal transitional cell carcinoma of the bladder using p53 mutations as biomarkers Clin Cancer Res 1996 ;  2 : 1795-1800
 
Chern H.D., Becich M.J., Persad R.A., Romkes M., Smith P., Collins C., et al. Clonal analysis of human recurrent superficial bladder cancer by immunohistochemistry of P53 and retinoblastoma proteins J Urol 1996 ;  156 : 1846-1849 [cross-ref]
 
Stoehr R., Hartmann A., Hiendlmeyer E., Mürle K., Wieland W., Knuechel R. Oligoclonality of early lesions of the urothelium as determined by microdissection supported genetic analysis Pathobiol J Immunopathol Mol Cell Biol 2000 ;  68 : 165-172 [cross-ref]
 
Hartmann A., Rösner U., Schlake G., Dietmaier W., Zaak D., Hofstaedter F., et al. Clonality and genetic divergence in multifocal low-grade superficial urothelial carcinoma as determined by chromosome 9 and p53 deletion analysis Lab Investig 2000 ;  80 : 709-718 [cross-ref]
 
Hafner C., Knuechel R., Zanardo L., Dietmaier W., Blaszyk H., Cheville J., et al. Evidence for oligoclonality and tumor spread by intraluminal seeding in multifocal urothelial carcinomas of the upper and lower urinary tract Oncogene 2001 ;  20 : 4910-4915 [cross-ref]
 
Takahashi T., Kakehi Y., Mitsumori K., Akao T., Terachi T., Kato T., et al. Distinct microsatellite alterations in upper urinary tract tumors and subsequent bladder tumors J Urol 2001 ;  165 : 672-677 [cross-ref]
 
Miyake H., Hara I., Kamidono S., Eto H. Multifocal transitional cell carcinoma of the bladder and upper urinary tract: molecular screening of clonal origin by characterizing CD44 alternative splicing patterns J Urol 2004 ;  172 : 1127-1129 [cross-ref]
 
Jones T.D., Wang M., Eble J.N., MacLennan G.T., Lopez-Beltran A., Zhang S., et al. Molecular evidence supporting field effect in urothelial carcinogenesis Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2005 ;  11 : 6512-6519 [cross-ref]
 
Wang Y., Lang M.R., Pin C.L., Izawa J.I. Comparison of the clonality of urothelial carcinoma developing in the upper urinary tract and those developing in the bladder SpringerPlus 2013 ;  2 : 412 [cross-ref]
 
Petersen I., Ohgaki H., Ludeke B.I., Kleihues P. p53 mutations in phenacetin-associated human urothelial carcinomas Carcinogenesis 1993 ;  14 : 2119-2122
 
Van der Poel H.G., Antonini N., van Tinteren H., Horenblas S. Upper urinary tract cancer: location is correlated with prognosis Eur Urol 2005 ;  48 : 438-444 [cross-ref]
 
Langner C., Hutterer G., Chromecki T., Winkelmayer I., Rehak P., Zigeuner R. pT classification, grade, and vascular invasion as prognostic indicators in urothelial carcinoma of the upper urinary tract Mod Pathol 2006 ;  19 : 272-279 [cross-ref]
 
Park J., Ha S.H., Min G.E., Song C., Hong B., Hong J.H., et al. The protective role of renal parenchyma as a barrier to local tumor spread of upper tract transitional cell carcinoma and its impact on patient survival J Urol 2009 ;  182 : 894-899 [cross-ref]
 
Ouzzane A., Colin P., Xylinas E., Pignot G., Ariane M.M., Saint F., et al. Ureteral and multifocal tumours have worse prognosis than renal pelvic tumours in urothelial carcinoma of the upper urinary tract treated by nephroureterectomy Eur Urol 2011 ;  60 : 1258-1265 [cross-ref]
 
Yafi F.A., Novara G., Shariat S.F., Gupta A., Matsumoto K., Walton T.J., et al. Impact of tumour location versus multifocality in patients with upper tract urothelial carcinoma treated with nephroureterectomy and bladder cuff excision: a homogeneous series without perioperative chemotherapy BJU Int 2012 ;  110 : E7-E13
 
Raman J.D., Ng C.K., Scherr D.S., Margulis V., Lotan Y., Bensalah K., et al. Impact of tumor location on prognosis for patients with upper tract urothelial carcinoma managed by radical nephroureterectomy Eur Urol 2010 ;  57 : 1072-1079 [cross-ref]
 
Isbarn H., Jeldres C., Shariat S.F., Liberman D., Sun M., Lughezzani G., et al. Location of the primary tumor is not an independent predictor of cancer specific mortality in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma J Urol 2009 ;  182 : 2177-2181 [cross-ref]
 
Roscigno M., Brausi M., Heidenreich A., Lotan Y., Margulis V., Shariat S.F., et al. Lymphadenectomy at the time of nephroureterectomy for upper tract urothelial cancer Eur Urol 2011 ;  60 : 776-783 [cross-ref]
 
Kondo T., Nakazawa H., Ito F., Hashimoto Y., Toma H., Tanabe K. Primary site and incidence of lymph node metastases in urothelial carcinoma of upper urinary tract Urology 2007 ;  69 (2) : 265-269 [inter-ref]
 
Bolenz C., Fernández M.I., Trojan L., Hoffmann K., Herrmann E., Steidler A., et al. Lymphangiogenesis occurs in upper tract urothelial carcinoma and correlates with lymphatic tumour dissemination and poor prognosis BJU Int 2009 ;  103 : 1040-1046 [cross-ref]
 
Jones T.D., Carr M.D., Eble J.N., Wang M., Lopez-Beltran A., Cheng L. Clonal origin of lymph node metastases in bladder carcinoma Cancer 2005 ;  104 : 1901-1910 [cross-ref]
 
Hurel S., Rouprêt M., Ouzzane A., Rozet F., Xylinas E., Zerbib M., et al. Impact of lymphovascular invasion on oncological outcomes in patients with upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy BJU Int 2013 ;  111 : 1199-1207 [cross-ref]
 
Novara G., Matsumoto K., Kassouf W., Walton T.J., Fritsche H.-M., Bastian P.J., et al. Prognostic role of lymphovascular invasion in patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract: an international validation study Eur Urol 2010 ;  57 : 1064-1071 [cross-ref]
 
Misumi T., Yamamoto Y., Miyachika Y., Eguchi S., Chochi Y., Nakao M., et al. DNA copy number aberrations associated with lymphovascular invasion in upper urinary tract urothelial carcinoma Cancer Genet 2012 ;  205 : 313-318 [cross-ref]
 
Colin P., Verhasselt-Crinquette M., Ouzzane A., Yakoubi R., Bouchery C., Debrock S., et al. Rôle pronostique des emboles vasculaires tumoraux dans les tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures : analyse rétrospective monocentrique Prog Urol 2010 ;  22 (6) : 331-338
 
Kamai T., Shirataki H., Nakanishi K., Furuya N., Kambara T., Abe H., et al. Increased Rac1 activity and Pak1 overexpression are associated with lymphovascular invasion and lymph node metastasis of upper urinary tract cancer BMC Cancer 2010 ;  10 : 164 [cross-ref]
 
Tanaka N., Kikuchi E., Kanao K., Matsumoto K., Kobayashi H., Miyazaki Y., et al. Patient characteristics and outcomes in metastatic upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy: the experience of Japanese multi-institutions BJU Int 2013 ;  112 : E28-E34
 
Tan L.-B., Chang L.-L., Cheng K.-I., Huang C.-H., Kwan A.-L. Transitional cell carcinomas of the renal pelvis and the ureter: comparative demographic characteristics, pathological grade and stage and 5-year survival in a Taiwanese population BJU Int 2009 ;  103 : 312-316 [cross-ref]
 
Takahashi T., Habuchi T., Kakehi Y., Okuno H., Terachi T., Kato T., et al. Molecular diagnosis of metastatic origin in a patient with metachronous multiple cancers of the renal pelvis and bladder Urology 2000 ;  56 : 331 [inter-ref]
 
Tanaka N., Kikuchi E., Kanao K., Matsumoto K., Kobayashi H., Ide H., et al. Metastatic behavior of upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy: association with primary tumor location Ann Surg Oncol 2014 ;  21 : 1038-1045
 
Lyle S.R., Hsieh C.-C., Fernandez C.A., Shuber A.P. Molecular grading of tumors of the upper urothelial tract using FGFR3 mutation status identifies patients with favorable prognosis Res Rep Urol 2012 ;  4 : 65-69
 
Cappellen D., De Oliveira C., Ricol D., de Medina S., Bourdin J., Sastre-Garau X., et al. Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas Nat Genet 1999 ;  23 : 18-20
 
Van Oers J.M.M., Lurkin I., van Exsel A.J.A., Nijsen Y., van Rhijn B.W.G., van der Aa M.N.M., et al. A simple and fast method for the simultaneous detection of nine fibroblast growth factor receptor 3 mutations in bladder cancer and voided urine Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2005 ;  11 : 7743-7748 [cross-ref]
 
Gómez-Román J.J., Saenz P., Molina M., Cuevas González J., Escuredo K., Santa Cruz S., et al. Fibroblast growth factor receptor 3 is overexpressed in urinary tract carcinomas and modulates the neoplastic cell growth Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2005 ;  11 : 459-465
 
Van Oers J.M.M., Zwarthoff E.C., Rehman I., Azzouzi A.-R., Cussenot O., Meuth M., et al. FGFR3 mutations indicate better survival in invasive upper urinary tract and bladder tumours Eur Urol 2009 ;  55 : 650-657
 
Burger M., Catto J., van Oers J., Zwarthoff E., Hamdy F.C., Meuth M., et al. Mutation of the FGFR3 oncogene is an independent and favorable prognostic factor for tumor specific survival in patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract Verhandlungen Dtsch Ges Für Pathol 2006 ;  90 : 244-252
 
Silverberg D.M. Urothelial carcinoma of the upper urinary tract diagnosed via FGFR3 mutation detection in urine: a case report BMC Urol 2012 ;  12 : 20 [cross-ref]
 
Imai T., Kimura M., Takeda M., Tomita Y. Significance of epidermal growth factor receptor and c-erbB-2 protein expression in transitional cell cancer of the upper urinary tract for tumour recurrence at the urinary bladder Br J Cancer 1995 ;  71 : 69-72
 
Vershasselt-Crinquette M., Colin P., Ouzzane A., Gnemmi V., Robin Y.M., Aubert S., et al. Assessment of human epidermal growth factor receptor 2 status in urothelial carcinoma of the upper urinary tract: a study using dual-color in situ hybridization and immunohistochemistry Appl Immunohistochem Mol Morphol 2012 ;  20 (4) : 363-366 [cross-ref]
 
Qian C.-N., Furge K.A., Knol J., Huang D., Chen J., Dykema K.J., et al. Activation of the PI3K/AKT pathway induces urothelial carcinoma of the renal pelvis: identification in human tumors and confirmation in animal models Cancer Res 2009 ;  69 : 8256-8264 [cross-ref]
 
Furihata M., Yamasaki I., Ohtsuki Y., Sonobe H., Morioka M., Yamamoto A., et al. p53 and human papillomavirus DNA in renal pelvic and ureteral carcinoma including dysplastic lesions Int J Cancer 1995 ;  64 : 298-303 [cross-ref]
 
Furihata M., Sonobe H., Ohtsuki Y., Yamashita M., Morioka M., Yamamoto A., et al. Detection of p53 and bcl-2 protein in carcinoma of the renal pelvis and ureter including dysplasia J Pathol 1996 ;  178 : 133-139 [cross-ref]
 
Hollstein M., Moriya M., Grollman A.P., Olivier M. Analysis of TP53 mutation spectra reveals the fingerprint of the potent environmental carcinogen, aristolochic acid Mutat Res 2013 ;  753 : 41-49 [cross-ref]
 
Zigeuner R., Tsybrovskyy O., Ratschek M., Rehak P., Lipsky K., Langner C. Prognostic impact of p63 and p53 expression in upper urinary tract transitional cell carcinoma Urology 2004 ;  63 : 1079-1083 [inter-ref]
 
Mitchell S., Mayer E., Patel A. Expression of p53 in upper urinary tract urothelial carcinoma Nat Rev Urol 2011 ;  8 : 516-522 [cross-ref]
 
Ku J.H., Byun S.-S., Jeong H., Kwak C., Kim H.H., Lee S.E. The role of p53 on survival of upper urinary tract urothelial carcinoma: a systematic review and meta-analysis Clin Genitourin Cancer 2013 ;  11 : 221-228 [cross-ref]
 
Patel N., Arya M., Muneer A., Powles T., Sullivan M., Hines J., et al. Molecular aspects of upper tract urothelial carcinoma Urol Oncol 2014 ;  32 : 28[e11-20].  [inter-ref]
 
Catto J.W.F., Azzouzi A.-R., Rehman I., Feeley K.M., Cross S.S., Amira N., et al. Promoter hypermethylation is associated with tumor location, stage, and subsequent progression in transitional cell carcinoma J Clin Oncol 2005 ;  23 : 2903-2910 [cross-ref]
 
Monteiro-Reis S., Leça L., Almeida M., Antunes L., Monteiro P., Dias P.C., et al. Accurate detection of upper tract urothelial carcinoma in tissue and urine by means of quantitative GDF15, TMEFF2 and VIM promoter methylation Eur J Cancer 2014 ;  50 : 226-233 [cross-ref]
 
Fadl-Elmula I., Gorunova L., Mandahl N., Elfving P., Lundgren R., Rademark C., et al. Cytogenetic analysis of upper urinary tract transitional cell carcinomas Cancer Genet Cytogenet 1999 ;  115 : 123-127 [cross-ref]
 
Dal Cin P., Roskams T., Van Poppel H., Balzarini P., Van den Berghe H. Cytogenetic investigation of transitional cell carcinomas of the upper urinary tract Cancer Genet Cytogenet 1999 ;  114 : 117-120 [cross-ref]
 
Rigola M.A., Fuster C., Casadevall C., Bernués M., Caballín M.R., Gelabert A., et al. Comparative genomic hybridization analysis of transitional cell carcinomas of the renal pelvis Cancer Genet Cytogenet 2001 ;  127 : 59-63 [cross-ref]
 
Habuchi T., Ogawa O., Kakehi Y., Ogura K., Koshiba M., Hamazaki S., et al. Accumulated allelic losses in the development of invasive urothelial cancer Int J Cancer 1993 ;  53 : 579-584 [cross-ref]
 
Wu C.-F., Pang S.-T., Shee J.-J., Chang P.-L., Chuang C.-K., Chen C.-S., et al. Identification of genetic alterations in upper urinary tract urothelial carcinoma in end-stage renal disease patients Genes Chromosomes Cancer 2010 ;  49 : 928-934 [inter-ref]
 
Rouprêt M., Yates D.R., Comperat E., Cussenot O. Upper urinary tract urothelial cell carcinomas and other urological malignancies involved in the hereditary nonpolyposis colorectal cancer (lynch syndrome) tumor spectrum Eur Urol 2008 ;  54 : 1226-1236
 
Sijmons R.H., Kiemeney L.A., Witjes J.A., Vasen H.F. Urinary tract cancer and hereditary nonpolyposis colorectal cancer: risks and screening options J Urol 1998 ;  160 : 466-470 [cross-ref]
 
Umar A., Boland C.R., Terdiman J.P., Syngal S., de la Chapelle A., Rüschoff J., et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability J Natl Cancer Inst 2004 ;  96 : 261-268 [cross-ref]
 
Audenet F., Colin P., Yates D.R., Ouzzane A., Pignot G., Long J.A., et al. A proportion of hereditary upper urinary tract urothelial carcinomas are misclassified as sporadic according to a multi-institutional database analysis: proposal of patient-specific risk identification tool BJU Int 2012 ;  110 (11 Pt B) : E583-E589
 
Ouzzane M., Rouprêt M., Yates D.R., Colin P. Épidémiologie et facteurs de risque des tumeurs de la voie excretrice urinaire supérieure : revue de la littérature pour le rapport annuel de l'Association française d'urologie Prog Urol 2014 ; [sous presse].
 
Rouprêt M., Drouin S.J., Cancel-Tassin G., Comperat E., Larré S., Cussenot O. Genetic variability in 8q24 confers susceptibility to urothelial carcinoma of the upper urinary tract and is linked with patterns of disease aggressiveness at diagnosis J Urol 2012 ;  187 : 424-428
 
Wang Y.-H., Yeh S.-D., Wu M.-M., Liu C.-T., Shen C.-H., Shen K.-H., et al. Comparing the joint effect of arsenic exposure, cigarette smoking and risk genotypes of vascular endothelial growth factor on upper urinary tract urothelial carcinoma and bladder cancer J Hazard Mater 2013 ;  262 : 1139-1146 [cross-ref]
 
Rouprêt M., Cancel-Tassin G., Comperat E., Fromont G., Sibony M., Molinié V., et al. Phenol sulfotransferase SULT1A1*2 allele and enhanced risk of upper urinary tract urothelial cell carcinoma Cancer Epidemiol Biomark Prev 2007 ;  16 : 2500-2503
 
Su C.-M., Chen M.-C., Lin I.-C., Chen H.-A., Huang M.-T., Wu C.-H., et al. Association between the SULT1A1 Arg213His polymorphism and the risk of bladder cancer: a meta-analysis Tumour Biol J Int Soc Oncodevelopmental Biol Med 2014 ; 10.1007/s13277-014-1954-5
 
Lin H.-H., Ke H.-L., Hsiao K.-H., Tsai C.-W., Wu W.-J., Bau D.-T., et al. Potential role of CCND1 G870A genotype as a predictor for urothelial carcinoma susceptibility and muscle-invasiveness in Taiwan Chin J Physiol 2011 ;  54 : 196-202 [cross-ref]
 
Sasaki M., Sakano S., Okayama N., Akao J., Hara T., Kawai Y., et al. DNA repair gene polymorphisms may be associated with prognosis of upper urinary tract transitional cell carcinoma Neoplasia 2008 ;  10 : 255-265
 
Zhang Z., Furge K.A., Yang X.J., Teh B.T., Hansel D.E. Comparative gene expression profiling analysis of urothelial carcinoma of the renal pelvis and bladder BMC Med Genomics 2010 ;  3 : 58 [cross-ref]
 
   
 
 
   

 

© 2014  Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.