Tumeurs radio et chimio induites

25 août 2002

Mots clés : Cancer, radiothérapie, Chimiotherapie, tumeur induite, iatrogénie
Auteurs : COULANGE C., DAVIN J.L., CCAFU
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 510-515
SECONDS CANCERS PRIMITIFS APRES RADIOTHERAPIE P. Richaud (Bordeaux) SECONDES TUMEURS APRES CHIMIOTHERAPIE S. Culine (Montpellier) ONCOLOGIE ET IMMUNO-SUPPRESSION E. Lechevallier (Marseille) TUMEURS UROTHELIALES INDUITES PAR CHIMIOTHERAPIE OU RADIOTHERAPIE C. Théodore (Villejuif) TUMEURS DE VESSIE APRES RADIOTHERAPIE DE PROSTATE A. Villers (Lille) RISQUE DE DEUXIEME CANCER NON GERMINAL APRES RADIOTHERAPIE POUR TUMEUR SEMINOMATEUSE DU TESTICULE M. Petit (Reims) TUMEURS MALIGNES SECONDAIRES NON GERMINALES APRES CHIMIOTHERAPIE POUR CANCER DU TESTICULE F. Michel (Dijon)



Le forum du comité de cancérologie du congrès Français d'Urologie 2001 a eu pour thème les tumeurs induites par les traitements par chimiothérapie ou radiothérapie avec également un exposé sur oncologie et immuno-suppression.

Il s'agit de lésions rares, souvent graves. Il est important de connaitre les populations à risque pour prévoir une surveillance rigoureuse autorisant un diagnostic précoce et un traitement adapté.

SECONDS CANCERS PRIMITIFS APRES RADIOTHERAPIE

P. Richaud (Bordeaux)

Les seconds cancers primitifs (S.C.P.) radio-induits correspondent aux cancers qui surviennent chez des patients traités par radiothérapie pour un premier cancer et dont on peut rattacher la survenue à l'action des radiations ionisantes. Tous les cancers survenant secondairement ne seront donc pas forcément dus au traitement mais reflètent l'action de multiples facteurs, liés à l'hôte (âge, prédisposition génétique, immunodéficience), liés à des facteurs de carcinogénèse communs ou liés à l'action médicale, qu'elle soit diagnostique ou thérapeutique.

Les SCP radio-induits surviennent après une période de latence qui est de 4 à 8 ans pour les leucémies et de plus de 10 ans pour les tumeurs solides. Leur incidence augmente pour les tumeurs solides de façon linéaire avec la dose délivrée jusqu'à un plateau, mais interviennent également dans leur survenue le débit de dose, le fractionnement de cette dose, le volume irradié et les traitements associés.

Le principal mécanisme d'action des radiations ionisantes est représenté par des cassures double-brins d'ADN ; les phénomènes de réparation mis en oeuvre dans les cellules normales peuvent alors être l'occasion d'erreur et à l'origine d'anomalies mutagènes (substitution de bases, translocations, délétions, réarrangements chromosomiques) transmis de façon clonale, ou d'instabilité génomique.

Les cancers dont le traitement par radiation peut induire une SCP sont le plus souvent les cancers de l'enfant, les lymphomes malins et maladie de Hodgkin, les cancers du col utérin, les cancers du sein et beaucoup plus rarement les cancers du testicule et autres tumeurs solides.

Les leucémies induites sont plus souvent liées à la chimiothérapie ou aux traitements combinés.

La plupart des types de tumeurs solides peuvent être provoqués par les radiations, les organes les plus susceptibles étant la thyroide, le sein et la moelle osseuse. Les SCP urologiques sont rarement radio-induits.

Il est important d'évaluer toutes les séquelles cliniques d'un traitement et ce d'autant que la précocité d'instauration du traitement et l'amélioration des moyens et stratégies thérapeutiques allongent la durée de survie de ces patients. La survenue, même rare, de SCP induits par le traitement, implique un respect des standards de traitement et une technique de radiothérapie rigoureuse. On tiendra compte de cette éventualité selon la situation clinique dans le choix de la stratégie thérapeutique et dans les conditions et les rythmes de surveillance en gardant en mémoire le rapport bénéfice-risque.

SECONDES TUMEURS APRES CHIMIOTHERAPIE

S. Culine (Montpellier)

Les secondes tumeurs après chimiothérapie correspondent par définition aux néoplasies survenant chez des patients traités par des drogues cytotoxiques pour une première tumeur maligne.

Ces secondes tumeurs sont principalement des hémopathies : leucémies aiguës, le plus souvent myéloblastiques, éventuellement précédées par un syndrome myélodysplasique, et lymphomes non hodgkiniens. Les tumeurs solides rapportées sont plus rares, et concernent, sans exclusivité, les bronches, l'estomac, la vessie, les os (ostéosarcomes) et la peau (mélanomes).

Les tumeurs primitives qui peuvent être suivies après traitement de secondes tumeurs sont principalement les hémopathies (lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, myélome), les cancers du sein, des bronches à petites cellules, de l'ovaire, et les tumeurs germinales du testicule. Une survie minimale après le traitement de la tumeur primitive est bien entendu nécessaire pour avoir le temps de développer une deuxième tumeur.

La fréquence de survenue des secondes tumeurs peut être globalement estimée à moins de 5% des patients traités. Elle est cependant influencée par la nature de la tumeur primitive, l'âge, la dose cumulée de drogues reçue, et l'association à une radiothérapie.

Les agents cytotoxiques impliqués dans le développement d'une deuxième tumeur sont ceux dont le mécanisme d'action concerne une interaction avec l'ADN, principalement les alkylants (melphalan, cyclophosphamide), et les inhibiteurs des topo-isomérases II (étoposide, anthracyclines).

Les caractéristiques cliniques et biologiques des leucémies aiguës induites par ces deux familles sont différentes :

- délai de survenue de 3 à 4 ans, syndrome myélodysplasique précurseur dans environ la moitié des cas, anomalies chromosomiques concernant les chromosomes 5 et 7 pour les alkylants,

- délai de survenue plus court, absence de syndrome myélodysplasique précurseur, anomalies chromosomiques proches des leucémies aiguës primitives (translocations 9 ;11 ou 8 ;21) pour les inhibiteurs des topo-isomérases II.

Le pronostic des secondes tumeurs est très grave pour les leucémies aiguës, et lié au degré d'extension pour les tumeurs solides.

La meilleure prévention de leur survenue est le respect des standards thérapeutiques.

ONCOLOGIE ET IMMUNO-SUPPRESSION

E. Lechevallier (Marseille)

La reconnaissance antigénique par les lymphocytes T est une étape primordiale de la défense immunitaire de l'organisme contre les allo-antigènes mais aussi contre les antigènes tumoraux. En transplantation d'organe, divers immuno- suppresseurs sont utilisés dont les cibles peuvent interférer avec les défenses antitumorales. L'utilisation d'une triple immuno-supression par corticoides, anti-calcineurines (ciclo A, tacrolimus) et antipurines (azathioprine, MMF) induit une lymphopénie en CD4, un déficit fonctionnel et quantitatif en lymphocytes NK et une altération des messages intercellulaires par les cytokines et les chémokines, et pourrait induire un risque oncologique accru chez les transplantés.

Le risque global de cancer chez le transplanté est de 5-10%. Ce risque a été particulièrement étudié par I. PENN dans le " Cincinnati Transplant Tumor Registry " [5]. Les cancers les plus fréquents chez les transplantés sont les cancers cutanés, les lymphomes et certains sarcomes de Kaposi.

Le risque de cancer urogénital chez le transplanté serait multiplié par 7 par rapport à celui de la population générale [1]. Le risque le plus important concerne les cancers des reins natifs avec un risque de 10-30. La multikystose et une longue durée de dialyse seraient des facteurs favorisants. Le délai d'apparition est de 2-8 ans après la transplantation. La forme tubulo-papillaire représente la forme la plus fréquente, jusqu'à 90% [2].

Le risque de cancer de la prostate est de 2-5 [1] mais est controversé, probablement par insuffisance de suivi. Dans l'enquête du Comité de Transplantation de l'AFU [3], 28 cancers ont été recensés chez 2338 receveurs (incidence en 1998 : 1,2%). Le délai moyen d'apparition a été de 58 mois.

Le risque de cancer de vessie est de 2-5 [1]. Le délai d'apparition est de 3-4 ans. Le BCG est contre-indiqué.

L'agressivité de ces cancers est mal connue mais les formes indifférenciées seraient plus fréquentes que dans la population générale [3]. Le traitement comporte la conservation du transplant, une réduction de l'immuno-suppression et un traitement adapté au stade du cancer.

Après transplantation, un suivi annuel systématique des receveurs est recommandé comprenant un toucher rectal, une échographie des reins propres et de la vessie, un dosage du PSA et une cytologie urinaire.

Avant la transplantation, la recherche d'un cancer urologique doit faire partie du bilan systématique. Un cancer urologique localisé n'est pas une contre-indication à la transplantation si un délai adapté au stade et au type de cancer est respecté. Le bilan d'extension à l'issue de ce délai doit être normal. Compte tenu des risques différents de récidive des cancers après transplantation [4], un délai inférieur à 2 ans est suffisant après un cancer du rein incidentel ou une tumeur superficielle de vessie. Un délai de 2 ans est recommandé pour les cancers du rein et de prostate localisés et de faible grade. Un délai d'au moins 5 ans est nécessaire pour les cancers du rein de plus de 5 cm ou symptomatiques, pour les cancers de prostate indifférenciés et pour les tumeurs de vessie de stade supérieur à T1.

REFERENCES

Références

1.Birkeland S. A. , Storm H. H. , Lamm L. U., Barlow L. , Blohme I. , Forsberg B. , Eklund B., Fjeldborg O. , Friedberg M., Frodin L. Cancer risk after renal transplantation in the Nordic countries, 1964-1986. Int. J Cancer, 1995, 60: 183-189.

2-Hoshida Y. , Nakanishi H., Shin M., Saitoh T., Nanai J., Aozasa K. Renal neoplasms in patients receiving dialysis and renal transplantation : clinico-pathological features and p53 gene mutations. Transplantation, 1999, 68 :385-390.

3-Lechevallier E., Petit J., Benoit G., Ben Sadoun H., Guy L., Descotes J. l., Martin X., Cormier L., Barrou B., Dore B., Boudjema K., Malavaud B - Comité de Transplantation de l'AFU Cancer prostatique chez les transplantes rénaux : enquête du Comité de Transplantation de l'AFU. 94ème congrès de l'AFU 2000-Prog. Urol. , 2000, 5 : 54A.

4-Penn I. Evaluation of transplant candidates with pre-existing malignancies. Ann. Transplant., 1997, 2 :14-17.

5-Penn I. Posttransplant malignancies. Transplant Proc., 1999, 31 : 1260-1262.

TUMEURS UROTHELIALES INDUITES PAR CHIMIOTHERAPIE OU RADIOTHERAPIE

C. Théodore (Villejuif)

Il existe une sensibilité particulière à la carcinogénèse chimique de l'urothélium : tissu à renouvellement rapide et exposé lors de l'excrétion de métabolites toxiques, sensibilité connue en dehors du contexte de la iatrogénicité (influence du tabac et des colorant chimiques).

En revanche, l'urothélium n'est pas directement exposé aux radiations ionisantes dans des conditions naturelles mais seulement en cas d'accident ou de traitement anti-cancéreux.

Pour la radiothérapie le potentiel carcinogène est connu. La plupart des cas de la littérature concerne des patientes guéries de cancers gynécologiques, principalement des cancers du col utérin ou de l'ovaire.

- Etude portant sur 10.709 patientes irradiées pour cancer gynécologique avec dose de 67,7 grays et durée médiane d'observation de 22 ans : risque relatif de cancer urothélial de 4,66 [6]

- Etude sur femmes traitées pour cancer de l'ovaire avec chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie ou radiochimiothérapie, risque relatif :

* 1.9 pour la radiothérapie seule

* 3.2 pour la 1chimiothérapie seule (comportant du cyclophosphamide)

* 5.2 pour l'association des deux [5]

En ce qui concerne la chimiothérapie anticancéreuse, le potentiel carcinogénique intrinsèque dépend du type de médicaments et du mode d'administration. Les drogues les plus carcinogènes sont les alkylants.

La durée totale d'administration et le temps de latence depuis la première exposition sont encore plus importants que la dose totale (comme pour l'exposition au tabac).

Les alkylants administrés à petites doses per os pendant longtemps sont donc les plus dangereux. Ces situations thérapeutiques sont surtout rencontrées lorsque les alkylants sont prescrits comme immuno-suppresseurs dans des maladies bénignes dites de système ou dysimmunitaires rarement à titre anticancéreux, notamment dans les lymphomes de bas grade ou les cancers de l'ovaire.

On accordera une mention particulière pour le cyclophosphamide (endoxan) dont les 2 effets secondaires les plus notables sont la myélosuppression et la cystite chimique, prévenue par le mesna qui n'est toutefois employé que lors des administrations à fortes doses. La modalité la plus toxique en terme de carcinogénèse est le cyclophosphamide 100 mg par jour pendant plusieurs années. Le tissu le plus sensible est la moëlle hématopoiétique, les leucémies myéloides induites à présent bien distinguées des leucémies spontannées par leurs anomalies caryotypiques sont les plus décrites dans ces situations. Toutefois, c'est dans les mêmes circonstances que les cancers urothéliaux induits ont été décrits notamment au cours des pathologies suivantes:

- Maladie de Wegener [9, 11]

- Polyarthrite rhumatoide [1]

- Sclérose en plaque avec peut-être facteur de risque supplémentaire du fait des sondages répétés [2]

- Syndrome néphrotique [7]

- Transplantation rénale [4]

- Lymphomes non Hodgkiniens de bas grade [10]

- Cancer de l'ovaire [5, 12]

Les caractéristiques de ces cancers induits sont particulières :

-sur le plan épidémiologique, risque fonction de la dose avec premier seuil à 20 G (RR=6) et deuxième seuil à 50 G (RR=14.5) [10] mais surtout de la durée d'exposition et du temps de latence (médiane à 7 ans après le début du traitement mais le risque augmente sans limitation de durée)[8].

-sur le plan biologique avec description de mutations du gène suppresseur de tumeur p53 au niveau de l'exon 6 permettant de "tracer" le métabolite toxique probablement la moutarde au phosphorilamide et non l'acroléine.

-sur le plan clinique on observe une agressivité particulière: dans une série de la littérature [3] sur 12 tumeurs recensées, toutes étaient de grade 3 et seulement 3 des 6 patients traités pour une forme superficielle seule pour une forme superficielle sont survivants à long terme. Conclusion

Il faut prévoir une surveillance serrée des patient(e)s, ayant reçu plus de 20 g de cyclophosphamide. Les modalités en sont encore discutées: cystoscopies systématiques ? cytologies ?

En tout cas la vigilance est de règle devant la symptomatologie, en particulier hématuries indolentes. Peut-être faut-il en outre discuter une agressivité initiale particulière des traitements. REFERENCES

Références

1. BEAUPARLANT P. Semin. Arthritis Rheum., 1999, 29, 148-158.

2. DE RIDDER D., Van POPPEL H., DEMONTY L., D'HOOGHE B., GONSETTE R., CARTON M., BAERT L. Bladder cancer in patients with multiple sclerosis treated by cyclophosphamide. J. Urol., 1998, 159, 1881-1884.

3. FERNANDEZ E.T., MANIVEL J.C., REDDY P.K., ERCOLE C.J. Cyclophosphamide associated bladder cancer. A highly aggressive disease : analysis of 12 cases. J. Urol., 1996, 156, 1931-1933.

4. GIFFORD R.R. Clin. Transplant, 1998, 12, 65-69.

5. KALDOR J.M., DAY N.E., KITTELMANN B., PETERSON F., LANGMARK F., PEDERSEN D., PRIOR P., HEAL F., KARJALAINEN S., BELL J. Bladder tumours following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer : a case control study. Int. J. Cancer, 1995, 63, 1-6.

6. MAIER U., EHRENBOK P.M., HOFBAUER J. Late urological complications and malignancies after curative radiotheray for gynecological carcinomas : a retrospective analysis of 10,709 patients. J. Urol., 1997, 158, 814-817.

7. NAKAMOTO T. Hiroshima J. Med. SCI., 2000, 49, 121-123.

8. RADIS C.D., KAHL L.E., B AKER G.L., WASKO M.C., CASH J.M., GALLATIN A., STOLYER B.L., AGARWAL A.K., MEDSG ER T.A. Jr., KWOK C.K. Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatid arthritis. A 20 year follow-up study. Arthritis Rheum., 1995, 38, 1120-1127.

9. SNELLER M.C. Arthritis Rheum., 2000, 43, 2853-2855.

10. TRAVIS L.B., CURTIS R.E., GLINELIUS B., HOLOWATY E.V., VAN LEEUWEN F.E., LYNCH C.F., HAGENBEEK A., STOVALL M., BANKS P.M., ADAMI H. Bladder and kidney cancer following cyclophosphamide therapy for non-Hodgki's lymphoma. J. Nat. Cancer Inst., 1995, 87, 524-530.

11. VLAOVIC P. Can. J. Urol., 1999, 6, 745-749.

12. VOLM T. Gynecol. Oncol., 2001, 82, 197-199.

TUMEURS DE VESSIE APRES RADIOTHERAPIE DE PROSTATE

A. Villers (Lille)

Le risque de cancer de vessie radio induit est connu depuis longtemps, mais dans les cas où la radiothérapie représente le seul traitement efficace, les bénéfices attendus du traitement occultent ce risque.

Dans le cancer de la prostate pour lequel la discussion thérapeutique est ouverte entre radiothérapie et chirurgie radicale, le risque thérapeutique à long terme doit être évalué.

L'équipe de radiothérapie de l'Université de Columbia a rapporté (1) une étude épidémiologique sur le risque de deuxième cancer chez les patients irradiés pour un cancer de la prostate localisé. Les données ont été analysées entre 1973 et 1993 à partir des fichiers de 9 registres des tumeurs d'un programme d'épidémiologie du NCI (SEER) recouvrant environ 10% de la population américaine.

Le nombre de cancers de prostate enregistré a été de 122 123; 51 584 ont été traités par radiothérapie exclusive et 70 539 par chirurgie radicale. La probabilité que des patients opérés aient reçu une radiothérapie complémentaire a été estimée à 6%, les traitements adjuvants n'étant pas mentionnés dans les fichiers.

La méthodologie utilisée a permis une comparaison du risque de deuxième cancer après radiothérapie à celui observé après chirurgie indépendamment d'un éventuel traitement adjuvant. Les données recueillies dans les fichiers du SEER ayant recouvert une période d'au moins 10 ans avant l'utilisation du PSA, ont montré que l'âge moyen des patients était de 71 ans dont 9,7% de moins de 60 ans, alors que celui des patients diagnostiqués en 1995 par le National Cancer Data Base était de 69 ans dont 14.7 % de moins de 60 ans.

L'augmentation significative de tumeurs de vessie associées à la radiothérapie a été observée par différents auteurs [2, 3].

D'après NEUGUT [2], le risque de développer un cancer de vessie 8 ans après la radiothérapie est augmenté de 1.5 et de 1.3 entre 5 et 8 ans. Cette augmentation du risque n'est pas considérable. Cependant, il n'a pas été possible dans l'étude [3] d'identifier le stade et le grade des lésions et de le comparer au stade et au grade des carcinomes urothéliaux sporadiques en dehors de toute radiothérapie préalable. Quelle surveillance après radiothérapie prostatique: Il n'y a pas suffisamment de données actuelles pour proposer une attitude de surveillance chez des gens qui cumulent des facteurs de risque de carcinome urothélial, radiothérapie prostatique ou pelvienne ainsi que tabagisme ou exposition à des carcinogènes. Il n'y a donc pas de surveillance proposée (cystoscopie ou cyto-diagnostic urinaire ou recherche d'hématurie microscopique).

Cependant, il ne faut pas méconnaitre ce risque, et évaluer par cystoscopie et biopsies en cas de lésion suspecte les patients en cas d'hématurie macroscopique récidivante, même si le diagnostic de cystite post-radique a été porté sur une précédente cystoscopie

Quelle attitude en cas d'antécédents de carcinome urothélial et d'indication de traitement d'un cancer prostatique?

Le risque de carcinome urothélial post-radiothérapie peut être discuté chez des patients porteurs déjà d'un carcinome urothélial au moment du diagnostic de cancer de prostate.

Il n'y a pas de données permettant d'évaluer si une augmentation du risque de récidive et/ou de progression existe chez un patient ayant des antécédents de carcinome urothélial superficiel de bas grade. Donc il n'y a pas de restrictions à l'indication d'une radiothérapie.

Peut-on par prudence proposer un autre traitement si une alternative existe? C'est aux réunions pluridisciplinaires de le décider.

Si un carcinome urothélial de stade Ta et de grade 1 à 2 peut être traité que par voie endoscopique, un carcinome urothélial de grade 3 ou de stade >= à T1, et progressant malgré un traitement endo-vésical peut relever d'une indication de cystectomie. Dans ce cas, la cystoprostatectomie peut être plus difficile avec un risque de séquelles notamment d'incontinence plus élevée qu'en l'absence d'irradiation prostatique préalable.

Une indication de cystoprostatectomie totale d'emblée traitant à la fois la tumeur intra-prostatique et la tumeur intra-vésicale de risque intermédiaire ou de haut risque de récidive doit être discutée. En effet, la récidive d'un carcinome urothélial de stade >= pT1 imposerait une cystectomie totale si cette lésion est localisée. Une entérocystoplastie avec anastomose vésico-uréthrale ne pourrait être réalisée en cas d'antécédent de radiothérapie (risque fonctionnel d'incontinence). Une dérivation cutanée urinaire serait la solution la plus probable entrainant un handicap fonctionnel majeur.

Il n'y a pas de données publiées permettant d'évaluer si une augmentation du risque de récidive et/ou de progression existe chez un patient ayant des antécédants de carcinome urothélial superficiel de bas grade. REFERENCES

Références

1. Brenner D.J., Curtis R.E., Hall E.J., Ron E. Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer, 2000, 88, 398- 406.

2. Neugut A.I., Ahsan H., Robinson E., Ennis R.D. Bladder carcinoma and other second malignancies after radiotherapy for prostate carcinoma. Cancer; 1997, 79, 166-164.

3. Pawlish K.S., Schottenfeld D., Severson R., Montie J.E. Risk of multiple primar cancers in prostate cancer patients in the Detroit metropolitan area : a retrospective cohort study. Prostate, 1997, 33, 75-86.

RISQUE DE DEUXIEME CANCER NON GERMINAL APRES RADIOTHERAPIE POUR TUMEUR SEMINOMATEUSE DU TESTICULE

M. Petit (Reims)

La radiothérapie est le traitement de référence après orchidectomie des séminomes de stades localisés (4% de rechute) et des adénopathies rétropéritonéales inférieures à 5 cm de diamètre (10% de rechute). La chimiothérapie permet de rattraper la quasi totalité des échecs survenus après radiothérapie.

En dépit de ces résultats carcinologiques, les modalités classiques de la radiothérapie ont été remises en question par la meilleure connaissance des complications tardives dominées par l'infertilité, les coronaropathies et les deuxièmes cancers.

Depuis 1984, la politique de prise en charge des séminomes testiculaires a été modifiée en abandonnant l'irradiation prophylactique du médiastin et des creux sus-claviculaires pour les stades localisés et les adénopathies rétropéritonéales de moins de 5 cm de diamètre et en introduisant la chimiothérapie dans le protocole thérapeutique des adénopathies rétropéritonéales de plus de 5 cm de diamètre.

La revue de la littérature montre des divergences importantes dans l'estimation du risque relatif de cancer métachrone qui varie selon les études entre 1,3 et 7,5 [1, 2, 3, 4, 5].

Ceci s'explique par l'importante hétérogénéité qui existe entre les différentes séries (paramètres de radiothérapie et association radio-chimiothérapie).

En ce qui concerne les seconds cancers solides, une augmentation de l'incidence des sarcomes a été rapportée ainsi que des carcinomes urothéliaux, bronchiques, de l'estomac, du pancréas, du côlon, des mélanomes malins et des lymphomes non Hodgkiniens.

Il semble que la majorité de ces seconds cancers survient à proximité immédiate des volumes irradiés.

Il existe une augmentation significative du risque de deuxième cancer non germinal après irradiation sus et sous-diaphragmatique.

Après irradiation sous-diaphragmatique seule, le risque de deuxième cancer n'est pas augmenté après un recul médian de 6 ans, mais un recul plus important est nécessaire avant de statuer.

Ces données sont importantes d'autant qu'une alternative à l'irradiation adjuvante est actuellement en cours d'évaluation dans le traitement des séminomes testiculaires de stades localisés, tel que la chimiothérapie adjuvante [6].

En outre, l'association de chimiothérapie et de radiothérapie augmente le risque de second cancer et particulièrement le risque d'hémopathie maligne. REFERENCES

Références

1. BOOKMEYER C., SCHMOLL H.J. Secondary neoplasm following treatment of malignant germ cell tumors. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 1703-1709.

2. FOSSA F.D., LANGMARK F., AASS N., ANDERSEN A., LOTHE R., BORRESEN A.L. Second non-g erm cell malignancies after radiotherapy of testicular cancer with or without chemotherapy. Br. J. Cancer, 1990, 61, 639-643.

3. HANKS G.E., PETERS T., OWEN J. Seminoma of the testis : long term beneficial and deleterious results of radiation. I.J. Rad. Oncol. Biol. Phys., 1992, 24, 913-919.

4. HORWICH A., ALSANJARI N., NICHOLLS J., DEARNALEY D.P., FISCHER C. Surveillance following orchidectomy for stage I testicular seminoma. Br. J. Cancer, 1992, 65, 775-778.

5. MOLLER H., MELLEMGAARD A., JACOBSEN G.K., PEDERSEN D., STORM H.H. Incidence of second primary cancer following testicular cancer. Eur. J. Cancer, 1993, 5, 29A, 672-676.

6. OLIVER R.T.D., EDMONDS P.M., ONG J.Y.H., OSTROWSKI M.J., JACKSON A.W., BAILLE-JOHNSON H., WILLIAMS M.V., WILTSHIRE C.R., MOTT T., PRATT W.R., TRASK C.W.L., HOPE-STONE H.F. Pilot studies of 2 and 1 course carboplatin as adjuvant for stage I seminoma : should it be tested in a randomised trial against radiotherapy. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys., 1994, 1, 29, 3-8.

TUMEURS MALIGNES SECONDAIRES NON GERMINALES APRES CHIMIOTHERAPIE POUR CANCER DU TESTICULE

F. Michel (Dijon)

Le risque de développer une tumeur maligne secondaire après chimiothérapie pour cancer du testicule est bien moindre qu'après un traitement par radiothérapie.

KALDOR et coll. [4] à partir de 11 registres tumoraux de cancer du testicule représentant 17730 patients ont montré que parmi les patients survivant à long terme, on retrouvait 30% de plus de tumeur que le chiffre attendu dans la population générale avec un risque significativement plus élevé de développer un sarcome (risque relatif 3), un mélanome (risque relatif 1.8), un lymphome non Hodgkinien (risque relatif 2.7) et une leucémie (risque relatif 1.7). Cependant, aucune information n'est donné par les auteurs concernant les modalités thérapeutiques du cancer du testicule. Trois très importantes séries allemandes, hollandaises et norvégiennes n'ont pas pu mettre en évidence un risque accru de tumeur maligne secondaire non germinale chez 1129 patients traités par chimiothérapie seule pour un cancer du testicule alors que les patients traités par chimiothérapie et radiothérapie ont un risque deux fois plus important [2, 4, 8, 9].

BOKEMEYER et SCHMOLL en 1993 [2] ont montré que l'incidence cumulative de tumeur maligne secondaire en cas de chimiothérapie seule est de 1%. (4 tumeurs parmi 413 patients : une leucémie, une tumeur carcinoide, un sarcome, un cancer du rectum ; chez trois des patients, la chimiothérapie comprenait de l'etoposide). En cas d'association chimiothérapie et radiothérapie, l'incidence cumulative passe à 2% (une tumeur chez 49 patients).

Les leucémies sont les tumeurs secondaires les plus fréquemment rencontrées après chimiothérapie.

En cas de chimiothérapie type PVB, seuls deux cas de leucémies ont été rapportés chez des patients ayant eu une dose cumulative de cisplatine très élevée (2.5 g en trente mois dans un cas, et 1,3 g en douze mois dans l'autre cas) [3].

ROTH et coll. en 1988 [7] rapportant la série de l'Indiana ne notent aucune leucémie avec un recul de 12 ans.

NICHOLS et coll. [5] ne rapportent aucune tumeur maligne secondaire chez 658 patients traités par PVB. Il en est de même pour PEDERSEN-BJERGAARD et coll., en 1991 [6] qui ne retrouvent non plus aucune leucémie parmi 127 patients traités par un protocole PVB standard.

Ces mêmes auteurs rapportent cinq cas de leucémies, survenues chez 212 patients ayant eu de l'etoposide lors de leur chimiothérapie. Le risque cumulatif est de 4,7% après 5 à 7 ans. Le risque est 336 fois plus grand que le risque encouru par la population générale. Tous les patients avaient reçu des doses élevées d'etoposide, supérieures à 2 g par m2.

Si l'on ne considère que les chimiothérapies ayant comportées de l'etoposide avec une dose cumulative inférieure à 2 g par m2, NICHOLS et coll., en 1993 [5] rapportent deux cas de leucémie chez 538 patients (0,37%), et BAJORIN et coll. en 1993 [1] six cas chez 343 patients (1,74%). Parmi ces six patients, quatre avaient été traités pour une tumeur germinale médiastinale. Une association spécificique entre leucémie et tumeur germinale médiastinale étant connue [3], on peut ne prendre en compte que deux des leucémies comme secondaires à la chimiothérapie. Au total, si l'on regroupe les deux publications, on note quatre cas de leucémies chez 881 patients ayant eu une dose standard d'etoposide associé à du cisplatine. L'incidence est donc de 0,5%, chiffre faible, mais représentant néanmoins 600 fois le risque relatif de sujets de 25 à 35 ans.

En conclusion, la chimiothérapie pour cancer du testicule comporte un petit risque d'apparition secondaire de tumeur maligne, essentiellement à type de leucémie. L'etoposide est l'agent le plus fréquemment impliqué. La prévention repose sur l'observance de doses cumulatives inférieures à 2 g par m2. D'autre part, l'association à une radiothérapie est à éviter dans la mesure du possible car elle augmente considérablement le risque de développement de tumeur maligne secondaire [2, 8, 9]. REFERENCES

Références

1. Bajorin D.F.,Motzerr J., Rodriguez E. Acute non lymphocytic leukemice in germcell tumor patients treated with etoposide-containing chemotherapy J. Natl. Cancer. Inst. 1993, 85, 60-62.

2. Bokemeyer C., Schmoll H.J. Secondary neoplasms following treatment of malignant germ cell tumors. J. Clin. Oncol. 1993, 11, 1703-1709.

3. Boyer M., Raghavan : Toxicity of treatment of germ cell tumors. Semin. Oncol. 1992, 19, 128-142.

4. Kaldor J.M., Day N.E., Choi N.W. et coll. Second malignancies following testicular cancer, ovarian cancer and Hodgkin's disease : an international collaborative study among cancer registries. Int. J. Cancer, 1987, 39, 571-585.

5. Nichols C.R., Breeden E.S., Loehrer P.J. et coll. Secondary leukemia associated with a conventional dose of etoposide : review of serial germ cell tumor protocols. J. Natl. Cancer. Inst.1993, 85, 36-40.

6. Pedersen-Bjergaard J., Daugaard G., Hansen S.W. et coll. Increased risk of myelodysplasia and leukemia after etoposide cisplatin and bleomycin for germ cell tumors Lancet, 1991, 338, 359-363.

7. Roth B.J., Einhorn L.H., Greist A. Long term complications of cisplatin based chemotherapy for testis cancer. Semin. Oncol., 1988, 13, 345-350.

8. Van Leeuwen F.E., Stiggelbout A.M., Van den Belt-Dusebout A.W. et coll. Second cancer risk following testicular cancer : a follow up study of 1909 patients. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 415-424.

9. Wanderas E. H., Fossa S.D., Tretli S. Risk of subsequent non germ cell cancer after treatment of germ cell cancer in 2006 norwegian male patients. Eur. J. Cancer, 1997, 33, 244-252.