Variation du PCA3 urinaire après biopsie de prostate transrectale échoguidée

25 juin 2011

Auteurs : Y. Prezelin, C. Ronsin, O. Celhay, C. Pirès, B. Doré, G. Fromont, S. Larré, J. Irani
Référence : Prog Urol, 2011, 6, 21, 412-416
Introduction

Le taux d’antigène spécifique de prostate (PSA) augmente légèrement dans les suites d’un toucher rectal, et de manière importante et prolongée immédiatement après des biopsies de prostate. Le but de cette étude est d’évaluer la stabilité du score PCA3 urinaire après biopsies.

Patients et méthode

Chez 15 hommes consécutifs candidats à la réalisation d’une biopsie de prostate échoguidée par voie transrectale, le score PCA3 urinaire a été dosé deux fois. Le premier dosage a été fait suite à une consultation où un échantillon urinaire a été recueilli après la réalisation d’un toucher rectal appuyé, et une deuxième fois dans les deux heures qui suivaient la réalisation de la biopsie. L’intervalle moyen entre les deux dosages était de 14 jours (médiane 15 jours). La mesure du PCA3 a été réalisée par le même biologiste. Au moins 12 carottes ont été prélevées par biopsie avec un pistolet à aiguille de 18 Gauge. Les résultats ont été comparés par un test des signes pour séries appariées.

Résultats

Les patients avaient un âge moyen de 67,3 ans (59–79). Le PSA total moyen et le rapport moyen du PSA libre/total (médiane) étaient respectivement de 6,6 ng/mL (5,7) et 15,8 % (15,5). Le volume prostatique moyen était de 43,6 cm3. Sept patients avaient des troubles urinaires modérés du bas appareil urinaire. Le toucher rectal était suspect chez huit patients. Six (40 %) avaient un cancer de prostate sur les biopsies, tous à un stade cliniquement localisé. Le score de Gleason médian était de 6 (6–7). Le score moyen de PCA3 (extrêmes) avant et après biopsies était respectivement de 36 (9–287) et 27 (5–287) sans différence significative (p >0,5 ; test des signes pour séries appariées). La variation médiane entre les deux dosages était de −18 %. En considérant un seuil de PCA3 à 35, deux patients ont changé de catégories : un est passé de 51 avant à 31 après biopsies (PSA 4,6 ; biopsie négative), l’autre est passé de 36 à 27 (PSA 5,6, cancer de prostate à bas risque). En considérant les six patients présentant un cancer de prostate, le score PCA3 médian (moyenne) avant et après biopsies était respectivement de 51,5 (60,8) et 44,5 (54,8) sans différence significative. La variation médiane avant et après biopsie était de −1,5 %.

Conclusion

La réalisation de biopsies prostatiques ne modifiait pas de façon significative le score PCA3. Cette étude a confirmé ce qui était théoriquement attendu.




 




Introduction


Le cancer de la prostate est le cancer le plus diagnostiqué chez l'homme et une des premières causes de décès dans le monde. Son diagnostic a été révolutionné dans les années 1990 suite à la généralisation du dosage du taux de l'antigène spécifique de prostate : le PSA ou Human Kallikrein 3 (hK3), et les recommandations actuelles de nombreuses sociétés savantes sont celles d'un dépistage individuel du cancer de prostate par l'association annuelle d'un toucher rectal et d'un dosage du PSA.


Cependant, le PSA présente des performances diagnostiques insuffisantes. Une revue récente de la littérature a mis en évidence sa faible valeur prédictive positive avec 45 à 70 % de biopsies négatives pour un taux compris entre 4 et 10 ng/mL [1]. La spécificité est faible puisque le PSA augmente lors des prostatites aiguës, chroniques, et dans les cas d'hypertrophie bénigne de prostate (HBP) [2, 3]. Enfin, il augmente de manière importante et prolongée immédiatement après des biopsies de prostate (BP) [4].


Pour cela, de nouveaux marqueurs ont été recherchés. Le gène PCA3 (ou DD3) découvert en 1999, est un des marqueurs urinaires les plus étudié. Il est exprimé entre 66 et 100 fois plus dans un tissu prostatique cancéreux que dans un tissu prostatique normal ou hyperplasique [5, 6]. À notre connaissance, aucune étude n'a étudié l'évolution du score PCA3 après BP. Le but de cette étude est d'évaluer la stabilité du PCA3 dans ce cas.


Patients et méthodes


Entre juin et juillet 2009, nous avons dosé deux fois le score PCA3 sur des patients candidats à une première série de biopsies de prostate. Après consentement éclairé, un premier dosage urinaire du score PCA3 a été réalisé dans les conditions recommandées, c'est-à-dire sur le premier jet urinaire après un toucher prostatique appuyé, déprimant la prostate sur 1cm, avec trois passages par lobe. [7, 8]. Les patients étaient ensuite programmés pour une première série de biopsies de prostate après antibioprophylaxie selon le protocole du service et anesthésie locale sous-capsulaire. Un nouveau dosage du score PCA était ensuite réalisé sur le premier jet urinaire de la première miction une à deux heures après la biopsie. Les analyses ont été centralisées et faites par le même biologiste utilisant le test Progensaâ„¢PCA3, Gen-probe.


Les résultats pré–post biopsie ont été comparés par un test des signes (sign-test, non paramétrique pour séries appariées). Un seuil de significativité à p <0,05 a été retenu.


Résultats


Un total de 15 patients a été inclus dans l'étude. L'âge moyen était de 67,3 ans (50–79 ans), avec un PSA moyen à l'inclusion à 6,6 ng/mL (médiane 5,7), et un taux de PSA libre de 15,8 % (médiane 15,5) pour dix de ces patients. Le volume prostatique moyen était de 43,6mL. Sept patients avaient des troubles urinaires du bas appareil en rapport avec une HBP. En moyenne, 12,3 carottes ont été prélevées par biopsie (12–19). L'indication des biopsies a été posée pour un toucher rectal suspect dans huit cas (Tableau 1). Ces biopsies ont permis de diagnostiquer six cancers de prostate T1c (n =2) ou T2 (n =4), bilatéral dans deux cas, Gleason 3+3 ou 3+4. Il y a eu un délai moyen de 14 jours entre le premier dosage du PCA3 et la biopsie. Le second dosage a été réalisé entre cinqminutes et deux heures après la biopsie sur le premier jet d'urines de la première miction. Tous les patients avaient une hématurie minime à modérée. L'échantillon était immédiatement mélangé au produit de conservation-stabilisation et conservé au réfrigérateur jusqu'au dosage fait dans la semaine qui suivait le prélèvement.


Le score médian du PCA3 pré-biopsies était de 36 (9 à 287). En post-biopsies, il était de 27 (5–287), sans différence significative entre les deux échantillons (p >0,05). La variation médiane entre les deux cas était de −18 % (Tableau 2). Pour les six patients ayant un cancer de prostate, les scores moyens (médians) du PCA3 avant et après biopsies était respectivement de 51,5 (60,8) et 44,5 (54,8), sans différence significative (p >0,05) entre les deux dosages. La variation médiane avant et après biopsie était de −1,5 % (Tableau 2).


En considérant le seuil généralement admis de 35 [9, 10, 11] pour stratifier le risque de BP positives en fonction de la sensibilité et de la spécificité du test, deux patients ont changé de groupe entre les deux dosages. L'un est passé d'un score PCA3 de 51 à 31, avec des biopsies toutes négatives ; l'autre est passé de 36 à 27 et avait un cancer de prostate de bas risque selon la classification de D'Amico, avec un PSA à 5,6.


Les dosages pré- et post-biopsies sont reportés sur la Figure 1.


Figure 1
Figure 1. 

Score PCA3 pré- et post-biopsies de prostate.





Discussion


Nous cherchons toujours à pallier le manque de spécificité du PSA pour le diagnostic de cancer de prostate. Depuis plusieurs années, de nombreux tests de dépistage ont été recherchés. Le score PCA3 est l'un des plus étudié.


Le gène PCA3 est un gène non codant transcrit en ARN messager détectable dans les urines. Il est localisé en 9q21-22. Il est très fortement surexprimé dans le tissu cancéreux prostatique par rapport aux tissus non cancéreux [1, 5], et est spécifique de cet organe puisqu'il n'est pas exprimé dans les tissus sains testés : artères, cœur, poumon, cerveau, moelle rachidienne, muscle strié, peau, thyroïde, rate, lymphatiques, œsophage, estomac, duodénum, iléon, côlon, foie, pancréas, sein, vessie, ovaire, utérus, placenta, vésicules séminales, testicules. Il a une expression minime dans le tissu rénal, mais n'est pas présent dans les cancers suivants : poumon, œsophage, iléon, côlon, testicules, pancréas, sein, vessie, mélanome [12].


Trois tests sont disponibles et permettent par des techniques d'amplification et de rétro-transcription de doser le PCA3. Leur sensibilité varie de 79 à 98,2 % selon la technique. Le caractère cellulaire, et donc informatif de l'échantillon, est affirmé en mesurant la quantité de copies d'ARNm du PSA. Le score PCA3 correspond au ratio ARNm PCA3 sur ARNm PSA [13]. Il présente peu de variations chez un même patient [14] et ne varie pas en fonction du nombre de biopsies précédentes [15]. Les échantillons prélevés dans les conditions recommandées sont informatifs dans 99 % des cas [16].


L'intérêt du score PCA3 réside actuellement dans sa complémentarité avec le PSA : un peu moins sensible que le PSA, il présenterait une spécificité supérieure (66–89 %) et une excellente valeur prédictive négative (80–91 %) [6, 7, 8, 17, 18].


L'augmentation du taux sanguin de PSA dans le cancer de prostate n'est pas due à une surexpression de PSA, mais à un excès de passage dans la circulation par altération de l'architecture prostatique [19]. La réalisation de BP qui entraîne une effraction capsulaire et des lésions directes de la prostate, responsables de la hausse importante et immédiate du taux de PSA sanguin. Concernant le PCA3, son expression est uniquement liée à la présence de tissu cancéreux dans la prostate, et son dosage est dépendant de la charge des urines en cellules prostatiques malignes. Le score PCA3 étant rapporté à cette cellularité par mesure et rapports du nombre de copies d'ARNm PCA3 sur le nombre de copies d'ARNm PSA, son taux ne varie donc théoriquement pas en fonction de la cellularité des urines.


Notre étude a confirmé le concept théorique : il n'y avait pas de différence significative entre le score PCA3 avant et après BP. Il y avait même une tendance non significative à la baisse du score (−18 % en moyenne), bien que dans trois cas, le score PCA3 pré-biopsie était inférieur au score post-biopsie. Ces résultats étaient constatés que le patient soit porteur d'un cancer de prostate ou non. La réalisation de biopsies de prostate ne contre-indique donc pas le dosage du score PCA3 dans un délai bref.


Conclusion


La place du score PCA3 dans le diagnostic de cancer de prostate reste à définir. Cette étude a montré que les biopsies de prostate ne modifiaient pas le score PCA3 urinaire et a confirmé ce qui était théoriquement attendu.


Conflit d'intérêt


Aucun.



 Niveau de preuve : 3.





Tableau 1 - Population.
Âge moyen (extrêmes) (n = 15)  67,3 ans (50,9–79,1) 
PSA moyen pré-biopsies (médiane) (n = 15)  6,6 ng/ml (5,7) 
PSA moyen libre/total (médiane) (n = 10)  15,8 % (15,5 %) 
Volume prostatique moyen (médiane) (n = 15)  43,6 cm3 (38) 
Troubles urinaires du bas appareil (n = 15)  7 patients (46 %) 
TR suspect : (n = 15)  8 patients (53 %) 





Tableau 2 - Résultats observés chez les 15 patients de l'étude.
Médiane de carottes prélevées par biopsie (moyenne)  12 (12,5) 
Nombre de biopsies avec cancer de prostate (%)  6 (40 %) 
Médiane du score PCA3 pré-biopsies : (extrêmes)  36 (9–287) 
Médiane du score PCA3 post-biopsies : (extrêmes)  27 (5–287) 
Médiane de la variation du score PCA3 pré- et post-biopsies  −18 %* 
Médiane du score PCA3 pré-biopsies en cas de cancer (moyenne) ; n = 6  51,5 (60,8) 
Médiane du score PCA3 post-biopsies en cas de cancer (moyenne) ; n = 6  44,5 (54,8) 
Médiane de la variation du score PCA3 pré- et post-biopsies en cas de cancer ; n = 6  −1,5 %* 



Légende :
*p > 0,05.


Références



Vlaeminck-Guillem V., Ruffion A., Andre J. Place du test urinaire PCA3 pour le diagnostic du cancer de la prostate Prog Urol 2008 ;  18 : 259-265 [inter-ref]
Sindhwani P., Wilson C.M. Prostatitis and serum prostate-specific antigen Curr Urol Rep 2005 ;  6 (4) : 307-312 [cross-ref]
Irani J., Levillain P., Goujon J.M., Bon D., Doré B., Aubert J. Inflammation in benign prostatic hyperplasia: correlation with prostate specific antigen value J Urol 1997 ;  157 (4) : 1301-1303 [cross-ref]
Lechevallier E., Echazarian C., Ortega J.C., et al. Kinetics of postbiopsy levels of serum free prostate-specific antigen and percent free prostate-specific antigen Urology 1999 ;  53 : 731-735 [cross-ref]
Bussemakers M.J., van Bokhoven A., Verhaegh G.W., Smit F.P., Karthaus H.F., Schalken J.A., et al. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer Cancer Res 1999 ;  59 (23) : 5975-5979
Hessels D., Klein Gunnewiek J.M., van Oort I., Karthaus H.F., van Leenders G.J., van Balken B., et al. DD3 (PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer Eur Urol 2003 ;  44 (1) : 8-15[discussion 15-6].
 [cross-ref]
van Gils M.P., Hessels D., van Hooij O., Jannink S.A., Peelen W.P., Hanssen S.L., et al. The time-resolved fluorescence-based PCA3 test on urinary sediments after digital rectal examination; a Dutch multicenter validation of the diagnostic performance Clin Cancer Res 2007 ;  13 (3) : 939-943 [cross-ref]
Groskopf J., Aubin S.M., Deras I.L., Blase A., Bodrug S., Clark C., et al. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer Clin Chem 2006 ;  52 (6) : 1089-1095[Epub 2006].
 [cross-ref]
Marks L.S., Fradet Y., Deras I.L., Blase A., Mathis J., Aubin S.M., et al. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy Urology 2007 ;  69 (3) : 532-535 [cross-ref]
Haese A., de la Taille A., van Poppel H., Marberger M., Stenzl A., Mulders P.F., et al. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy Eur Urol 2008 ;  54 (5) : 1081-1088[Epub 2008].
 [cross-ref]
Bastien L., Ploussard G., Robert G., Salomon L., Vordos D., Hoznek A., et al. Persistance d'un risque de cancer chez les patients ayant des biopsies négatives mais un test PCA3 positif Prog Urol 2008 ;  18 : 768[abs 0166].
De Kok J.B., Verhaegh G.W., Roelofs R.W., Hessels D., Kiemeney L.A., Aalders T.W., et al. DD3 (PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors Cancer Res 2002 ;  62 (9) : 2695-2698
Ploussard G., De La A., Taille Test urinaire PCA3 en pratique clinique Prog Urol FMC 2009 ;  19 : 86-90 [cross-ref]
Partin A.W., Mangold L.A., Gurganus R.T. Biological variation of PCA3 score in men previously diagnosed with prostate cancer J Urol 2007 ;  177 (Suppl. 4) : 538[abstract 1623].
Deras I.L., Aubin S.M., Blase A., Day J.R., Koo S., Partin A.W., et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome J Urol 2008 ;  179 (4) : 1587-1592[Epub 2008].
 [cross-ref]
Kirby R.S., Fitzpatrick J.M., Irani J. Prostate cancer diagnosis in the new millennium: strengths and weaknesses of prostate-specific antigen and the discovery and clinical evaluation of prostate cancer gene 3 (PCA3) BJU Int 2009 ;  103 (4) : 441-445[Epub 2009].
 [cross-ref]
Tinzl M., Marberger M., Horvath S., Chypre C. DD3PCA3 RNA analysis in urine – a new perspective for detecting prostate cancer Eur Urol 2004 ;  46 (2) : 182-186[discussion 187].
 [cross-ref]
Ploussard G., Irani J., Vlaeminck-Guillem V., Ruffion A., Bastien L., Robert G., et al. Intérêt du score PCA3 dans l'évaluation initiale du risque de cancer de prostate avant première série de biopsies Prog Urol 2008 ;  18 : 768[Abs 0167].
Jansen F.H., Roobol M., Jenster G., Schröder F.H., Bangma C.H. Screening for prostate cancer in 2008 II: the importance of molecular subforms of prostate-specific antigen and tissue kallikreins Eur Urol 2009 ;  55 (3) : 563-574[Epub 2008. Review].
 [cross-ref]






© 2010 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.