Valeur prédictive de l'inflammation prostatique asymptomatique dans la survenue du cancer de la prostate

25 juillet 2010

Auteurs : B. Molimard, P. Camparo, F.-R. Desfemmes, X. Durand, R. Haus, E. Deligne, A. Houlgatte, E. Compérat
Référence : Prog Urol, 2010, 7, 20, 508-514




 




Introduction


Le cancer de la prostate (CaP) est devenu au cours des 20 dernières années le premier cancer chez l’homme et la seconde cause de mortalité par cancer dans le monde occidental [1]. Une infection chronique ou un état inflammatoire chronique est responsable de 20 % de l’ensemble des cancers avec des preuves indiscutables pour le cancer du colon, du foie ou de l’estomac par exemple [2]. Depuis 1992, le rôle de l’inflammation dans la carcinogénèse prostatique est envisagé de plus en plus sérieusement. De Marzo a publié une nouvelle lésion atrophique, régénérative et associée à des lésions inflammatoires chroniques, la proliferative inflammatory atrophy (PIA), il décrit un lien possible entre ces lésions et le PIN de bas grade [3, 4]. Sur le plan épidémiologique, Dennis et al. reprennent 11 études cas–témoins et concluent à un OR de 1,6 pour la survenue d’un CaP en cas d’antécédent de prostatite symptomatique [5]. Ces études sont exposées à des biais importants de déclaration et de détection et les résultats sont contrastés [6]. Sur le plan biochimique, il existe un microenvironnement oxydatif au sein de la prostate inflammatoire avec production de radicaux libres. Ce stress oxydatif est responsable d’agressions tissulaires à répétition, induisant une prolifération cellulaire compensatoire et un risque de modifications néoplasiques [7]. Par ailleurs, le polymorphisme des gènes participant à la chaîne de la réaction inflammatoire entraîne une exposition différente au CaP. Le gène codant pour la GST-P1, détoxifiant naturel de l’organisme, a été particulièrement étudié car son inactivation, qui est la modification génétique la plus fréquente dans le CaP, expose les tissus au stress oxydatif [7].

Une revue de la littérature publiée en 2007 souligne le poids de ces arguments en faveur de l’inflammation dans le développement du CaP, mais les auteurs demeurent prudents dans leurs conclusions : l’inflammation ne peut pas actuellement être incluse dans la stratification d’un risque pour la survenue d’un CaP [8].

La prostatite asymptomatique (National Institute of Health, catégorie IV) est la plus répandue, la moins connue et constitue une piste intéressante pour déterminer un lien entre les lésions inflammatoires et la survenue d’un CaP. Cette inflammation est le plus souvent chronique et n’est mise en évidence que par examen anatomopathologique des biopsies prostatiques (BP) ou des copeaux de résection transuréthrale de prostate, sa prévalence varie de 32 à 81 % dans des populations d’hommes candidats au dépistage du CaP (élévation du PSA) [9].

Analyser le lien qui existe entre l’inflammation prostatique histologique et la survenue du CaP permet ainsi de prendre en compte la majorité des prostates inflammatoires, sans biais de déclaration ni de détection.


Matériel et méthode


Il s’agit d’une étude monocentrique rétrospective. Nous avons inclus 220 patients consécutifs ayant subi des BP multiples dans le service d’urologie de l’HIA du Val-de-Grâce, dont la première série a été réalisée entre 2000 et 2005. L’indication des BP étaient le dépistage du CaP chez des patients ayant un PSA supérieur ou égal à 4ng/dl et/ou un TR anormal. Le service d’information médicale de l’HIA du Val-de-Grâce a établi une liste de 220 patients.

Les dossiers médicaux de ces patients ont été consultés afin de réunir les informations suivantes : âge des patients, PSA initial avec fraction libre, nombre de séries de BP réalisées pendant le suivi, résultat anatomopathologique de la dernière série de BP, données du TR, antécédent d’infection urogénitale/prostatite et familial au premier degré de CaP.

Les lames de la première série de BP ont parallèlement eu une double lecture en simple insu par deux pathologistes spécialisés en uropathologie (Drs Compérat et Camparo) et les critères suivants ont été relevés : nombre de biopsies, longueur totale des biopsies, présence d’inflammation aiguë ou chronique, inflammation focale ou diffuse, lésions atrophiques focales ou diffuses, hyperplasiques, PIN de haut grade, atypical small acinar proliferation (ASAP) et adénocarcinome de la prostate si le diagnostic de CaP avait échappé à la lecture initiale des lames.

Quatre types d’inflammation étaient retenus à l’issue de l’analyse, conformément au dernier consensus sur la classification des lésions de prostatites [10] :

inflammation aiguë (infiltration de polynucléaires neutrophiles seuls) et inflammation chronique (présence de lymphocytes et/ou de follicules lymphoïdes, et/ou d’histiocytes, en association ou pas avec des polynucléaires neutrophiles) ;
inflammation focale ou diffuse en fonction de l’étendue des lésions.

L’analyse statistique a été réalisée par le département d’épidémiologie et de santé publique de la région militaire Nord (Drs Haus et Verret).

Le temps de participation des sujets a été calculé entre la date de la première et de la dernière biopsie. L’analyse des données a été réalisée avec le logiciel Epi6fr. Une analyse des délais de survenue de CaP selon les différents indicateurs relevés sur la BP initiale a été réalisée. L’hypothèse des risques proportionnels n’étant pas remplie (vérification graphique), les délais de survenue du CaP selon les différents indicateurs de la biopsie n’ont pas pu être comparés au moyen d’un test du log rank . Par conséquent, seuls les TI de cancer pour les différents indicateurs relevés sur la BP initiale ont été calculés, puis comparés (test du Chi2 ou test exact de Fisher). Les moyennes ont été comparées avec l’analyse de variance ou le test non paramétrique de Kruskall-Wallis.

Les BP itératives au cours du suivi ont été proposées en cas de modification des données TR, d’une élévation persistante du taux de PSA ou d’une augmentation de ce taux.


Résultats


Sur les 220 patients inclus initialement, 18 dossiers urologiques ou anatomopathologiques n’ont pas pu être retrouvés et un cas de CaP non dépisté initialement sur la première série de BP a été diagnostiqué. Ces 19 patients ont été exclus des analyses. Les 201 patients restants ont été inclus, parmi lesquels un CaP a été diagnostiqué chez 97 (48,3 %) d’entre eux lors du suivi.


Temps de participation


Le temps de participation est le délai écoulé entre la première et la dernière BP. Pour tous les patients confondus, il était en moyenne de 2,8 ans (médiane : 2,1 ans [42 jours – 8,9 ans]). Pour les patients chez qui a été diagnostiqué un CaP, la durée moyenne de participation était de 2,1 ans (médiane : 1,6 ans [42 jours – 7,9 ans]). Pour les patients chez qui il n’a pas été retrouvé de CaP, la durée moyenne de participation était de 3,4 ans (médiane : 3,2 [72 jours – 8,9 ans]).

Cependant, les sujets n’ayant pas de cancer à leur dernière biopsie ont continué à être suivi à l’HIA du Val-de-Grâce. Le délai écoulé entre la date de dernière biopsie et la date de leur dernière visite médicale à l’hôpital était en moyenne de 2,7 ans (médiane : 2,5 ans [zéro jours à 9,7 ans]). La durée de suivi moyen des patients n’ayant pas déclaré de CaP était donc de 6,1 ans.


Séries de BP


Les patients ont bénéficié en moyenne de 2,7 séries de BP par patient (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Nombre de patients et nombre de cancer de la prostate dépistés par série de biopsie prostatique.




Les sujets ayant eu un cancer ont bénéficié de 2,6 biopsies en moyenne (médiane : 2 [2 – 5]) versus 2,9 (médiane : 3 [2 – 6]) pour les sujets n’ayant pas eu de cancer (p =0,004).


Lésions inflammatoires comme facteur de risque de CaP


Cent vingt-six patients (62,7 %) avaient sur les BP initiales des lésions inflammatoires, ces lésions étaient focales dans 73,8 % et diffuses dans 26,2 %.

L’inflammation était aiguë dans un seul cas (0,8 %) et chronique dans tous les autres cas (99,2 %). Les TI du CaP en fonction du type d’inflammation sont résumés dans le Tableau 1.

L’inflammation présente sur la première série de BP dans notre série n’était pas un facteur prédictif de survenue du CaP (RR=0,9, p =0,6).

Dans notre série, l’inflammation diffuse sur la première série de BP avait une tendance à la significativité pour un rôle protecteur dans le développement d’un CaP (RR=0,5, p =0,07).


Lésions associées et CaP


Les lésions atrophiques focales et diffuses, hyperplasiques et de PIN de haut grade ont été analysées par les pathologistes au sein de la première série de BP (Tableau 2).

Ces résultats montraient un rôle favorisant non significatif de l’atrophie (focale et/ou diffuse) (RR=2,1, p =0,4), alors que cette tendance était inverse et très significative pour un rôle protecteur de l’atrophie diffuse (RR=0,3, p =10−3). Toutes les autres variables (atrophie focale, hyperplasie, PIN de haut grade, PIA) n’étaient pas significatives pour la survenue d’un CaP. Aucune lésion d’ASAP n’a été diagnostiquée dans notre série.


Âge et taux de PSA


Les caractéristiques des patients à la biopsie initiale et lors de la dernière biopsie sont présentées dans les Tableau 3, Tableau 4 respectivement.

Les sujets qui ont eu un CaP dans le suivi étaient significativement plus âgés à la première biopsie que ceux qui n’ont pas eu de cancer (67,2 ans versus 63,8 ans, p =7,10−4). Cette association a été retrouvée à la date de la dernière biopsie où les patients ayant un CaP étaient significativement plus âgés que les autres (69,3 ans versus 67,2 ans, p =0,003).

Les sujets qui ont eu un CaP dans le suivi avaient un taux de PSA total à la première biopsie significativement supérieur (10,8ng/ml versus 8,3ng/ml, p =7×10−3) et un PSA ratio (libre/total) significativement plus bas (12,8 % versus 16,3 %, p =6×10−4) par rapport à ceux qui n’ont pas eu de CaP. À la date de la dernière biopsie, cette différence était majorée avec un PSA supérieur de six points pour le groupe avec CaP par rapport au groupe sans CaP (15,9 versus 9,9ng/ml, p =10−5). Le ratio libre/total était aussi significativement abaissé de presque quatre points entre le groupe avec CaP et le groupe sans CaP (12,4 % versus 16,3 %, p =0,002).


TR, antécédents de prostatite symptomatique ou de CaP au premier degré


Les résultats sont présentés dans le Tableau 5.

La survenue d’un CaP n’était pas significativement associée :

à un toucher rectal anormal ;
aux antécédents personnels d’infection urogénitale ;
aux antécédents familiaux de CaP.


Discussion


L’objectif de notre étude était de mettre en évidence un lien entre les lésions inflammatoires présentes dans des BP et la survenue d’un CaP. Nous avons inclus 201 patients asymptomatiques ayant subi des BP multiples à l’HIA du Val-de-Grâce. Le type d’inflammation analysé sur la première série de BP a été corrélé au suivi histologique des patients sur plusieurs années.

La détermination d’un facteur de risque histologique est déterminante pour identifier les patients à risque de CaP afin de proposer un suivi biologique et histologique adapté, et, dans le cas de l’inflammation, la tentation de mettre en place une chimio prophylaxie anti-inflammatoire.

Cent vingt-cinq patients (62,2 %) avaient de l’inflammation chronique, cette prévalence se situe dans la partie haute des estimations récentes (de 7,7 à 81 %) [11, 12]. En présence de ces lésions, le risque relatif de survenue d’un CaP était de 0,9 (p =0,6). L’inflammation chronique est le type d’inflammation la plus fréquente et la plus étudiée pour analyser le rôle de l’inflammation dans la carcinogénèse prostatique [4, 8]. À notre connaissance, seulement deux études de suivi histologique de patients présentant des lésions inflammatoires prostatiques ont été publiées, notre étude incluait plus de patients que ces deux études réunies [12, 13].

MacLennan et al. ont évalué, en 2006, la présence et le degré de l’inflammation chronique chez 177 patients dont 84 ont eu des biopsies itératives sur une période de cinq ans, avec des modalités de suivi non décrites (64 % avec inflammation chronique et 30 % sans inflammation). Les auteurs concluaient sur une plus forte incidence de CaP dans le groupe inflammatoire (20 % vs 6 %, p non communiqué), en associant les lésions concomitantes au CaP et celles isolées [13]. En 2007, Wolters et al., de la section Rotterdam de l’étude European randomized study of screening for prostate cancer (ERSPC), ont inclus 98 patients ayant eu une biopsie initiale négative pour le CaP et rebiopsiés systématiquement à quatre ans. Dans cette étude, les patients qui avaient des lésions précancéreuses (PIN et ASAP) ont été exclus et l’inflammation chronique n’apparaissait pas comme un facteur prédictif de CaP (p =0,85) [12].

Notre étude s’inscrit donc dans les données récentes de la littérature où le rôle de l’inflammation chronique dans la carcinogénèse prostatique a plutôt tendance à être écarté [8]. L’inflammation diffuse (26 %) semblait même avoir dans notre étude un effet protecteur pour le CaP, avec une tendance à la significativité (RR=0,5, IC 95 % : 0,3–1,0, p =0,07), rejoignant ainsi l’étude de Karakiewicz et al., la plus grande étude avec 4526 patients à avoir étudier la coexistence des lésions inflammatoires et de CaP sur des lames de BP, et qui concluait que l’inflammation chronique donnait très significativement un effet protecteur pour le CaP (OR=0,20, IC 95 % : 0,15–0,28) [11].

Le PSA total initial était plus élevé chez les patients qui ont eu un CaP au cours du suivi par rapport à ceux qui n’en ont pas eu (10,8ng/ml versus 8,3ng/ml, p =7,10−3). Cela va dans le sens de la littérature où plus le PSA est élevé, plus le taux de détection de cancer est élevé [14].

Le rapport PSA libre/total était significativement différent à la date des premières biopsies entre le groupe sans et avec un CaP dépisté secondairement au cours du suivi (PSA L/T>15 % versus<15 %, p =6,10−4), conformément à la littérature [1].

Dans notre étude, l’inflammation diffuse était associée à une élévation significative du PSA, ce qui rejoint les données classiques de la littérature [15]. Cependant, Morote et al. ont analysé les biopsies de 284 sujets en ne mettant pas en évidence de différence de PSA entre les groupes sans et avec inflammation, ils ont, en revanche, montré que le taux de PSA était corrélé au volume de la prostate [16]. Nous n’avons pas corrélé dans notre étude les taux de PSA aux volumes prostatiques.

Les lésions de PIN de haut grade étaient présentes chez 25 patients (12,4 %) dans notre série. Cette prévalence correspond aux données de la littérature (entre 0,7 et 21 % de PIN) [17]. En revanche, la présence de PIN était un facteur prédictif de CaP non significatif dans notre étude (OR=1,3, IC 95 % 0,8–2,3, p =0,3). Dans plusieurs études récentes, les lésions de PIN n’apparaissaient plus comme des lésions prédictives de CaP [18, 19]. Ces données sont importantes car l’hypothèse de l’inflammation comme lésion précoce du CaP repose en partie sur le potentiel d’évolution des lésions de PIA vers du PIN de bas, puis de haut grade et enfin en CaP [4].

Les lésions atrophiques étaient présentes dans 42,2 % des cas dans notre étude, ce qui est très en dessous de la prévalence retrouvée dans la littérature (de 88 à 94 %) [20]. Notre étude retrouvait une tendance protectrice pour la survenue du CaP (RR=0,8, p =0,3) pour les patients présentant des lésions de PIA versus ceux qui n’en présentaient pas. Ces données vont à l’encontre des constatations de De Marzo qui considérait les lésions de PIA comme une lésion prénéoplasique précoce [4]. Le suivi des patients de l’étude n’était peut-être pas assez prolongé (2,8 ans en moyenne).

De plus, l’atrophie diffuse était un facteur protecteur significatif du CaP (RR=0,3, p =10−3), ce qui rejoint des données de la littérature [20].

Dans notre étude, le suivi de nos patients était hétérogène, avec des modalités de dépistage variables (50 % des patients ont eu 5 à 6 BP par série, 50 %>6 BP). Seules des études prospectives (ERSPC, par exemple) ont la possibilité de planifier des BP systématiques aux patients, ce qui sort des recommandations [12]. Dans notre étude, ce biais a été contourné par la détermination d’un risque relatif à partir d’un TI cumulé (nombre de cancers/nombre de jours de suivi des patients). Cette donnée statistique tient compte du nombre de CaP diagnostiqué ainsi que de la durée de suivi.

Par ailleurs, la durée de participation peut paraître courte (médiane : 2,1 ans), mais ce délai entre la première et la dernière biopsie recouvre des extrêmes importants, avec des BP itératives à très court terme en cas de lésions de PIN, par exemple. Cependant, la médiane de suivi chez les patients qui n’ont pas eu de CaP après la dernière biopsie est de 2,5 ans (extrême supérieur jusqu’à 9,7 ans), ce qui met l’accent sur le suivi prolongé de nos patients.


Conclusion


Les lésions inflammatoires asymptomatiques au sein d’une première série de BP ne constituaient pas des lésions histologiques précancéreuses. Il y a actuellement une discordance importante entre les données de la recherche fondamentale et les résultats des études cliniques pour déterminer le rôle des lésions inflammatoires dans la survenue du CaP.


Conflit d’intérêt


Aucun.



 Le niveau de preuve est 5.





Tableau 1 - Taux d’incidence du cancer de la prostate en fonction des lésions inflammatoires à la biopsie prostatique initiale.
Variable    Nombre de cancer  TIa  Risque relatif  IC 95 %  p  
Inflammation  Abs. (75)  39  5,1  Référence     
Prés. (126)  58  4,5  0,9  0,6–1,3  0,6 
 
Inflammation focale  Abs. (107)  49  4,3  Référence     
Prés. (94)  48  5,3  1,2  0,8–1,8  0,3 
 
Inflammation diffuse  Abs. (168)  86  5,2  Référence     
Prés. (33)  11  2,8  0,5  0,3–1,0  0,07 



[a] 
TI : taux d’incidence (nombre de cancers/durée de suivi des sujets en jours) ; abs. : absence ; prés. : présence.


Tableau 2 - Taux d’incidence du cancer de la prostate en fonction des lésions présentes sur les biopsie prostatique initiales.
Lésion    Nb cancer  TIa  Risque Relatif  IC 95 %  p  
Atrophie (foc/diff)  Abs. (117)  60  1,9  Référence     
Prés. (84)  37  4,1  2,1  0,3–16,2  0,4 
 
Atrophie focale  Abs. (141)  65  4,5  Référence     
Prés. (60)  32  5,4  1,2  0,8–1,8  0,4 
 
Atrophie diffuse  Abs. (176)  92  5,4  Référence     
Prés. (25)  1,5  0,3  0,1–0,7  0,001 
 
Hyperplasie  Abs. (124)  58  4,5  Référence     
Prés. (77)  39  5,2  1,1  0,8–1,7  0,5 
 
ASAP  (0)         
PIN  Abs. (176)  82  4,6  Référence     
Prés. (25)  15  6,1  1,3  0,8–2,3  0,3 
 
PIAb  Abs. (161)  81  4,9  Référence     
Prés. (40)  16  4,1  0,8  0,5–1,4  0,3 



[a] 
TI : taux d’incidence (nombre de cancers/durée de suivi des sujets en jours).
[b] 
PIA : proliferative inflammatory atrophy .


Tableau 3 - Âge et PSA des patients à la première série de biopsie prostatique.
  En fonction du diagnostic final 
 
  Total  Cancer (n =97)  Pas de cancer (n =104)  p  
Âge : moyenne (médiane)  65,5 (65,5)  67,2 (67,8)  63,8 (64,2)  0,0008 
PSA total : moyenne (médiane)  9,5 (8,0)  10,8 (8,8)  8,3 (7,1)  0,007 
PSA ratio en %a : moyenne (médiane)  14,5 (13,5)  12,8 (12,0)  16,3 (15,5)  0,0006 



[a] 
Données disponibles pour 128 patients.


Tableau 4 - Âge et PSA des patients à la dernière série de biopsie prostatique.
  Total  Cancer (n =97)  Pas de cancer (n =104)  p  
Âge : moyenne (médiane)  68,2 (68,8)  69,3 (70,1)  67,2 (67,6)  0,003 
Dernier taux de PSA : moyenne (médiane)  12,8 (10,2)  15,9 (11,7)  9,9 (8,0)  0,00001 
Dernier PSA ratio en % : moyenne (médiane)  14,3 (13,0)  12,4 (12,0)  16,3 (15,0)  0,002 





Tableau 5 - Caractéristiques des patients.
  En fonction du diagnostic final 
 
  Total  Cancer (n =97)  Pas de cancer (n =104)  p  
TR anormal en %  45,0  50,0  40,4  0,2 
Antécédent infection urogénitale en %  4,5  3,1  5,8  0,5 
Antécédent familial de cancer en %  3,5  2,1  4,9  0,4 




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