Voie du monoxyde d’azote et bas appareil urinaire féminin. Rôles physiologique et physiopathologique

25 septembre 2013

Auteurs : X. Gamé, P. Rischmann, J.-F. Arnal, B. Malavaud
Référence : Prog Urol, 2013, 11, 23, 926-935
But

Le but de cet article était de faire une revue de la littérature sur les relations entre la voie du monoxyde d’azote (NO) et le bas appareil urinaire féminin.

Matériel

Une étude de la littérature à partir de la base de donnée Pubmed/Medline jusqu’au 31 décembre 2012 a été menée en utilisant les mots clés : « lower urinary tract, bladder, urethra, nervous central system, innervation, female, women, nitric oxide, phosphodiesterase, bladder outlet obstruction, urinary incontinence, overactive bladder, urinary tract infection ».

Résultats

Deux isoformes de la monoxyde d’azote synthase (NOS), l’isoforme neuronale (nNOS) et l’isoforme endothéliale (eNOS), sont constitutivement exprimées au niveau du bas appareil urinaire avec une expression plus importante de la nNOS au niveau du col vésical et de l’urètre que dans la vessie. Le principal rôle physiologique du NO au niveau vésical est de moduler la voie afférente vésicale. En revanche, en situation pathologique, l’expression de l’isoforme inductible de la NOS est associée à une augmentation de l’activité contractile et à l’apparition d’une hypertrophie du détrusor et la eNOS favorise l’internalisation des Escherichia coli favorisant les infections urinaires récidivantes. Au niveau urétral, le monoxyde d’azote joue un rôle primordial dans la relaxation des fibres musculaires lisses.

Conclusion

La voie du NO joue un rôle important dans la physiologie et la physiopathologie du bas appareil urinaire de la femme. Alors que physiologiquement, elle agit principalement dans le contrôle de la relaxation du col vésical et de l’urètre, en situation pathologique, elle intervient dans la genèse des dysfonctionnements vésicaux.




 




Introduction


Le monoxyde d'azote (NO) est un gaz incolore et inodore dans les conditions normales de pression et de température. C'est un radical neutre dont la structure possède un électron non apparié. En 1986, Furchgott montrait pour la première fois que ce gaz était un acteur de la médiation cellulaire. Il s'agit d'ailleurs toujours du seul médiateur gazeux connu à ce jour. En réalité, dès 1980, il avait mis en évidence qu'une substance produite par les cellules endothéliales avait un effet vasodilatateur et l'avait appelée EDRF (Endothelium-Derived Relaxing Factor) [1]. Ignarro a ensuite montré que l'effet vasodilatateur de cet EDRF était dû à une molécule signal identifiée comme le monoxyde d'azote [2]. Enfin, Murad a établi que la cible du NO était, dans le système cardiovasculaire, la guanylate cyclase soluble (GCs). À la suite de ces travaux, en 1992, la revue Science élisait le NO, molécule de l'année et ces trois auteurs recevaient le prix Nobel de médecine en 1998.


Le NO est un médiateur ubiquitaire commun à tous les mammifères et est également impliqué dans la physiologie de l'appareil génito-urinaire. Le rôle du monoxyde d'azote dans la physiologie de l'érection est désormais bien connu et a même conduit au développement de traitements médicamenteux introduits dans notre pharmacopée il y a plus de dix ans [3]. Parallèlement, chez l'homme, il a été montré que la voie du NO était impliquée dans les troubles du bas appareil urinaire, ce qui a conduit à une nouvelle indication des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V comme traitement des signes et symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate [4]. En revanche, le rôle du monoxyde d'azote sur la physiologie du bas appareil urinaire féminin reste mal connu.


L'objectif de cet article était d'exposer les connaissances actuelles du rôle de la voie du NO sur la physiologie du bas appareil urinaire féminin et la physiopathologie.


Matériels


Une recherche exhaustive Pubmed/Medline limitée aux publications en anglais et français jusqu'au 31 décembre 2012 a été menée en utilisant les mots clés : « lower urinary tract, bladder, urethra, nervous central system, innervation, female, women, nitric oxide, phosphodiesterase, bladder outlet obstruction, urinary incontinence, overactive bladder, urinary tract infection ». Au total 368 articles ont été évalués. Les études issues de revues à comité de lecture ont été sélectionnées et leur pertinence par rapport au sujet traité a été analysée. Seules les études ou les articles de revue ont été sélectionnées permettant ainsi d'exclure les cas cliniques ou les expériences anecdotiques. Ainsi 315 articles ont été retenus comprenant 24 articles de revue et 291 articles originaux.


Résultats


La voie du monoxyde d'azote


Le monoxyde d'azote est produit dans l'organisme à partir de la L-Arginine par l'intermédiaire de monoxyde d'azote synthases (NOS) (Figure 1) [5]. Il n'est pas stocké et est donc produit au moment et a une demi-vie de une à cinq secondes.


Figure 1
Figure 1. 

Voie et mode d'action direct du monoxyde d'azote. NOS : monoxyde d'azote synthase ; NADPH : β-nicotinamide adénine dinucléotide réduit ; NO : monoxyde d'azote ; GCs : guanylate cyclase soluble ; GTP : guanosine TriPhosphate ; GMPc : guanosine monophosphate cyclique ; GMP : guanosine monophosphate ; PDE5 : phosphodiestérase de type V ; Ca2+ : calcium ; FML : fibre musculaire lisse.




Il existe trois isoformes de NOS : l'isoforme neuronale ou nNOS ou NOS-1 ou NOS neuronale, l'isoforme inductible ou iNOS ou NOS-2 et l'isoforme endothéliale ou eNOS ou NOS-3 ou NOS endothéliale. Les NOS-1 et NOS-3 sont dites constitutives car elles sont exprimées en permanence dans certaines cellules. Toutefois, elles ne sont actives que lorsque la concentration cytoplasmique de calcium augmente. Elles sont donc calcium-dépendantes.


Contrairement aux premières descriptions qui ont dicté le nom des différentes isoformes, la NOS-1 est présente ailleurs que dans les neurones et la NOS-3 ailleurs que dans les cellules endothéliales. La NOS-2 est dite inductible car elle n'est exprimée qu'en réponse à des toxines bactériennes et à des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α, IFN-γ) par le macrophage mais aussi par de nombreuses autres cellules de l'organisme. Son activité est indépendante du calcium.


Le NO réagit avec des molécules intra-cellulaires et/ou sur les cellules voisines selon un mode paracrine et du fait de sa grande instabilité intrinsèque, ne nécessite pas de récepteur extracellulaire et de mécanisme spécifique de dégradation. La voie du guanosine monophosphate cyclique (GMPc), produit par l'interaction du NO avec la guanylate cyclase soluble (GCs), est le mécanisme d'action principal ou mécanisme direct des effets physiologiques du NO (Figure 1) [6]. Il existe deux autres mécanismes dits indirects connus : la S-nytrosylation et la voie des péroxynitrites.


Le principal médiateur de la voie GMPc est la protéine kinase GMPc dépendante (PKG) [7] qui est responsable de la phosphorylation du phospholambane favorisant la recapture du Ca2+ par les SERCA (sarcoplasmic/endoplasmic-reticulum Ca2+-ATPase) et phosphoryle le récepteur à l'inositol triphosphate (IP3), les pompes calciques transmembranaires et la myosin light chain kinase [8]. La phosphorylation du R-IP3 va diminuer la libération de Ca2+ du réticulum [9]. Les PKG sont également responsables d'une activation des canaux potassiques sensibles au calcium provoquant une hyperpolarisation [10] inhibant l'entrée des ions calcium via les canaux calciques voltage dépendants. Enfin, les PKG vont activer par phosphorylation une protéine phosphatase A2 qui va aussi déphosphoryler les canaux calciques voltage dépendants. Tous ces mécanismes participent à la baisse de Ca2+ intracellulaire et vont conduire à la relaxation [11]. Cependant, les PKG pourraient également agir par des voies de désensibilisation indépendantes du calcium intracellulaire [11]. Le GMPc peut aussi se lier aux phosphodiestérases (PDE) qui catalysent la conversion/inactivation de l'adénosine monophosphate cyclique et du GMPc en respectivement 5′AMP et 5′GMP. La PDE 5 est spécifique du GMPc [12].


La S-nitrosylation des protéines est un mécanisme important de régulation de l'activité protéique. En solution aqueuse, le NO réagit rapidement avec l'oxygène formant le trioxyde d'azote (N2 O3 ), rapidement décomposé en ion nitrosonium (NO+) et nitrite. Le groupe de protéines cellulaires cibles de la régulation par S-nitrosylation est extrêmement varié et important : facteurs de transcription, kinases impliquées dans les voies de signalisation, caspases, canaux ioniques. Les mécanismes directs de défense antimicrobienne du NO sont en grande partie dus à la S-nitrosylation de la cystéine des protéases qui sont importantes pour la réplication et la virulence des virus, bactéries et des parasites [13].


La réaction entre le NO et l'anion superoxide (O2−) forme ONOO-, molécule réactive pouvant être à l'origine de nitration et d'oxydation des protéines, lipides et nucléotides. Les sources de superoxyde sont essentiellement la mitochondrie et les cellules immunitaires (macrophages et lignées granuleuses) [14]. Une formation accrue de peroxynitrite entraîne une nitration des protéines, une inhibition de la respiration mitochondriale, une altération de l'ADN, une apoptose et une nécrose cellulaire, entraînant des lésions cellulaires et tissulaires [15]. L'activité de la NOS-2 est médiée par une nitration induite par l'ONOO− (entraînant une diminution de l'activité catalytique de la NOS-2) [16]. Enfin, le NO peut être à l'origine de nitration de protéines sans formation de ONOO-, comme les cyclooxygénases I et II [17, 18].


Expression des différentes isoformes de la monoxyde d'azote synthase et des PDE5 au niveau du bas appareil urinaire féminin


Les trois types connus d'isoformes de NOS peuvent être exprimés au niveau du bas appareil urinaire féminin dans l'espèce humaine mais aussi chez la lapine, la truie, la brebis, la chienne, la souris et le cochon d'Inde. Physiologiquement, seules les nNOS et eNOS sont exprimées. Cependant la iNOS est exprimée dans certaines situations pathologiques.


Dans l'espèce humaine, la nNOS est abondamment exprimée au niveau des fibres nerveuses du col vésical et de l'urètre et de manière clairsemée au niveau du dôme et des faces latérales de la vessie [19]. Chez la rate, la chatte et la truie, elle est aussi exprimée au niveau du trigone [20, 21]. Tous les auteurs s'accordent sur un gradient croissant d'expression de la nNOS entre le détrusor, le col vésical et l'urètre et ce, quel que soit l'espèce étudiée. Elle est exprimée au niveau des troncs nerveux situés au niveau de l'adventice et de la musculeuse et au niveau des fines fibres nerveuses situées entre les faisceaux musculaires et dans la lamina propria [22]. Gillepsie et al. ont montré chez le cochon d'Inde que la nNOS était également exprimée au niveau de l'urothélium vésical à la fois par les cellules basales situées sur les faces latérales de la vessie et les cellules superficielles situées sur la base et le dôme vésical [23]. Cependant au niveau des faces latérales, il n'y avait ni GMPc ni sous-unité β1 de la GCs et l'adjonction de NO exogène n'avait aucun impact indiquant l'absence de fonction de la nNOS à ce niveau.


Chez la lapine, Lyons et al. ont mis en évidence que les nerfs exprimant la nNOS au niveau des faisceaux musculaires lisses urétraux étaient également au contact des cellules interstitielles [24].


La nNOS est également exprimée dans le sarcolème des fibres musculaires striées du sphincter externe de l'urètre de la femme et au sein des terminaisons nerveuses au niveau de la plaque motrice chez la brebis [25, 26].


La eNOS est exprimée au niveau de la paroi des vaisseaux de la paroi vésicale et urétrale et au sein de l'urothélium urétral [27].


L'expression des NOS peut être modifiée dans certaines conditions. Après la ménopause ont été rapportées des variations d'expression de la eNOS et de la iNOS. Ainsi, chez la rate, la castration était associée à une diminution d'expression de la eNOS au niveau de la paroi des vaisseaux de la paroi vésicale et la supplémentation en Å“strogène permettait de retrouver un niveau identique [28]. Chez la femme ménopausée, Pace et al. ont montré la présence de iNOS au niveau des tissus péri-urétraux et du vagin [29]. Chez la souris femelle, l'expression urétrale de la nNOS était aussi modulée par l'Å“stradiol. Elle était diminuée en présence de taux gestationnels et augmentée après ovariectomie [30].


En cas de cancer de vessie, les cellules tumorales exprimaient la iNOS alors que le tissu sain péritumoral ne l'exprimait pas [31].


Lors d'une obstruction sous-vésicale, les études chez la rate ont montré une augmentation de l'expression de la iNOS au niveau de l'urothélium vésical et des cellules inflammatoires et une diminution de l'activité de la nNOS de la musculeuse [32]. Kim et al. ont rapporté une augmentation de l'expression de la eNOS et de la nNOS dans la paroi vésicale et que celle de la nNOS se faisait au sein de cellules au contact des cellules interstitielles de Cajal situées entre les fibres musculaires lisses du détrusor [33].


L'expression de la iNOS est également augmentée en cas d'infections urinaires et de pathologies inflammatoires de la vessie. Johansson et al. ont ainsi montré lors de cultures de cellules provenant de vessies de rates qu'après stimulation par des lipopolysaccharides et des cytokines exprimés lors des infections urinaires, les cellules exprimaient l'ARNm de la iNOS alors qu'il n'était pas présent dans les cellules non stimulées [34]. Des résultats comparables ont été rapportés après instillation intravésicale de lipopolysaccharides d'Escherichia coli chez la rate [35]. Cependant, après injection intrapéritonéale chez la souris, Kang et al. n'observaient qu'une augmentation d'expression de la eNOS. Toutefois dans cette expérience, les vessies étaient prélevées une heure après l'injection, ce qui n'était probablement pas suffisant pour que les éléments diffusent jusqu'en intravésical [36].


Dans l'espèce humaine, les patients ayant une cystite interstitielle ont une augmentation de l'expression de l'ARNm de iNOS au niveau de l'urothélium et des macrophages situés dans la muqueuse vésicale [37]. Cela se traduit par une augmentation de 30 à 50 fois de la concentration urinaire de NO par rapport à des sujets sains et ce, quel que soit la cause de l'inflammation vésicale (cystite interstitielle, radique, infectieuse, BCG) [38]. En revanche, cette augmentation n'était pas retrouvée en cas d'obstruction sous-vésicale, d'hyperactivité idiopathique vésicale ou du détrusor [39].


Certaines thérapies peuvent également influencer l'expression vésicale des NOS. Minardi et al. ont observé chez des rates traitées par neuromodulation sacrée pendant 21jours une augmentation de l'expression urothéliale et endothéliale de la iNOS et urothéliale de la nNOS [40].


Truss et al., les premiers, ont rapporté la présence de PDE5 dans la musculeuse vésicale de femmes et de truies [41] et Qiu et al. dans le détrusor de rates [42].


Au niveau de l'urètre, les PDE5 sont exprimées chez la femme et la truie au sein des fibres musculaires lisses de la musculeuse, des artères de large calibre et de l'endothélium des artères de large et de petit calibre [43].


Monoxyde d'azote, PDE5 et physiologie vésicale


Le rôle physiologique du NO au niveau du bas appareil urinaire féminin est résumé dans le Tableau 1.


Nous allons ici nous intéresser uniquement à l'effet au niveau de la vessie en excluant le col vésical qui sera traité avec l'urètre.


Le muscle détrusor est peu sensible au NO. Bien que l'exposition de vessies de rates, de lapines ou de cochons d'Inde au NO ou à des donneurs de NO entraînait une relaxation du détrusor, celle-ci était de faible amplitude et significativement plus limitée que celle induite au niveau urétral. Toutefois, l'administration chez l'animal d'inhibiteurs des NOS que ce soit par voie orale (L-NAME) ou intravésicale, s'associait à une diminution de la capacité vésicale et à une augmentation de l'amplitude des contractions [44]. Il a également été rapporté qu'exposer une vessie de cochon d'Inde à du nitroprussiate de sodium n'était pas associé à une élévation de la GMPc au niveau du détrusor indiquant que l'effet relaxant du NO sur le détrusor était indépendant de la voie NO/GMPc [45]. De même, Sutherland et al. ont montré que l'invalidation du gène de la nNOS chez la souris n'avait aucun impact sur le fonctionnement vésical [46]. Ces résultats étaient en faveur d'une modulation par le NO de l'effet d'autres neurotransmetteurs ou d'une action sur l'afférence [47]. Ces hypothèses ont été confirmées depuis, y compris dans l'espèce humaine [48]. Récemment, il est apparu que le NO était produit par l'urothélium vésical sous l'effet de plusieurs stimuli comme les β agonistes [49], la norépinéphrine [50], le diméthylsulfateoxyde [51], le carbachol [52] et modulait la dépolarisation des fibres nerveuses afférentes [53] et en stimulant les cellules interstitielles de la couche musculaire externe, l'activité phasique du détrusor [54]. Cependant, la suppression de l'urothélium n'annulait pas l'effet de la substance P intravésicale ou des stimulations électriques sur la libération de NO indiquant une autre source de production située au niveau de la couche profonde du chorion ou de la musculeuse [52]. Pour Birder et al., cette dernière proviendrait des fibres nerveuses de la paroi vésicale [50].


L'effet de modulation de l'afférence par le NO est situé uniquement au niveau de la paroi vésicale et n'a pas d'origine centrale (médullaire ou cérébrale). Alors que l'instillation intravésicale de capsaïcine induisait une hyperactivité du détrusor, renforcée en présence de L-NAME et diminuée en présence de donneurs de NO ou de sildénafil ou de vardénafil chez la rate [55, 56], son administration par voie intrathécale ou intracérébroventriculaire n'avait aucun effet [56].


Récemment, a été montré chez la rate que le NO produit par l'urothélium avait un effet inhibiteur sur les fibres C et Aδ [57]. En enregistrant directement l'activité de ces fibres pendant le remplissage vésical, Aizawa et al. ont montré une augmentation progressive de leur activité qui était majorée de 50 % après administration de L-NAME et était diminuée voire inhibée après traitement par L-arginine [57].


Le NO a également un effet sur la vascularisation vésicale. Toutefois, il a été montré chez la chienne que cet effet se limitait à la muqueuse. En effet, l'administration intra-artérielle de Ng-nitro-L-arginine diminuait la vascularisation à ce niveau et l'apport de L-arginine l'augmentait. Dans chaque cas, cela n'avait aucun effet sur la vascularisation de la musculeuse [58]. Plus récemment, Lieb et al. ont montré chez la lapine que le NO n'aurait un rôle de régulateur de la vascularisation que pendant et juste après la miction, les traitements par L-NAME n'ayant aucun effet sur la vascularisation à l'état basal [59].


À l'état physiologique, l'effet des PDE5 au niveau vésical est limité. Ainsi sur des études en bains isolés de vessie, il n'a été rapporté qu'un effet relaxant modéré sur des parois pré-contractées [42].


Monoxyde d'azote, PDE5 et physiopathologie vésicale


Le rôle physiopathologique du NO au niveau du bas appareil urinaire féminin est résumé dans le Tableau 2.


Inflammation vésicale


Toutes les pathologies inflammatoires sont associées à une expression de la iNOS au niveau de la paroi vésicale. Deux types de modèle d'inflammation vésicale ont été étudiés chez l'animal : la cystite à cyclophosphamide et la cystite bactérienne.


Chez la rate, la iNOS joue un rôle primordial dans la genèse des lésions induites par le cyclophosphamide. En effet, en cas de traitement par un inhibiteur sélectif de la iNOS, le S-méthylisothiourée, aucune lésion vésicale n'apparaissait [60]. De même, en cas de co-expression TGF-β1 et iNOS, les effets tissulaires étaient diminués [61].


Des études sur des fibres musculaires lisses vésicales de rates en culture, ont montré que l'expression de la iNOS était inversement corrélée à celle de la chaine lourde de la myosine, ce qui pourrait constituer l'un des mécanismes sous-jacents de la symptomatologie lors d'une inflammation vésicale [62]. Cependant, d'autres auteurs ont rapporté que l'apport de NO était associé à une diminution de l'hyperactivité vésicale et détrusorienne chez le même type de rates. Néanmoins, ils concluent que l'effet enregistré ici sur l'animal anesthésié serait lié à un effet sur l'afférence et non directement sur le muscle [63].


De manière intéressante chez la femme, il a été rapporté que les patientes répondeuses aux traitements de la cystite interstitielle avaient une diminution du NO urinaire par rapport à ceux en échec de traitement, ce qui soulignait le rôle joué par le NO dans la genèse de la symptomatologie [64].


En cas d'infections urinaires, la voie de la iNOS est impliquée dans les mécanismes de modification de l'activité contractile du détrusor. Ainsi Johansson et al. ont montré que la iNOS exprimée en présence de cytokines et de lipopolysaccharides était responsable d'une perturbation de cette dernière et indiquait qu'elle était liée au caractère cytotoxique du NO altérant les tissus vésicaux en formant du péroxynitrite qui allait réagir avec le cytosquelette et les protéines contractiles [34]. Plus récemment, Li et al. ont rapporté un autre mécanisme : l'augmentation de l'expression de la connexine Cx43 au niveau de la musculeuse par la iNOS [65].


La eNOS jouerait un rôle dans les mécanismes de survenue d'infections urinaires récidivante. Il a été rapporté qu'elle était nécessaire pour l'internalisation des E . coli dans la paroi vésicale. En effet, chez les souris traitées par des inhibiteurs spécifiques de eNOS ou celles ayant une invalidation du gène pour la eNOS, l'internalisation était abrogée [66].


Vessie neurologique du blessé médullaire


L'ensemble des études réalisées chez la rate spinalisée montre une perte de l'inhibition de l'afférence par le NO. Toutefois cette dernière était réversible soit par ajout d'inhibiteurs de l'arginase, ce qui s'accompagnait d'une diminution de l'hyperactivité du détrusor chez la rate [67], soit par la réalisation d'injections intradétrusoriennes de toxine botulique qui induisait une diminution de la libération d'ATP et une augmentation de la production de NO [68] et soit par traitement par inhibiteur de la PDE5 [69]. Ainsi Behr-Roussel et al. ont rapporté que le vardénafil atténuait l'activité des afférences vésicales chez la rate ayant eu une section de la moelle au niveau T7-T8 [69].


Obstruction sous-vésicale


Il apparaît que le NO joue un rôle dans la survenue de l'hypertrophie vésicale et de l'hyperactivité du détrusor lors d'une obstruction sous-vésicale [32, 33]. L'obstruction chez des souris ayant une invalidation du gène de la iNOS n'induisait pas d'hypertrophie du détrusor et de fibrose pariétale et était responsable d'une diminution de sa contractilité après stimulation électrique [70]. Des résultats identiques ont été rapportés chez des rates traitées par des inhibiteurs pharmacologiques de la iNOS tout le temps de l'obstruction [70].


En revanche, les NOS ne semblent pas avoir d'effet sur la lutte contre l'ischémie pariétale vésicale secondaire à l'obstruction, Shabsigh et al. ayant rapporté que chez la rate bien qu'après obstruction sous-vésicale partielle était trouvé une augmentation du débit sanguin dans la paroi vésicale, l'activité des NOS n'était pas modifiée [71].


Hyperactivité-hypoactivité vésicale


Le NO semble jouer un rôle dans les mécanismes de survenue d'une hyper- ou d'une hypoactivité du détrusor. Munoz et al. ont rapporté que cela dépendrait de l'équilibre entre la libération d'ATP et de NO. Dans deux modèles de rates diabétiques, il a montré une augmentation d'ATP sans augmentation de NO chez les animaux ayant une hyperactivité du détrusor et une augmentation des taux de NO sans variation de celui de l'ATP chez ceux ayant une hypoactivité vésicale [52].


Monoxyde d'azote, PDE5 et physiologie urétrale


Toutes les études rapportées montrent que le NO induit une relaxation du col vésical et de l'urètre, que cette dernière est plus marquée au niveau de l'urètre proximal et que cet effet passe par la voie du GMPc et est donc calcium-dépendante. Cet effet est identique quel que soit l'espèce (lapine, rate, souris, brebis, truie, chienne, cochon d'Inde, espèce humaine) [72, 73, 74, 75] Cela a été initialement montré dans des études en bains d'organes isolés où l'adjonction d'inhibiteurs des NOS ou de la guanylate cyclase tel que le bleu de méthylène ou par invalidation du gène de la protéine kinase I GMPc-dépendante conduisait à un défaut de relaxation cervico-urétral alors que l'apport de L-arginine l'induisait [72, 73, 74, 75]. Il a ensuite été montré que le NO à ce niveau était produit par la nNOS située au niveau des terminaisons nerveuses et pouvait être induite par stimulation électrique [72]. Burnett et al. ont montré que des souris ayant une invalidation du gène de la nNOS avaient un défaut de relaxation du col vésical et de l'urètre après stimulation électrique et qu'elles avaient une vessie hypertrophiée et dilatée secondaire à l'obstruction sous-vésicale [27]. Garcia-Pascual et al. ont mis en évidence chez la brebis et la rate que la stimulation des nerfs nitrergiques était responsable d'une augmentation de GMPc non seulement au niveau des fibres musculaires lisses mais aussi au sein des cellules interstitielles de Cajal [76]. À l'inverse, la dénervation de l'urètre s'accompagnait d'une perte de production locale de NO mais l'ajout de nitroprussiate de sodium permettait d'obtenir une relaxation [77]. Kontani et al. ont rapporté chez la rate que le NO avait non seulement un effet sur les fibres musculaires lisses mais qu'il inhibait également la libération de norépinéphrine au niveau de la jonction neuromusculaire [78]. Pour Yoshida et al., cet effet pré-jonctionnel serait dû au radical libre NO− [79]. Un lien entre innervation adrénergique et NO a été souligné. Cependant, alors que chez la lapine, il a été montré que la libération de NO était augmentée par les agonistes α2 adrénergiques et diminuée par les agonistes α1, d'autres ont indiqué que chez la truie, les agonistes α2 diminuaient la libération de NO [80].


Bien que la nNOS soit exprimée au niveau du sphincter strié de l'urètre, l'apport d'inhibiteurs de NOS ou de donneurs de NO n'a pas d'effet sur les contractions isovolumétriques [26]. Le NO aurait ici un rôle de modulateur des récepteurs nicotiniques [81].


Dans l'espèce humaine et chez l'animal, les inhibiteurs de la PDE5 (Zaprinast, vardénafil, sildénafil et tadalafil) induisent une relaxation urétrale [43, 82, 83]. Chez la souris femelle, il a été montré que le sildénafil diminuait le tonus urétral indépendamment du statut Å“strogénique et que cet effet passait par la voie de la nNOS [84].


Monoxyde d'azote, PDE5 et physiopathologie urétrale


Deux études se sont intéressées à l'impact de certaines situations pathologiques sur la voie du NO au niveau urétral. Masuda et al. ont montré chez le lapin qu'en cas d'ischémie s'accumulaient localement des inhibiteurs endogènes de NOS (L-NMMA et ADMA) induisant ainsi un défaut de production de NO et donc une altération de la relaxation neurogène [85]. Yang et al. se sont intéressés aux dysfonctions urétrales induites par le diabète chez la rate et a rapporté un défaut de réponse aux donneurs de NO et ainsi un défaut de relaxation musculaire [86].


Monoxyde d'azote synthase et commande neurologique du bas appareil urinaire


L'isoforme neuronal de la NOS est exprimé au niveau du système nerveux périphérique et central. Au niveau périphérique, il a été montré qu'elle était exprimée chez la rate et la chatte dans les fibres nerveuses situées au niveau de la sous-muqueuse urétrale [21] et pour la chatte aussi au niveau de l'urothélium. En revanche au niveau vésical, le nombre de fibres nerveuses exprimant la nNOS était plus limité et elles siégeaient principalement au niveau de la musculeuse lisse et dans la majorité des neurones des ganglions intrapariétaux [21]. En injectant un marqueur neuronal fluorescent de type Fast Blue® dans la paroi vésicale, il a été rapporté chez la truie que 9 % des neurones à point de départ vésical exprimaient la nNOS au niveau des ganglions rachidiens lombaires et 1,5 % des sacro-coccygiens [87]. Des résultats comparables avaient été précédemment rapportés chez la rate [88]. Il a également montré qu'à ce niveau, des neurones exprimant la nNOS étaient présents dans les cornes médullaires antérieures, postérieures et autour du canal épendymaire et au sein du noyau d'Onuf, en particulier chez la guenon, la chatte et la femme [89]. Les centres supra-spinaux du contrôle de l'appareil vésico-sphinctérien expriment également de la nNOS. Morrison et al. ont montré que le NO, au niveau du tronc cérébral chez la rate, était le neuromédiateur du réflexe somato-vésical parasympathique inhibiteur [90].


Plusieurs réflexes sont médiés par le NO. Chez la rate, les contractions vésicales induisaient une relaxation urétrale qui était abolie lors de l'administration de N-nitro-L-arginine [91]. À l'inverse, la perfusion de donneurs de NO (nitroprussiate de sodium, S-nitroso-N-acétylamine) dans l'urètre après occlusion du col vésical induisait une diminution de la fréquence des contractions vésicales et cet effet était comparable à celui obtenu lors de l'instillation de lidocaïne au même niveau [92].


La distribution et le nombre de fibres nerveuses exprimant la nNOS changent dans certaines situations pathologiques et sont modulées par certains traitements. Chez la rate spinalisée, les études par marquage rétrograde des nerfs à point de départ vésical montraient une augmentation de l'expression de la nNOS au niveau de la moelle lombo-sacrée et au niveau des ganglions rachidiens de L6 à S1 [93]. Pour Zhang et al., l'augmentation de l'expression de la nNOS pourrait faciliter l'émergence d'un réflexe mictionnel médullaire [93]. Dans le même sens, Kakizaki et al. ont rapporté que la stimulation périnéale de la rate spinalisée induisait une relaxation des fibres musculaires lisses urétrales et que cette dernière était abolie en présence de L-NAME démontrant l'existence d'un réflexe somato-urétral médié par la voie efférente lombo-sacrée [94].


En cas d'obstruction sous-vésicale pendant six semaines, chez la rate, l'expression de la nNOS était augmentée de 1,9 fois au sein des neurones d'origine vésicale situés dans les ganglions rachidiens L6 et de 5,3 fois en S1 [95].


Enfin, alors que l'administration intraventriculaire de L-NAME ou d'un donneur de NO (FK-409) chez la rate n'avait aucun effet sur le fonctionnement vésical, après infarcissement cérébral, le L-NAME était responsable d'une augmentation de la capacité vésicale et le même donneur de NO d'une diminution de la capacité vésicale signant l'implication du NO dans la survenue d'une hyperactivité vésicale après infarctus cérébral [96].


Dernièrement a été montré que plusieurs drogues pouvaient moduler l'expression de la nNOS dans les neurones d'origine vésicaux des ganglions rachidiens de la truie. Ainsi, après injections intradétrusoriennes de toxine botulique A Botox® ou de conantokine G ou instillation de résinifératoxine, elle était diminuée [97, 98, 99, 100] et à l'inverse, augmentée lors d'instillation de tétrodotoxine [100, 101].


Conclusion


Cette étude de la littérature a montré que la voie du monoxyde d'azote jouait un rôle important dans la physiologie et la physiopathologie du bas appareil urinaire de la femme. Alors que physiologiquement, elle agit principalement dans le contrôle de la relaxation du col vésical et de l'urètre, en situation pathologique, elle intervient dans la genèse des dysfonctionnements vésicaux.


Ces résultats suggèrent que les médicaments agissant sur cette voie pourraient être utiles dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire féminin en particulier en cas d'obstruction sous-vésicale fonctionnelle.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Synthèse du rôle physiologique de la voie du monoxyde d'azote au niveau du bas appareil urinaire féminin.
Vessie  
Détrusor peu sensible au NO 
Relaxation de faible amplitude 
Effet indépendant de la voie du GMPc 
Modulation de la voie afférente 
Effet GMPc dépendant 
Régulation de la vascularisation vésicale pendant et juste après la miction 
 
Col vésical et urètre  
Relaxation fibre musculaire lisse 
Effet GMPc dépendant 
Modulation des récepteurs nicotiniques au niveau du sphincter externe de l'urètre 



Légende :
NO : monoxyde d'azote ; GMPc : guanosine monophosphate cyclique.



Tableau 2 - Synthèse du rôle physiopathologique de la voie du monoxyde d'azote au niveau du bas appareil urinaire féminin.
Vessie  
Inflammation et infections urinaires 
Expression de iNOS ≧ augmentation activité contractile du détrusor
eNOS : favorise internalisation des E . coli dans la paroi vésicale 
Vessie neurologique du blessé médullaire 
Disparition de la modulation de la voie afférente 
Obstruction sous-vésicale 
Expression de iNOS ≧ hypertrophie vésicale et hyperactivité du détrusor 
 
Col vésical et urètre  
Ischémie 
Accumulation d'inhibiteurs endogènes des NOS ≧ altération de la relaxation 
Diabète 
Défaut de réponse aux donneurs de NO 



Légende :
NOS : monoxyde d'azote synthase ; NO : monoxyde d'azote.


Références



Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine Nature 1980 ;  288 : 373-376 [cross-ref]
Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S., Byrns R.E., Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide Proc Natl Acad Sci U S A 1987 ;  84 : 9265-9269 [cross-ref]
Giuliano F. Le traitement per os des troubles de l'erection Prog Urol 1997 ;  7 : 108-109
Giuliano F., Uckert S., Maggi M., Birder L., Kissel J., Viktrup L. The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia Eur Urol 2013 ;  63 : 506-516 [cross-ref]
Andrew P.J., Mayer B. Enzymatic function of nitric oxide synthases Cardiovasc Res 1999 ;  43 : 521-531 [cross-ref]
Tomita T., Ogura T., Tsuyama S., Imai Y., Kitagawa T. Effects of GTP on bound nitric oxide of soluble guanylate cyclase probed by resonance Raman spectroscopy Biochemistry 1997 ;  36 : 10155-10160 [cross-ref]
Lucas K.A., Pitari G.M., Kazerounian S., Ruiz-Stewart I., Park J., Schulz S., et al. Guanylyl cyclases and signaling by cyclic GMP Pharmacol Rev 2000 ;  52 : 375-414
Wu G., Morris S.M. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond Biochem J 1998 ;  336 (Pt 1) : 1-17
Komalavilas P., Lincoln T.M. Phosphorylation of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor by cyclic GMP-dependent protein kinase J Biol Chem 1994 ;  269 : 8701-8707
Komori K., Suzuki H. Electrical responses of smooth muscle cells during cholinergic vasodilation in the rabbit saphenous artery Circ Res 1987 ;  61 : 586-593 [cross-ref]
Woodrum D.A., Brophy C.M. The paradox of smooth muscle physiology Mol Cell Endocrinol 2001 ;  177 : 135-143 [cross-ref]
Juilfs D.M., Soderling S., Burns F., Beavo J.A. Cyclic GMP as substrate and regulator of cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) Rev Physiol Biochem Pharmacol 1999 ;  135 : 67-104 [cross-ref]
Kim S.O., Merchant K., Nudelman R., Beyer W.F., Keng T., DeAngelo J., et al. OxyR: a molecular code for redox-related signaling Cell 2002 ;  109 : 383-396 [cross-ref]
Davis K.L., Martin E., Turko I.V., Murad F. Novel effects of nitric oxide Ann Rev Pharmacol Toxicol 2001 ;  41 : 203-236 [cross-ref]
Virag L., Szabo E., Gergely P., Szabo C. Peroxynitrite-induced cytotoxicity: mechanism and opportunities for intervention Toxicol Lett 2003 ;  140-141 : 113-124 [cross-ref]
Lanone S., Manivet P., Callebert J., Launay J.M., Payen D., Aubier M., et al. Inducible nitric oxide synthase (NOS2) expressed in septic patients is nitrated on selected tyrosine residues: implications for enzymic activity Biochem J 2002 ;  366 : 399-404 [cross-ref]
Gunther M.R., Hsi L.C., Curtis J.F., Gierse J.K., Marnett L.J., Eling T.E., et al. Nitric oxide trapping of the tyrosyl radical of prostaglandin H synthase-2 leads to tyrosine iminoxyl radical and nitrotyrosine formation J Biol Chem 1997 ;  272 : 17086-17090 [cross-ref]
Goodwin D.C., Gunther M.R., Hsi L.C., Crews B.C., Eling T.E., Mason R.P., et al. Nitric oxide trapping of tyrosyl radicals generated during prostaglandin endoperoxide synthase turnover. Detection of the radical derivative of tyrosine 385 J Biol Chem 1998 ;  273 : 8903-8909 [cross-ref]
Ho K.M., Ny L., McMurray G., Andersson K.E., Brading A.F., Noble J.G. Co-localization of carbon monoxide and nitric oxide synthesizing enzymes in the human urethral sphincter J Urol 1999 ;  161 : 1968-1972 [cross-ref]
Vizzard M.A., Erdman S.L., Forstermann U., de Groat W.C. Differential distribution of nitric oxide synthase in neural pathways to the urogenital organs (urethra, penis, urinary bladder) of the rat Brain Res 1994 ;  646 : 279-291 [cross-ref]
Keast J.R., Kawatani M. Extensive distribution of NADPH diaphorase activity in the nerve supply of the cat lower urinary tract J Auton Nerv Syst 1994 ;  50 : 161-169 [cross-ref]
Persson K., Alm P., Johansson K., Larsson B., Andersson K.E. Nitric oxide synthase in pig lower urinary tract: immunohistochemistry. NADPH diaphorase histochemistry and functional effects Br J Pharmacol 1993 ;  110 : 521-530 [cross-ref]
Gillespie J.I., Markerink-van Ittersum M., de Vente J. Expression of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and nitric-oxide-induced changes in cGMP in the urothelial layer of the guinea pig bladder Cell Tissue Res 2005 ;  321 : 341-351 [cross-ref]
Lyons A.D., Gardiner T.A., McCloskey K.D. Kit-positive interstitial cells in the rabbit urethra: structural relationships with nerves and smooth muscle BJU Int 2007 ;  99 : 687-694 [cross-ref]
Ho K.M., Borja M.C., Persson K., Brading A.F., Andersson K.E. Expression of nitric oxide synthase immunoreactivity in the human female intramural striated urethral sphincter J Urol 2003 ;  169 : 2407-2411 [cross-ref]
Gonzalez-Soriano J., Martin-Palacios S., Rodriguez-Veiga E., Triguero D., Costa G., Garcia-Pascual A. Nitric oxide synthase in the external urethral sphincter of the sheep: immunohistochemical and functional study J Urol 2003 ;  169 : 1901-1906 [cross-ref]
Burnett A.L., Calvin D.C., Chamness S.L., Liu J.X., Nelson R.J., Klein S.L., et al. Urinary bladder-urethral sphincter dysfunction in mice with targeted disruption of neuronal nitric oxide synthase models idiopathic voiding disorders in humans Nat Med 1997 ;  3 : 571-574 [cross-ref]
Kim S.O., Song S.H., Hwang E.C., Park K.S., Kwon D.D., Ahn K.Y., et al. The expression of AQP1 and eNOS in menopausal rat urinary bladder Int Neurourol J 2010 ;  14 : 78-85 [cross-ref]
Pace G., Palumbo P., Miconi G., Silvestri V., Cifone M.G., Vicentini C. PDE-5 and NOS II mRNA expression in menopausal women: a molecular biology study World J Urol 2011 ;  29 : 243-248 [cross-ref]
Gamé X., Allard J., Escourrou G., Gourdy P., Tack I., Rischmann P., et al. Estradiol increases urethral tone through the local inhibition of neuronal nitric oxide synthase expression Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008 ;  294 : R851-R857
Sandes E.O., Faletti A.G., Riveros M.D., Vidal Mdel C., Gimenez L., Casabe A.R., et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in tumoral and non-tumoral epithelia from bladder cancer patients Nitric Oxide 2005 ;  12 : 39-45 [cross-ref]
Johansson R., Pandita R.K., Poljakovic M., Garcia-Pascual A., De Vente J., Persson K. Activity and expression of nitric oxide synthase in the hypertrophied rat bladder and the effect of nitric oxide on bladder smooth muscle growth J Urol 2002 ;  168 : 2689-2694 [cross-ref]
Kim S.O., Oh B.S., Chang I.Y., Song S.H., Ahn K., Hwang E.C., et al. Distribution of interstitial cells of Cajal and expression of nitric oxide synthase after experimental bladder outlet obstruction in a rat model of bladder overactivity Neurourol Urodyn 2011 ;  30 : 1639-1645 [cross-ref]
Johansson R.K., Poljakovic M., Andersson K.E., Persson K. Expression of nitric oxide synthase in bladder smooth muscle cells: regulation by cytokines and L-arginine J Urol 2002 ;  168 : 2280-2285 [cross-ref]
Olsson L.E., Wheeler M.A., Sessa W.C., Weiss R.M. Bladder instillation and intraperitoneal injection of Escherichia coli lipopolysaccharide up-regulate cytokines and iNOS in rat urinary bladder J Pharmacol Exp Ther 1998 ;  284 : 1203-1208
Kang W.S., Tamarkin F.J., Wheeler M.A., Weiss R.M. Rapid up-regulation of endothelial nitric-oxide synthase in a mouse model of Escherichia coli lipopolysaccharide-induced bladder inflammation J Pharmacol Exp Ther 2004 ;  310 : 452-458 [cross-ref]
Koskela L.R., Thiel T., Ehren I., De Verdier P.J., Wiklund N.P. Localization and expression of inducible nitric oxide synthase in biopsies from patients with interstitial cystitis J Urol 2008 ;  180 : 737-741 [cross-ref]
Lundberg J.O., Ehren I., Jansson O., Adolfsson J., Lundberg J.M., Weitzberg E., et al. Elevated nitric oxide in the urinary bladder in infectious and noninfectious cystitis Urology 1996 ;  48 : 700-702 [inter-ref]
Ehren I., Hosseini A., Lundberg J.O., Wiklund N.P. Nitric oxide: a useful gas in the detection of lower urinary tract inflammation J Urol 1999 ;  162 : 327-329 [cross-ref]
Minardi D., Ghiselli R., Lucarini G., Mocchegiani F., Filosa A., Zizzi A., et al. Activity and expression of nitric oxide synthase in rat bladder after sacral neuromodulation Int J Immunopathol Pharmacol 2008 ;  21 : 129-135
Truss M.C., Uckert S., Stief C.G., Forssmann W.G., Jonas U. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isoenzymes in the human detrusor smooth muscle II. Effect of various PDE inhibitors on smooth muscle tone and cyclic nucleotide levels in vitro Urol Res 1996 ;  24 : 129-134 [cross-ref]
Qiu Y., Kraft P., Craig E.C., Liu X., Haynes-Johnson D. Identification and functional study of phosphodiesterases in rat urinary bladder Urol Res 2001 ;  29 : 388-392 [cross-ref]
Werkstrom V., Svensson A., Andersson K.E., Hedlund P. Phosphodiesterase 5 in the female pig and human urethra: morphological and functional aspects BJU Int 2006 ;  98 : 414-423 [cross-ref]
Theobald R.J. The effect of NG-monomethyl-L-arginine on bladder function Eur J Pharmacol 1996 ;  311 : 73-78 [cross-ref]
Yanai Y., Hashitani H., Hayase M., Sasaki S., Suzuki H., Kohri K. Role of nitric oxide/cyclic GMP pathway in regulating spontaneous excitations in detrusor smooth muscle of the guinea-pig bladder Neurourol Urodyn 2008 ;  27 : 446-453 [cross-ref]
Sutherland R.S., Kogan B.A., Piechota H.J., Bredt D.S. Vesicourethral function in mice with genetic disruption of neuronal nitric oxide synthase J Urol 1997 ;  157 : 1109-1116 [cross-ref]
Andersson K.E., Persson K. Nitric oxide synthase and the lower urinary tract: possible implications for physiology and pathophysiology Scand J Urol Nephrol Suppl 1995 ;  175 : 43-53
Moon A. Influence of nitric oxide signalling pathways on pre-contracted human detrusor smooth muscle in vitro BJU Int 2002 ;  89 : 942-949 [cross-ref]
Birder L.A., Nealen M.L., Kiss S., de Groat W.C., Caterina M.J., Wang E., et al. Beta-adrenoceptor agonists stimulate endothelial nitric oxide synthase in rat urinary bladder urothelial cells J Neurosci 2002 ;  22 : 8063-8070
Birder L.A., Apodaca G., De Groat W.C., Kanai A.J. Adrenergic- and capsaicin-evoked nitric oxide release from urothelium and afferent nerves in urinary bladder Am J Physiol 1998 ;  275 : F226-F229
Birder L.A., Kanai A.J., de Groat W.C. DMSO: effect on bladder afferent neurons and nitric oxide release J Urol 1997 ;  158 : 1989-1995 [cross-ref]
Munoz A., Gangitano D.A., Smith C.P., Boone T.B., Somogyi G.T. Removal of urothelium affects bladder contractility and release of ATP but not release of NO in rat urinary bladder BMC Urol 2010 ;  10 : 10
Gillespie J.I., Markerink-van Ittersum M., De Vente J. Endogenous nitric oxide/cGMP signalling in the guinea pig bladder: evidence for distinct populations of sub-urothelial interstitial cells Cell Tissue Res 2006 ;  325 : 325-332 [cross-ref]
Lagou M., Drake M.J., Markerink V., Dev J., Gillespie J.I. Interstitial cells and phasic activity in the isolated mouse bladder BJU Int 2006 ;  98 : 643-650 [cross-ref]
Caremel R., Oger-Roussel S., Behr-Roussel D., Grise P., Giuliano F.A. Nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate signalling mediates an inhibitory action on sensory pathways of the micturition reflex in the rat Eur Urol 2010 ;  58 : 616-625 [inter-ref]
Masuda H., Kim J.H., Kihara K., Chancellor M.B., de Groat W.C., Yoshimura N. Inhibitory roles of peripheral nitrergic mechanisms in capsaicin-induced detrusor overactivity in the rat BJU Int 2007 ;  100 : 912-918 [cross-ref]
Aizawa N., Igawa Y., Nishizawa O., Wyndaele J.J. Effects of nitric oxide on the primary bladder afferent activities of the rat with and without intravesical acrolein treatment Eur Urol 2011 ;  59 : 264-271 [cross-ref]
Pontari M.A., Ruggieri M.R. Sex differences and role of nitric oxide in blood flow of canine urinary bladder Am J Physiol 1999 ;  276 : R407-R413
Lieb J., Kogan B., Das A.K., Leggett R.E., Schroder A., Levin R.M. The effect of urine volume and nitric oxide on basal bladder blood flow: response to catheterization and drainage Neurourol Urodyn 2001 ;  20 : 115-124 [cross-ref]
Oter S., Korkmaz A., Oztas E., Yildirim I., Topal T., Bilgic H. Inducible nitric oxide synthase inhibition in cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis in rats Urol Res 2004 ;  32 : 185-189
Tyagi P., Tyagi V., Yoshimura N., Witteemer E., Barclay D., Loughran P.A., et al. Gender-based reciprocal expression of transforming growth factor-beta1 and the inducible nitric oxide synthase in a rat model of cyclophosphamide-induced cystitis J Inflamm (Lond) 2009 ;  6 : 23 [cross-ref]
Johansson R., Persson K. Phenotypic modulation of cultured bladder smooth muscle cells and the expression of inducible nitric oxide synthase Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004 ;  286 : R642-R648
Ozawa H., Chancellor M.B., Jung S.Y., Yokoyama T., Fraser M.O., Yu Y., et al. Effect of intravesical nitric oxide therapy on cyclophosphamide-induced cystitis J Urol 1999 ;  162 : 2211-2216 [cross-ref]
Hosseini A., Ehren I., Wiklund N.P. Nitric oxide as an objective marker for evaluation of treatment response in patients with classic interstitial cystitis J Urol 2004 ;  172 : 2261-2265 [cross-ref]
Li K., Yao J., Shi L., Sawada N., Chi Y., Yan Q., et al. Reciprocal regulation between proinflammatory cytokine-induced inducible NO synthase (iNOS) and connexin43 in bladder smooth muscle cells J Biol Chem 2011 ;  286 : 41552-41562
Wang Z., Humphrey C., Frilot N., Wang G., Nie Z., Moniri N.H., et al. Dynamin2- and endothelial nitric oxide synthase-regulated invasion of bladder epithelial cells by uropathogenic Escherichia coli J Cell Biol 2011 ;  192 : 101-110 [cross-ref]
Sasatomi K., Hiragata S., Miyazato M., Chancellor M.B., Morris S.M., Yoshimura N. Nitric oxide-mediated suppression of detrusor overactivity by arginase inhibitor in rats with chronic spinal cord injury Urology 2008 ;  72 : 696-700 [inter-ref]
Smith C.P., Gangitano D.A., Munoz A., Salas N.A., Boone T.B., Aoki K.R., et al. Botulinum toxin type A normalizes alterations in urothelial ATP and NO release induced by chronic spinal cord injury Neurochem Int 2008 ;  52 : 1068-1075 [cross-ref]
Behr-Roussel D., Oger S., Caisey S., Sandner P., Bernabe J., Alexandre L., et al. Vardenafil decreases bladder afferent nerve activity in unanesthetized, decerebrate, spinal cord-injured rats Eur Urol 2011 ;  59 : 272-279 [cross-ref]
Lemack G.E., Zimmern P.E., Vazquez D., Connell J.D., Lin V.K. Altered response to partial bladder outlet obstruction in mice lacking inducible nitric oxide synthase J Urol 2000 ;  163 : 1981-1987 [cross-ref]
Shabsigh A., Hayek O.R., Weiner D., Saidi J., Kaplan S.A., Kiss A., et al. Acute increase in blood flow to the rat bladder subsequent to partial bladder outlet obstruction Neurourol Urodyn 2000 ;  19 : 195-206[discussion 206-8].
Dokita S., Morgan W.R., Wheeler M.A., Yoshida M., Latifpour J., Weiss R.M. NG-nitro-L-arginine inhibits non-adrenergic, non-cholinergic relaxation in rabbit urethral smooth muscle Life Sci 1991 ;  48 : 2429-2436 [cross-ref]
Bustamante S., Orensanz L.M., Recio P., Carballido J., Garcia-Sacristan A., Prieto D., et al. Functional evidence of nitrergic neurotransmission in the human urinary bladder neck Neurosci Lett 2010 ;  477 : 91-94 [cross-ref]
Takeda M., Lepor H. Nitric oxide synthase in dog urethra: a histochemical and pharmacological analysis Br J Pharmacol 1995 ;  116 : 2517-2523 [cross-ref]
Werkstrom V., Persson K., Ny L., Bridgewater M., Brading A.F., Andersson K.E. Factors involved in the relaxation of female pig urethra evoked by electrical field stimulation Br J Pharmacol 1995 ;  116 : 1599-1604 [cross-ref]
Garcia-Pascual A., Sancho M., Costa G., Triguero D. Interstitial cells of Cajal in the urethra are cGMP-mediated targets of nitrergic neurotransmission Am J Physiol Renal Physiol 2008 ;  295 : F971-F983
Wai C.Y., Liehr P., Tibbals H.F., Sager M., Schaffer J.I., Word R.A. Effect of periurethral denervation on function of the female urethra Am J Obstet Gynecol 2003 ;  189 : 1637-1645 [inter-ref]
Kontani H., Shiraoya C. Sex differences in urethral pressure response to electrical stimulation of the hypogastric nerves in rats J Urol 2000 ;  163 : 1364-1368 [cross-ref]
Yoshida M., Akaike T., Inadome A., Takahashi W., Seshita H., Yono M., et al. The possible effect of nitric oxide on relaxation and noradrenaline release in the isolated rabbit urethra Eur J Pharmacol 1998 ;  357 : 213-219 [cross-ref]
Seshita H., Yoshida M., Takahashi W., Inadome A., Yono M., Miyamoto Y., et al. Prejunctional alpha-adrenoceptors regulate nitrergic neurotransmission in the rabbit urethra Eur J Pharmacol 2000 ;  400 : 271-278 [cross-ref]
Garcia-Pascual A., Costa G., Labadia A., Jimenez E., Triguero D., Rodriguez-Veiga E., et al. Partial nicotinic receptor blockade unmasks a modulatory role of nitric oxide on urethral striated neuromuscular transmission Nitric Oxide 2005 ;  13 : 98-110 [cross-ref]
Wibberley A., Chen Z., Hu E., Hieble J.P., Westfall T.D. Expression and functional role of Rho-kinase in rat urinary bladder smooth muscle Br J Pharmacol 2003 ;  138 : 757-766 [cross-ref]
Muntener M., Schurch B., Wefer B., Reitz A. Systemic nitric oxide augmentation leads to a rapid decrease of the bladder outlet resistance in healthy men Eur Urol 2006 ;  50 : 112-118 [cross-ref]
Gamé X., Bouali O., Allard J., Gourdy P., Escourrou G., Tack I., et al. Influence of sildenafil on micturition and urethral tone in ovariectomized and non-ovariectomized mice J Sex Med 2012 ;  9 : 466-471
Masuda H., Tsujii T., Okuno T., Kihara K., Goto M., Azuma H. Involvement of accumulated endogenous NOS inhibitors and decreased NOS activity in the impaired neurogenic relaxation of the rabbit proximal urethra with ischaemia Br J Pharmacol 2001 ;  133 : 97-106 [cross-ref]
Yang Z., Dolber P.C., Fraser M.O. Diabetic urethropathy compounds the effects of diabetic cystopathy J Urol 2007 ;  178 : 2213-2219 [cross-ref]
Bossowska A., Crayton R., Radziszewski P., Kmiec Z., Majewski M. Distribution and neurochemical characterization of sensory dorsal root ganglia neurons supplying porcine urinary bladder J Physiol Pharmacol 2009 ;  60 (Suppl 4) : 77-81
Yoshimura N., Seki S., de Groat W.C. Nitric oxide modulates Ca(2+) channels in dorsal root ganglion neurons innervating rat urinary bladder J Neurophysiol 2001 ;  86 : 304-311
Zhou Y., Ling E.A. Neuronal nitric oxide synthase in the neural pathways of the urinary bladder J Anat 1999 ;  194 (Pt 4) : 481-496
Morrison J.F., Sato A., Sato Y., Suzuki A. The nitric oxide synthase inhibitor L-NAME reduces inhibitory components of somato-vesical parasympathetic reflexes in the rat Neurosci Res 1996 ;  24 : 195-199 [cross-ref]
Bennett B.C., Kruse M.N., Roppolo J.R., Flood H.D., Fraser M., de Groat W.C. Neural control of urethral outlet activity in vivo: role of nitric oxide J Urol 1995 ;  153 : 2004-2009 [cross-ref]
Jung S.Y., Fraser M.O., Ozawa H., Yokoyama O., Yoshiyama M., De Groat W.C., et al. Urethral afferent nerve activity affects the micturition reflex; implication for the relationship between stress incontinence and detrusor instability J Urol 1999 ;  162 : 204-212 [cross-ref]
Zhang F., Liao L., Ju Y., Song A., Liu Y. Neurochemical plasticity of nitric oxide synthase isoforms in neurogenic detrusor overactivity after spinal cord injury Neurochem Res 2011 ;  36 : 1903-1909 [cross-ref]
Kakizaki H., de Groat W.C. Reorganization of somato-urethral reflexes following spinal cord injury in the rat J Urol 1997 ;  158 : 1562-1567 [cross-ref]
Zvara P., Folsom J.B., Kliment J., Dattilio A.L., Moravcikova A., Plante M.K., et al. Increased expression of neuronal nitric oxide synthase in bladder afferent cells in the lumbosacral dorsal root ganglia after chronic bladder outflow obstruction Brain Res 2004 ;  1002 : 35-42 [cross-ref]
Kodama K., Yokoyama O., Komatsu K., Yotsuyanagi S., Niikura S., Namiki M. Contribution of cerebral nitric oxide to bladder overactivity after cerebral infarction in rats J Urol 2002 ;  167 : 391-396 [cross-ref]
Bossowska A., Majewski M. Botulinum toxin type A-induced changes in the chemical coding of dorsal root ganglion neurons supplying the porcine urinary bladder Pol J Vet Sci 2012 ;  15 : 345-353
Bossowska A., Majewski M. Conantokin G-induced changes in the chemical coding of dorsal root ganglion neurons supplying the porcine urinary bladder Pol J Vet Sci 2012 ;  15 : 101-109
Bossowska A., Majewski M. The influence of resiniferatoxin on the chemical coding of neurons in dorsal root ganglia supplying the urinary bladder in the female pig Pol J Vet Sci 2012 ;  15 : 135-142
Burlinski P.J., Gonkowski S., Calka J. Tetrodotoxin- and resiniferatoxin-induced changes in paracervical ganglion ChAT- and nNOS-IR neurons supplying the urinary bladder in female pigs Acta Vet Hung 2011 ;  59 : 455-463 [cross-ref]
Bossowska A., Majewski M. Tetrodotoxin induced changes in the chemical coding of dorsal root ganglion neurons supplying the porcine urinary bladder Pol J Vet Sci 2012 ;  15 : 355-363






© 2013 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.