Tumeurs superficielles de vessie de grade G2: récidive, progression, pronostic

30 novembre 2003

Mots clés : Vessie, cancer urothélial, Grade, pronostic.
Auteurs : SEBE P., LEBRET T., MOLINIE V., HERVE J.M., YONNEAU L., LUGAGNE P.M., SAPORTA F., ORSONI J.L., BUTREAU M., BOTTO H.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 608-612
Objectif: L'objectif de cette étude a été de décrire l'évolution d'une série de carcinomes urothéliaux non invasif de grade 2 et de déterminer leur pronostic en établissant les taux de récidive, de progression et de mortalité. Parmi les caractéristiques endoscopiques et histologiques initiales, les facteurs de risque de récidive et de progression vers l'infiltration musculaire ont été recherchés. Matériel et méthodes: Il s'agit d'une étude rétrospective réalisée sur 75 patients, porteurs initialement d'une tumeur de vessie superficielle de grade 2. Initialement, les tumeurs ont été multifocales dans 47% des cas et leur répartition a été de 52 tumeurs pTa (69%) et de 23 tumeurs pT1 (31%). Le suivi moyen a été de 58 mois.
Résultats : Après la résection endoscopique initiale, 26 patients (35%) ont eu un traitement complémentaire par instillations endovésicales. Sur l'ensemble de cette série, les taux de récidive et de progression ont été respectivement de 67% et de 7%. Douze patients (16%) ont subi une cystectomie. Le taux de mortalité spécifique a été de 2,6%.
Parmi les critères pronostiques initiaux, seule la multifocalité a été un facteur de risque de récidive et de progression vers l'infiltration musculaire.
Conclusion : Cette étude confirme le pronostic incertain des tumeurs de vessie superficielles de grade 2. Ces tumeurs ont un risque de récidive élevé et le taux de cystectomie a été de 16%. Une surveillance identique à celle des tumeurs de haut grade, au minimum semestrielle pendant les 3 premières années puis annuelle, parait souhaitable.

Initialement superficielles dans 70 à 80% des cas, les tumeurs superficielles de vessie (TSV) ont une évolution variable, qui va de l'absence de récidive à la progression avec infiltration du muscle vésical [9]. Cette évolution et la recherche de facteurs de risques de récidive et de progression ont fait l'objet de nombreux travaux [1, 9, 12]. Les principaux facteurs de risque actuellement reconnus sont le grade, la multifocalité et l'existence de carcinome in situ (Cis) associé. Les marqueurs immunohistochimiques p53 et Ki-67 apparaissent également comme des facteurs prédictifs de récidive et commencent à être utilisés en pratique courante même si ils ne se sont pas imposés formellement [20].

Le grade des TSV définit le degré de différenciation tumorale, qui est basé sur la description des anomalies architecturales et cytonucléaires de l'urothélium qui tapisse les papilles [1]. La terminologie "grade 2" appartient à la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé) (OMS) décrite en 1973 par Mostofi [16]. Cette classification, utilisée de façon quasi universelle, distingue d'un côté les papillomes et de l'autre, les carcinomes urothéliaux classés en 3 grades. Le principal défaut de cette classification reste la définition du grade 2 [4]. Les caractéristiques histologiques des grades 1 et 3 sont bien définies et reproductibles [1, 4]. Mais le grade 2 (G2) est un grade intermédiaire, qui regroupe des tumeurs hétérogènes, qui ne sont ni grade 1 (G1) et ni grade 3 (G3) [4, 18].

Si l'on se réfère à la littérature, l'étude de l'évolution des TSV s'est concentrée sur des séries rétrospectives de G1 [1, 9] et de G3 [1, 9, 14, 15], qui ont montré la valeur pronostique prépondérante du grade histologique. Il nous est apparu intéressant d'étudier l'évolution et le pronostic des lésions G2, définis selon la classification OMS de 1973, qui représentent 15 à 30% des tumeurs Ta et environ 50% des tumeurs T1 [1].

Le premier objectif de l'étude a été de décrire l'évolution d'une série de lésions G2 et de déterminer leur pronostic en établissant des taux de récidive, de progression et de mortalité. Le deuxième a été de chercher des facteurs de risque de récidive et de progression vers l'infiltration musculaire parmi les caractéristiques endoscopiques, le stade histologique et l'attitude thérapeutique initiale.

Matériel et méthodes

Il s'agit d'une étude rétrospective, réalisée à partir d'une base de données de 324 patients consécutifs, réséqués d'une première tumeur de vessie superficielle entre janvier 1989 et décembre 1999. Des carcinomes urothéliaux de grade 2 ont été initialement diagnostiqués chez 75 patients (23%) : 57 hommes et 18 femmes d'un âge moyen de 64,2 ans (40 - 87).

Les diagnostics histologiques ont été établis par deux anatomo-pathologistes. Les critères de l'OMS 1973 et la classification TNM 1997 ont été utilisés pour définir le grade et le stade des TSV, avec la nécessité pour être considéré pTa ou pT1 d'une résection complète avec vision des fibres musculaires indemnes d'infiltration.

Les caractéristiques endoscopiques initiales sont reportées dans le Tableau I.

Environ 50% des patients étaient porteurs de TSV multifocales (au moins 2 localisations).

Les caractéristiques histologiques ont été les suivantes :

- pour le stade tumoral, la répartition a été de 52 tumeurs pTa (69%) et 23 tumeurs pT1 (31%).

- l'association d'un Cis a été diagnostiquée 3 fois (4%).

Les patients ont été suivis par fibroscopie vésicale et cytologie urinaire tous les 6 mois, les 5 premières années, puis annuellement en l'absence de récidive.

La récidive a été définie par une récidive superficielle sans aggravation du grade tumoral. La progression a été définie par une aggravation du grade (apparition de grade 3) ou par une infiltration du muscle vésical.

L'analyse statistique des facteurs de risque de progression et de récidive en fonction des caractéristiques endoscopiques et histologiques initiales des TSV, et de l'attitude thérapeutique initiale a utilisé un test chi-2. Le seuil de significativité a été fixé à 0,05.

RÉSULTATS

Après la première résection endoscopique, un traitement complémentaire par instillations endovésicales a été réalisé chez 26 patients (35%). Vingt-deux patients ont reçu des instillations de BCG et 4 de mitomycine C. Le suivi moyen a été de 58 mois (12 - 168). Les indications de la BCG-thérapie ont été pour 23 patients, des tumeurs multifocales (dont 8 diffuses) et/ou supérieures à 3 cm de diamètre en endoscopie et pour 3 patients des tumeurs associées à du Cis. Une chimiothérapie endovésicale par mitomycine C a été réalisée en cas de contre-indication à la BCG-thérapie.

Le taux de récidive a été de 67% (Tableau II).

Prés de 50% des patients ont eu au moins 2 récidives (Tableau III).

Le risque de récidive au cours des 3 premières années a été de 60%. La 1ère récidive est survenue après 3 ans pour 3 patients et après 5 ans pour 2 patients. Les tumeurs associées à du Cis ont toutes les 3 récidivé.

Les taux de progression tumorale et d'infiltration musculaire ont été respectivement de 7% et de 4% (Tableau II).

L'évolution en fonction du stade est résumée dans le tableau II. Les taux de récidive des TaG2 et des T1G2 ont été respectivement de 70 et 61% et les taux de progression vers l'infiltration musculaire de 2 et 9%. L'évolution des patients traités par instillations a été rapportée sur la figure 1.

Evolution des patients traités par instillations.

Les taux de succès après 1 et 2 séries d'instillations ont été respectivement de 23 et 58%.

Douze patients (16%), suivis régulièrement, ont subi une cystectomie. Les indications de cystectomie ont été une progression avec infiltration du muscle vésical dans 3 cas (2 cas de pT1G2 après une série d'instillation et 1 cas de pTaG2 surveillé) et une récidive à moins de 6 mois, après une 2ème série d'instillations endovésicales dans 9 cas (7 cas de pT1G2 et 2 cas de pTaG2 associé à du Cis). Tous les patients étaient N0M0 au moment de la cystectomie. Les examens histologiques des pièces opératoires ont montré 5 tumeurs infiltrantes : 3 pT2 et 2 pT3. Deux patients cystectomisés (initialement T1G2) sont décédés de leur cancer de vessie, 3 et 5 ans après la résection endoscopique initiale. Dans cette série, le taux de mortalité spécifique a donc été de 2,6%.

L'analyse statistique des facteurs de risque de récidive et de progression vers l'infiltration musculaire a été résumée dans le tableau IV.

Parmi les caractéristiques endoscopiques initiales, la multifocalité a été un facteur de risque de récidive et de progression. Il n'y a pas eu de différence significative entre les stades. La première série d'instillations endovésicales n'a pas modifié les risques de progression et de récidive.

Discussion

Les carcinomes G2 ont une hétérogénéité histologique, qui se traduit par une évolution clinique variable [8]. Comme le montre le Tableau V, le pronostic des carcinomes G2, rapporté dans la littérature, diffère d'une série à l'autre.

Cette variabilité témoigne probablement de la difficulté du diagnostic histologique. Pour les grades 2, les critères histologiques sont moins bien définis que pour les grades 1 et 3. Les variations de l'interprétation pathologique sont importantes, avec selon Witjes, une concordance entre 2 pathologistes de l'ordre de 70% pour le grade [19]. Sur la période étudiée, la proportion de G2 de notre série a été de 23 %, alors qu'elle est supérieure à 50% dans beaucoup de séries [5, 6, 10]. Cette faible proportion est en faveur d'une bonne caractérisation des carcinomes G2 et d'une homogénéité de notre série, comme pour la plupart des séries récentes [1].

Afin d'améliorer la reproductibilité du diagnostic histologique, de nouvelles classifications ont été proposées pour remplacer la classification OMS 1973. En 1998, la classification de consensus de l'OMS et de l'ISUP (International Society of Urological Pathology) avait transformé le carcinome de grade 2 (OMS 1973) en carcinome papillaire de bas grade (OMS/ISUP 1998) [7, 8]. Cette nouvelle classification avait redéfini les critères histologiques de ce grade histologique intermédiaire [8]. Mais ces critères n'ont pas été plus reproductibles et n'ont donc pas résolu le problème de l'hétérogénéité des G2. En 2002, un nouveau consensus a abandonné cette classification, par manque de reproductibilité et de cohérence clinique au profit de la classification OMS 1973 [3]. Cette nouvelle classification, proposée par Bostwick, reprend les critères cytologiques et architecturaux définis par Mostofi et propose de diviser les G2 en 2 sous-groupes G2a et G2b, comme l'avait fait Pauwels et Carbin [5, 17]. D'un point de vue histologique, les G2b ont plus d'irrégularités nucléaires que les G2a. Cette différence histologique se traduit par un pronostic différent, avec un risque de progression de 4% pour les G2a et de 33% pour les G2b [17]. Pauwels avait même proposé de regrouper les carcinomes G1 et G2a, qui ont un risque de progression identique et de faire des G2b le grade intermédiaire. Avec un taux de progression de 7%, notre série a un profil évolutif proche de la série de G2a de Pauwels [17].

L'hétérogénéité des tumeurs superficielles peut également provenir de la présence de contingents de grades différents au sein d'une même tumeur. Dans cette situation, il n'y avait jusqu'à présent aucun consensus. Billis a récemment proposé un score de grading, qui additionne le grade des 2 contingents tumoraux les plus abondants [2]. On obtient ainsi un score de 2 à 6, qui s'inspire du score de Gleason utilisé dans le cancer de prostate. La dernière conférence de consensus [3] n'a pas accepté cette proposition, qui mérite d'être encore évaluée. Actuellement, le grade de la tumeur est celui du contingent cellulaire qui a le grade histologique le plus élevé.

Dans l'étude de l'EORTC, le risque de progression vers l'infiltration musculaire est de 6% pour les G1, 17% pour les G2 et 30% pour les G3 [13]. Dans notre série, ce risque n'est que de 4%, proche de celui des G1. Il en est de même pour le taux de mortalité spécifique de 2,6%, qui est équivalent à celui des G1 [9, 19]. Notre étude tend à confirmer le bon pronostic des G2, qui est meilleur que dans les autres séries. Notre protocole de surveillance stricte (cystoscopie et cytologie urinaire semestrielles les 5 premières années puis annuelles) explique sans doute ce faible taux de progression. Il explique également les taux importants de récidive observés dans notre étude. Le taux de récidive des TSV de grade 2 est en général supérieur à 50%. Comme le montre le tableau V, le taux de récidive de notre série est le plus élevé (67%) et est équivalent à celui des carcinomes G3 (65-85%) [9]. De plus ce risque de récidive est maximal au cours des 3 premières années du suivi (taux de récidive de 60%), ce qui avait déjà été rapporté par Kiemeney [12]. Une surveillance rapprochée des carcinomes G2, au minimum semestrielle pendant les 3 premières années puis annuelle, paraït donc souhaitable. Il est également important de prolonger cette surveillance, puisque Herr a démontré que les tumeurs superficielles sont contrôlées par la résection endoscopique et les instillations endovésicales au cours des 5 premières années [10]. Ensuite, le risque de progression persiste, jusqu'à 15 à 20 ans d'évolution [10, 11]. Dans l'avenir, la distinction entre G2a et G2b et l'utilisation de marqueurs tumoraux (p53, Ki-67...) permettra certainement une meilleure sélection des patients nécessitant une surveillance stricte.

Le grade tumoral est un facteur de risque de progression vers l'infiltration du muscle vésical important, qui prime sur le stade histologique [9, 14, 15]. Les tumeurs TaG3 présentent un risque de progression aussi important que les tumeurs T1G3 [13, 14]. Notre étude ne montre pas de différence significative entre les taux de progression des TaG2 et des T1G2. Pour apprécier l'importance pronostique du grade histologique, il est possible de comparer notre sous-groupe de T1G2, à une série de T1G3 issue du même centre, dont l'effectif et le suivi moyen sont proches [14]. Le taux de progression vers l'infiltration musculaire et le taux de mortalité spécifique sont plus importants pour les T1G3 : 20% et 6%, contre 9% et 3% pour les T1G2. Ces résultats montrent qu'à stade identique, le pronostic est plus mauvais pour les G3 que pour les G2. Ils confirment la valeur pronostique prépondérante du grade histologique.

La recherche de facteurs pronostiques a montré le rôle de la multifocalité. Elle a augmenté significativement les risques de récidive et de progression, ce qui avait déjà été démontré [9, 12].

Cette étude confirme également la moindre efficacité de la BCG-thérapie sur les carcinomes G2. Le taux de réponse après une série d'instillation a été de 23% alors qu'il atteint 64% dans le même centre pour des tumeurs T1G3 [15].

Enfin, sur les 12 pièces de cystectomie ont été diagnostiqués 5 tumeurs infiltrantes (3 pT2 et 2 pT3). Ce risque de sous-stadification est connu pour les TSV qui échappent aux traitements conservateurs et il est de 30 à 40% [9]. Il justifie l'indication d'un traitement radical pour les carcinomes G2 qui récidivent précocement après une 2ème série d'instillations endovésicales.

Conclusion

Cette étude confirme le pronostic incertain des carcinomes G2, avec des taux de progression et de mortalité spécifiques faibles, équivalents aux G1. Mais leur risque de récidive est aussi élevé que les G3 et une cystectomie a été réalisée dans 16% des cas. Dans l'attente de facteurs pronostiques biologiques ou histologiques plus précis, une surveillance identique à celle des tumeurs de haut grade, au minimum semestrielle les 3 premières années puis annuelle, parait souhaitable. Le rôle pronostique de la multifocalité, seul facteur de risque de récidive et de progression mis en évidence, a également été confirmé.

Références

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