Un grade tumoral est-il applicable au cancer de la prostate sous finastéride?

02 septembre 2005

Mots clés : Cancer de la prostate, Gleason, Grade, finastéride.
Auteurs : MOLINIE V., RUFFION A., ALLORY Y., LEROY X., COCHAND PRIOLLET B., PARAF F., DE LA TAILLE A
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 387-391
Le traitement du cancer de la prostate par hormonothérapie induit des modifications histologiques des glandes prostatiques bénignes ou malignes. Les cancers traités ont souvent un aspect architectural plus inquiétant et voient leur grade et leur score de Gleason augmenter, alors que leur grade nucléaire (OMS) parait plus fiable du fait d'une diminution de la taille des noyaux. La plupart des auteurs semblent s'accorder sur le fait de ne pas grader les cancers découverts sur biopsie chez des patients traités par un traitement hormonal. La revue de la littérature semble indiquer que le finastéride a des conséquences histo-morphologiques moins prononcées que les autres traitements hormono suppresseurs et pourrait moins modifier le score de Gleason. Le but de cet article à travers une revue de la littérature sur ce sujet, souligne : 1/ L'importance des modifications histologiques après hormonothérapie par privation androgénique ; 2/ Les modifications histologiques après Finastéride et les difficultés de l'interprétation histologique et en particulier le risque de surestimation du score histo pronostic de Gleason ; 3/ La nécessité pour les urologues d'indiquer tout traitement anti hormonal par inhibiteur de la 5 alpha réductase ou par privation androgénique dans une demande d'examen pathologique ; 4/ L'intérêt de regrouper et documenter les cas observés au sein du club d'Uropathologie, en association avec le comité de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie.



La privation androgénique (par agoniste de la LHRH ou antiandrogènes) est un des traitements de choix du cancer de prostate, utilisé depuis plus de 50 ans [8]. Ce traitement induit une diminution de la croissance cellulaire par une activation de l'apoptose des cellules tumorales, et également des cellules prostatiques glandulaires normales et du stroma prostatique. Cela se traduit histologiquement par une condensation chromatinienne, une fragmentation de l'ADN nucléaire, l'apparition de corps apoptotiques. L'épithélium tumoral ou normal présente fréquemment un aspect atrophique par involution glandulaire et une vacuolisation cytoplasmique. Ces modifications posent un certain nombre de problèmes diagnostiques. Ces derniers mois l'attention s'est portée sur le finastéride, au décours de l'étude Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) [8, 10, 20, 24-26, 30]. Cette molécule, habituellement utilisée dans le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, a un effet voisin de la privation androgénique en inhibant la formation du métabolite actif de la testostérone, la dihydrotestostérone [20]. Le but de cette revue est de préciser les modifications morphologiques induites par la prise de Finastéride sur le tissu prostatique normal et tumoral et leur retentissement possible sur la pratique clinique courante.

Modifications morphologiques après finastéride chez l'animal

La principale modification histologique observée sur des prostates de rats et de chiens traités par finastéride est une augmentation des foyers d'atrophie [2, 6, 9, 16, 22, 27, 32]. Cette atrophie peut être totale, partielle et de répartition inégale [3, 27]. Des auteurs ont montré une nette diminution du poids de la prostate chez des rats traités par finastéride par rapport aux rats non traités, associée à une diminution significative du nombre de cellules prostatiques et des cellules du stroma au niveau des lobes antérieurs et postéro latéraux sans cependant être associée à une modification de l'architecture des glandes [32]. Lamb a retrouvé une nette augmentation de l'apoptose et un arrêt de la prolifération cellulaire et ont suggéré que l'atrophie épithéliale observée était la résultante d'une combinaison des effets anti-stimulants et pro involutifs provoqués par le finastéride [9]

Modifications morphologiques après finastéride chez l'homme

Le finastéride provoque des modifications histologiques moins marquées que les autres traitements anti androgéniques. Plusieurs modifications ont été rapportées :

Prostate normale ou hyperplasique

Les modifications histologiques induites par les traitements hormonaux tels que le blocage androgénique par les agonistes de la LH-RH intéressent l'ensemble de la glande prostatique et entraïnent une diminution de volume de la glande en général. Au niveau des glandes normales, les modifications les plus fréquemment rencontrées sont une vacuolisation et une clarification des cellules de la couche sécrétante, des phénomènes de métaplasie malpighienne et/ou de type transitionnel, une atrophie des glandes associée à une hyperplasie des cellules basales. Après un traitement par finastéride, il est observé une diminution du volume prostatique de 20 à 30%, avec une augmentation du rapport stroma contre glandes [4, 5, 9, 11, 14, 15, 17, 20, 31]. Les glandes ont des formes et des calibres irréguliers et conservent leurs doubles assises cellulaires. Ainsi Marks a rapporté une diminution de 50% du contingent épithélial après 6 mois de traitement, corrélée à une diminution du volume de la glande [12]. Après 24 mois il existe une diminution de 19,2% des glandes et de 6,4% du stroma. Cette diminution semble être de répartition homogène au sein de la glande. Les études sur la diminution du volume prostatique après castration ont faussement conduit à penser que les modifications prostatiques s'installaient progressivement, sur plusieurs mois. En fait, des travaux démontrent que l'apoptose induite par le finastéride, comme celle induite par castration, survient rapidement dès les toutes premières semaines de traitement. Le taux d'apoptose est ensuite à un taux voisin des patients non traités, la majeure partie de la vague de mort cellulaire étant passée [19]. Histologiquement, après traitement par finastéride, on constate que les cellules sécrétoires présentent des noyaux chiffonnés rétractés, une chromatine densifiée sans nucléoles proéminents, une augmentation du nombre des corps apoptotiques sans augmentation de l'activité mitotique, des clarifications cytoplasmiques témoignant d'une modification sécrétoire, et une hyperplasie des cellules basales. Ces aspects morphologiques sont assez comparables à ceux observés dans les foyers d'hyperplasie post atrophie ou d'hyperplasie adénomateuse atypique ou adénose [19]. Sont également observés des foyers de métaplasie malpighienne ou urothéliale, des nodules stromaux ou des foyers d'hyperplasie myofibroblastique et plus particulièrement dans les zones péri uréthrales [27] (Figure 4).

Une des rares études prospectives réalisées chez des patients traités pendant 4 ans par finastéride et régulièrement biopsiés n'a pas montré de modifications significatives chez les patients traités par rapport aux témoins [5]. Ces résultats semblent être concordants avec une l'étude expérimentale menée par Cohen sur des chiens traités par des stéroides inhibiteurs de la 5 alpha-réductase [6].

L'absence de mitoses observée au niveau des acini et des canaux prostatiques semble indiquer l'absence d'effet prolifératif de ce type de traitement sur l'épithélium prostatique. Ceci semble avoir été validée par les travaux de Bologna qui a pu prouver que l'effet anti prolifératif du finastéride sur une lignée cellulaire de cancer de prostate LnCaP était dose dépendante [2].

D'autres études comme celle de Tuttle a montré que l'effet de l'inhibition de la 5 alpha-reductase sur une lignée de cellules tumorales prostatiques humaines PC-3 était liée à une augmentation de l'activité apoptotique [28], et Cohen a montré que l'augmentation de cellules en mort cellulaire apoptotique dans les foyers d'hyperplasie nodulaire prostatiques chez le chien était plus importante après castration qu'après ingestion d'inhibiteurs de la 5 alpha-reductase [6].

Effet du finastéride sur les lésions de PIN

L'effet du finastéride sur les lésions de PIN de haut grade reste controversé. Le nombre de cas rapportés reste actuellement trop faible pour pouvoir avoir une opinion tranchée [25,27]. Les publications anciennes font état d'une absence de diminution de la fréquence des PIN de haut grade alors qu'une plus récente fait apparaître une diminution de la prévalence des lésions de PIN de haut grade chez les patients sous finastéride [3, 29].

Effet du finastéride sur les cancers de prostate

Les modifications histologiques des cancers de prostate induites par les traitements hormonaux à type de blocage androgénique ne s'observent que dans 60 % des cas. Les modifications sont identiques à celles des glandes normales : diminution de la taille des cellules, vacuolisations cytoplasmiques, pycnose nucléaire, disposition en en très petites glandes, ou en travées dans un stroma abondant, scléreux et hyalin (Figure 1). Beaucoup plus rarement, une différenciation neuro-endocrine des cellules tumorales ou des images de nécrose peuvent être notées. Dans certains cas, les glandes tumorales résiduelles modifiées sont de si petite taille, et tellement enserrées dans la sclérose qu'elles ne sont plus identifiables même à un fort grossissement. On note alors une disparition totale de la tumeur (vanishing cancer phenomenon).

Figure 1 : ADK traité par Finastéride. Diminution de la taille des cellules tumorales, avec clarifications et vacuolisations cytoplasmiques. HES obj 40.
Figure 2 : ADK traité par Finastéride. Diminution de la taille des glandes tumorales, avec diminution du cytoplasme et présence de noyaux rétractés. HES obj 40.
Figure 3 : ADK traité par Finastéride. Diminution de la taille des glandes tumorales et images de pycnose nucléaire.

Quelques études ont rapporté des modifications histologiques observées sur des cancers de prostate chez des patients traités par finastéride [5, 18, 26, 27]. Civantos a rapporté 5 cas de prostatectomies radicales chez des patients traités pendant 3 à 24 mois par du finastéride [5]. Ils ont montré que les modifications histologiques induites étaient assez semblables à celles observées au cours du blocage androgénique complet [5]. Les modifications semblaient moins importantes pour les scores de Gleason 2/3 que pour les tumeurs comportant une composante de grade 4. Ils ont également observé qu'il pouvait y avoir une surestimation du grade, les cancers de bas grade avaient parfois une architecture pouvant faire évoquer un cancer de haut grade du fait d'un collapsus glandulaire, réalisant des pseudo images de fusion des glandes. Ils ont conclu que les effets dus au finastéride pouvait entraïner des difficultés à reconnaïtre à faible grandissement des foyers de bas grade qui peuvent mimer un foyer de haut grade, en raison de l'augmentation de l'apoptose et du collapsus des glandes tumorales. Ils ont préconisé que dans ce cas le score de Gleason ne doit pas être établi, risquant d'être surestimé [5].

Yang a rapportés une étude prospective portant sur 53 biopsies [31], avec deux groupes de patients, l'un sous finastéride et l'autre sans traitement et n'ont pas retrouvé de modifications du score de Gleason, du nombre de biopsies positives, ni du pourcentage d'envahissement tumoral. Ils n'ont pas non plus observé de foyers de cancers atrophiques, ni d'augmentation de l'activité mitotique, ni d'augmentation du matériel sécrétoire intra luminal, ni de nucléolomégalie dans le groupe traité par rapport à l'autre. Pour ces auteurs il ne semble pas que le traitement par finastéride puisse avoir de modifications notables [31].

Quels enseignements peut-on tirer de l'étude PCPT ?

L'étude PCPT (prostate cancer prevention trial) qui a enrôlé 18 882 homme âgés de moins de 55 ans ayant un faible risque de développer un cancer de prostate (PSA < 3,0 ng/mL ; asymptomatique ; TR normal) pendant une période de 7 ans, a montré une diminution du risque de voir apparaître un cancer de prostate sur les biopsies faites à la fin de l'étude de 24,8% pour le groupe finastéride contre 18,4% dans le groupe placebo [7, 25]. Deux problèmes sont essentiellement posés par cette étude : 1) la diminution d'incidence des cancers est-elle réelle ou correspond-elle à un simple "vanishing phenomenon", comparable à celui que l'on voyait sur les séries d'hormonothérapie adjuvante et qui n'aurait pas de conséquence clinique vraie (cette question ne sera jamais résolue, puisque l'étude a été arrêtée précocement et que l'on ne saura donc pas l'incidence finale de cancer dans les deux bras). 2) Le deuxième problème est celui d'un nombre plus élevé de cancer de score 7 et plus (37% contre 22.2%) dans le groupe traité par finastéride qui pourrait correspondre à un biais de lecture lié à une interprétation morphologique des cancers de grade 3 en cancer de grade 4 du fait de l'aspect collabé des glandes. En faveur de cette hypothèse il semble qu'il y ait eu un nombre plus important de score 7 ou plus dans les 2 premières années d'inclusion. Il est dommageable que cette étude n'ait pas précisé le statut réel pathologique des patients qui ont été opérés. Lors d'une réunion à San Francisco le pathologiste ayant participé à l'étude PCPT nous a affirmé qu'il n'était pas envisagé d'étudier les pièces de prostatectomie et que celles-ci étaient dispersées dans plus de 200 laboratoires d'anatomopathologie aux Etats Unis. La question de savoir si les cancers de cette étude observés sous Finastéride et considérés comme étant de grade plus élevés sont de véritables cancers plus agressifs reste actuellement entière et ne pourra pas être tranchée.

Faut-il grader un cancer après traitement hormonal ?

Du fait des modifications induites par ces traitements, il apparaît hasardeux de vouloir établir un score de Gleason, et il semble plus judicieux de le relativiser [3]. En effet, si le score de Gleason habituel est appliqué aux glandes tumorales résiduelles après traitement hormonal néo-adjuvant, tous les patients auraient un score de Gleason élevé, au minimum 4 + 4 = 8 (Figure 4). Il apparaît donc tout à fait indispensable de préciser qu'il s'agit d'un score de Gleason après traitement hormonal. L'autre solution est effectivement de ne pas utiliser le score de Gleason sur ces pièces de prostatectomie totale. Un système de grading des cancers sous traitement par analogue de la LH RH ou par finastéride a été proposé par des auteurs allemands mais ne semble pas avoir été diffusé et accepté par tous les pathologistes. Böcking et Sinagowitz ont proposé de classer les modifications histologiques observées en modifications réversibles: vacuolisation cytoplasmique, rétraction nucléaire, diminution du nombre et de la taille des nucléoles et en modifications irréversibles: pycnose nucléaire, et perte nucléolaire [1]. Après la publication de Têtu en 1991, une conférence internationale s'est tenue à la Mayo Clinic, au décours de laquelle les pathologistes participants ont recommandé de ne pas grader les foyers tumoraux observés après traitement hormonal. Les différentes méthodes de grading dans de telles conditions ne sont pas validées et risquent d'induire une interprétation erronée [23]. Depuis plusieurs équipes dont celle de Civantos a souligné que le principal écueil était de surestimer le grade d'un cancer bien différencié (grade 2/3) et d'en faire un cancer peu différencié (grade 4) [3, 5]. Dans notre expérience le fait d'appliquer sur les prélèvements l'anticorps p63/p504s [13] permet éventuellement de redresser correctement le diagnostic (Figure 5).

Figure 4 : Biopsie prostatique. ADK prostatique. A faible grossissement les glandes tumorales paraissent fusionnées. Score de Gleason 8(4+4).
Figure 5 : Même biopsie prostatique après étude immunohistochimique avec l'anticorps p63/p504s permettant un marquage des cellules tumorales. Les glandes tumorales ne sont jamais fusionnées. ADK prostatique Score de Gleason 6(3+3).

En fait le problème est de savoir si le passage d'un grade 2/3 à un grade 4 chez ces patients est synonyme d'agressivité clinique par échappement hormonal, ou si il résulte simplement d'un collapsus glandulaire ? Pour répondre à cette question les auteurs qui ont étudié l'ADN ploidie et l'expression des protéines habituellement présentes dans les cancers de prostate traités par finastéride : Cerb-2, CK 34 b E12, marqueurs neuro endocrines (Chromogranine A, Synaptophysine, bHCG ou sérotonine) n'ont pas retrouvé de différence par rapport à un groupe de cancer témoin ; il semble donc qu'il s'agisse de simples modifications architecturales [1, 3, 21], bien qu'il semble exister des différences variables d'expression de nm23-H1 et nm23-H2 et de bcl2 [28].

Conclusions

Cette revue de la littérature démontre :

1/ L'importance des modifications histologiques après hormonothérapie par privation androgénique.

2/ Les modifications histologiques après Finastéride et les difficultés de l'interprétation histologique et en particulier le risque de surestimation du score histo pronostic de Gleason.

3/ La nécessité pour les urologues d'indiquer tout traitement anti hormonal par inhibiteur de la 5 alpha réductase ou par privation androgénique dans une demande d'examen pathologique.

4/ L'intérêt de regrouper et documenter les cas observés au sein du club d'Uropathologie, en association avec le comité de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie.

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Addendum

En Janvier 2005 dans Urology, Iczkowski rapporte les modifications histologiques observées sur deux groupes de patients prostatectomisés : 17 patients traités par un inhibiteur de l'alpha 5- réductase (dutastéride) pendant 3 mois et 18 patients non traités. L'analyse des pièces de prostatectomie radicale montre un score de Gleason identique dans les deux groupes 6,9 +/- 0,75 contre 6,9 +/- 0,9 (placebo) p = 0,706 avec un % de grade 4 plus faible dans le groupe dutastéride® (20 +/- 23,72) contre placebo (36,1 +/- 29,73) p = 0,096. Dans cette étude les cancers des patients traités par l'inhibiteur de l'alpha 5-réductase semblent moins agressifs : % de volume tumoral : 15,2 % contre 24,2 % ; infiltration des filets nerveux : 47% contre 72% ; embole vasculaire: 0% contre 11% [33].

Références

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