Utilisation des instillations intra-vésicales de bacille de Calmette et Guérin (BCG) pour le traitement des tumeurs superficielles de vessie chez les patients transplantés rénaux

21 avril 2006

Mots clés : Transplantation, Cancer, Vessie, BCG, traitement.
Auteurs : NEUZILLET Y., DAVIN J.L., LECHEVALLIER E
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 32-35
Les tumeurs urothéliales superficielles de vessie sont plus fréquentes et sont plus souvent à haut risque de progression et de récidive chez le transplanté rénal. Dès lors qu'un traitement conservateur de ces tumeurs est indiqué, des instillations de BCG sont recommandées. Cependant l'immunosuppression du patient transplanté constitue une contre-indication classique au traitement par BCG. Certains auteurs ont néanmoins utilisé ces instillations chez des patients transplantés rénaux.
Nous avons réalisé une mise au point sur l'emploi du BCG chez le transplanté rénal en étudiant les effets de l'immunossuppression sur les mécanismes d'action du BCG et les différentes expériences cliniques rapportées dans la littérature internationale.



Les cancers sont plus fréquents chez les patients transplantés rénaux que dans la population générale [5, 23] et leur prévalence augmente avec le temps après la transplantation [15]. En ce qui concerne les cancers urologiques, Israël Penn a rapporté une fréquence plus élevée des cancers du rein et de la vessie par rapport à la population non transplantée [31]. Buzzeo a estimé à 3,31 le risque relatif de cancer urothélial de vessie chez le transplanté rénal par rapport à la population non transplantée [9]. Plusieurs travaux ont montré l'agressivité accrue de ces tumeurs de vessie chez le transplanté rénal puisqu'elles ont été de grade 3 dans 50 à 77% des cas [(9, 26] et plus fréquemment de stade T1 que dans la population non transplantée [26, 34].

Le traitement de ces tumeurs superficielles de haut risque (pTaG3, pT1G3) a été codifié pour les patients non transplantés : après résection complète de la tumeur (plus ou moins suivie d'une réévaluation endoscopique), une immunothérapie par BCG est recommandée [7, 8, 18]. Compte tenu des capacités infectieuses du BCG, ces instillations sont classiquement contre-indiquées chez les patients immunodéprimés [13, 24]. Le rationnel de cette contre-indication est le risque de morbidité accrue et de sepsis par le BCG, vaccin vivant atténué. Certains auteurs ont pourtant pris ce risque pour traiter leurs patients mais la connaissance du mécanisme d'action immunologique du BCG a fait redouter un risque supplémentaire : les mécanismes de cytotoxicité nécessaire à l'action anti-tumorale ne sont-ils pas rendus déficients par le traitement immuno-suppresseur chez les patients transplantés ?

Nous avons réalisé une mise au point sur les risques et l'efficacité des instillations de BCG chez les transplantés rénaux.

INTERACTIONS IMMUNES APRES INSTILLATION DE BCG ET MECANISMES ANTAGONISTES DES THERAPEUTIQUES IMMUNOSUPPRESSIVES

Mécanisme d'action anti-tumorale du BCG

La compréhension des mécanismes d'action anti-tumorale du BCG a bénéficié des progrès de la connaissance de l'immunité anti-tumorale. Plusieurs auteurs ont démontré que le BCG adhère à l'urothélium puis est endocyté [4, 22]. Ces interactions entre le BCG et les cellules urothéliales entraïnent une production d'interleukine (IL) 8, IL 6 de Tumor Necrosis Factor a (TNF-a ) et des molécules d'adhésion intercellulaire (ICAM 1) [2]. Ces médiateurs inflammatoires attirent et activent les macrophages, les cellules dendritiques, les polynucléaires neutrophiles et les Lymphocytes T (LT). Ce recrutement cellulaire amplifie la production de cytokines [39]. Le profil des cytokines produites [11] (IL 1, IL 2, IL 12, TNF-a, Interféron (IFN) a et IFN-g) est de type Th1 [27]. De ce fait l'expression des molécules HLA de classe I et II [32)] de CD40 [3, 19] et de FAS est augmentée et ces cytokines orientent la réaction immunitaire vers une réaction cytotoxique par les cellules Natural Killer (NK) et les LT CD8+ cytotoxiques. Des travaux ont montré que la cytotoxicité des LT CD8+ est dépendante de l'activation de LT CD4+ [33] et que la production d'IL-2 est corrélée à l'efficacité clinique du BCG [21].

Mécanismes d'action des immunossuppresseurs

Les immunosuppresseurs déplètent les lymphocytes T, perturbent la migration lymphocytaire ou bloquent les cascades moléculaires d'activation des lymphocytes T (17).

Les corticostéroides régulent l'expression de très nombreux gènes (environ 1% du génome) avec un effet globalement anti-inflammatoire : réduction de la production de médiateurs inflammatoires (cytokines, prostaglandines, monoxyde d'azote), inhibition de la migration des cellules au site de l'inflammation en inhibant l'expression de molécules d'adhésion et promotion de l'apoptose des leucocytes et lymphocytes [20].

Les anti-calcineurines, ciclosporine (CsA) et tacrolimus (FK 506) bloquent la prolifération des lymphocytes T en inhibant l'activité de la calcineurine. La calcineurine transduit le signal d'activation vers le noyau des lymphocytes T. Son inhibition réduit l'expression de plusieurs cytokines parmi lesquelles l'IL-2 (20).

Le sirolimus (rapamicine) bloque la transduction du signal induit par la fixation de l'IL 2 à son récepteur. Elle empêche par conséquent la prolifération des LT [20].

Les anti-métabolites, azothioprine et mycophénolate mofétil, bloquent la prolifération cellulaire en interférant avec la synthèse d'ADN [20].

Dans le cas de la transplantation rénale, le traitement immunosuppresseur administré inhibe les mécanismes effecteurs de la cytotoxicité induite par le BCG [2, 6]. La Figure 1 résume les interactions immunes après instillation de BCG et les mécanismes antagonistes des thérapeutiques immunosuppressives. SAINT F et al. ont montré que la vaccination anti-tuberculeuse, systématique chez les transplantés, n'a pas d'influence sur la réponse clinique au traitement par BCG [36].

Figure 1 : Représentation schématique des interactions immunes après instillation de BCG et mécanismes antagonistes des thérapeutiques immunosuppressives.

EXPERIENCES CLINIQUES

Faisabilité

Il n'y a eu qu'une seule série publiée de traitement de tumeur superficielle de vessie par instillation de BCG chez des patients transplantés rénaux. PALOU J et al. ont rapporté les cas de 3 patients de 65, 54 et 52 ans, respectivement ayant des tumeurs superficielles de vessie pT1G3, pTaG3 et pTaG2 + CIS récidivant après mytomicine C [30]. Ces patients recevaient un traitement immunosuppresseur par tacrolimus et prednisone. Un traitement antibiotique prophylactique par 150 mg d'isoniazide et 300 mg de rifampicine pendant 3 jours encadrant l'instillation a été administré à 2 patients. Du fait de l'induction enzymatique par la rifampicine, du métabolisme des inhibiteurs de la calcineurine, un doublement des doses de tacrolimus a été prescrit. Les traitements par BCG (6 instillations) ont été réalisés sans complication. Wang HB et al. ont rapporté le cas d'un patient transplanté rénal traité sans morbidité par instillation de BCG pour la récidive d'une tumeur pT1 après échec d'un traitement par instillation d'épirubicine [41]. Ces auteurs n'avaient pas prescrit d'antibioprophylaxie à leur patient.

Aucun accident infectieux grave après instillation de BCG chez des patients immunodéprimés n'a été rapporté dans la littérature. Il est cependant impossible d'exclure que ce type d'événement soit survenu et n'est pas été décrit.

Intérêt d'une antibioprophylaxie

La prescription d'antibiotique en prévention d'effets indésirables a été décidée par Palou en de raison l'absence d'expérience préalable dans la littérature. L'intérêt de antibioprophylaxie a été discutée dans la population non transplantée et n'a pas été étudié chez l'immunodéprimé. L'étude 30911 de l'EORTC a montré que la prescription de 300 mg d'isoniazide le jour de l'instillation n'apporte pas de bénéfice pour la prévention des effets indésirables liés au BCG [40]. En revanche, l'étude prospective randomisée menée par Al Khalifa a montré que 300 mg prescrits pendant 3 jours encadrant l'instillation diminuent le risque d'effets indésirables locaux [1]. La biantibiothérapie prescrite par Palou a été choisie suivant les recommandations de l'European Association of Urology (EAU) publiées en 2000 pour le traitement des effets indésirables sévères [35]. L'adjonction de la rifampicine a imposé l'augmentation des doses d'inhibiteur de la calcineurine. Par ailleur, l'intérêt de la rifampicine en antibioprophylaxie n'a pas été démontré. Les fluoroquinolones ont démontré leur efficacité thérapeutique sur le BCG [14] et Durek a montré que les fluoroquinolones ne diminuent pas l'efficacité antitumorale du BCG contrairement à l'isoniazide [12, 38]. Au total, les données de la littérature conduisent à recommander plutôt un protocole d'antibioprophylaxie par fluoroquinolones.

Efficacité anti-tumorale

L'inhibition des mécanismes antitumoraux du BCG par le traitement immunosuppresseur fait craindre une diminution de l'efficacité anti-tumorale du BCG. Dans l'expérience de Wang, le patient ayant eu 6 instillations de BCG pour une tumeur T1 après echec d'un traitement par épirubicine intra-vésicale a récidivé 4 mois après la fin du traitement par BCG. Le patient a refusé la cystectomie et a eu une résection transuréthrale isolée de sa tumeur [41].

Dans l'expérience de Palou les patients ayant des tumeurs pT1G3 et pTis ont été sans récidive après respectivement 60 et 17 mois de suivi. Le patient ayant une tumeur TaG2 récidivante après traitement par mitomycine C a eu à 10 mois des lésions multifocales de carcinome in situ (CIS). Il a finalement subi une cystectomie. L'analyse anatomopathologique de la pièce opératoire a montré une forte dénudation épithéliale, une importante réaction granulomateuse et l'absence de tumeur. Les auteurs en ont conclu que le BCG était capable de provoquer une réaction inflammatoire locale malgré le traitement immunosuppresseur [30].

Les effectifs ont été trop faibles pour être comparés avec les 38,6% de récidive tumorale observée dans la population générale par Bohle [8]. Cependant ont peut retenir que sur 4 cas rapportés dans la littérature 50% ont récidivé.

Des auteurs ont recherché des facteurs de risque de toxicité du BCG intra-vésical [36]. Le seul facteur de risque a été la survenue d'effet indésirable lors d'un traitement antérieur par BCG. Ni le résultats de l'intradermoréaction à la tuberculine, ni la vaccination par BCG, ni le fait d'avoir reçu un traitement antérieur par BCG intra-vésical n'ont été retrouvés comme facteur de risque. Le risque toxicité du BCG intra-vésical est imprévisible chez le patient transplanté.

MODIFICATION DE L'IMMUNOSUPPRESSION

Wang, dans leur série de 10 cancers urothéliaux chez des patients transplantés rénaux [41], ont modifié l'immunosuppression dès le diagnostic de cancer réalisé. Ces auteurs ont remplacé la ciclosporine (CsA) par l'azathioprine (AZA) en se référant à l'étude de Starlz [38]. Il convient de tenir compte des travaux de Marcen qui ont confirmé le risque plus élevé de cancers lors d'un traitement par CsA que par AZA et montré que le risque de cancer est le plus élevé quand les deux médicaments sont prescrit en même temps [25]. De plus David a montré que le risque de cancer était plus faible avec le mycophénolate mofétil (MMF) qu'avec l'AZA [10]. Enfin plusieurs travaux ont montré que le MMF diminuait le risque de rejet aigu et chronique et la mortalité par rapport à l'AZA [28, 29, 37]. Par ailleurs Guba a montré que la rapamicine inhibe la croissance tumorale et permet même une régression du volume tumoral [16]. Au total, la diminution des doses de CsA, le remplacement de l'AZA par le MMF et l'introduction de la rapamicine peuvent donc être recommandés en cas de cancer chez le transplanté rénal.

Conclusion

Les tumeurs urothéliales superficielles de vessie sont d'incidence augmentée et sont plus fréquemment à haut risque de progression et de récidive chez le transplanté rénal. Pour ces tumeurs, chez le tranplanté, le traitement standard reste les instillations intra-vésicale de mitomycine C. L'efficacité de ce traitement sur ces tumeurs à haut risque est probablement insuffisante. La prescription d'instillation de BCG sous stricte surveillance clinique est possible. Une antibiothérapie prophylactique par fluoroquinolone peut être prescrite. Les doses de CsA doivent être diminuées au maximum, le MMF préféré au AZA et la rapamicine introduite pour l'immunosuppression du patient. L'efficacité du BCG chez le transplanté a été prouvée histologiquement et doit être démontrée cliniquement par d'autres études.

L'alternative peut cependant être une chimiothérapie endo-vesicale avec d'autre produit que la mitomycine (gemcitabine) ou la cystectomie précoce.

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