TUMEURS MALIGNES DU PÉNIS - Recommandations diagnostiques des tumeurs malignes du pénis

06 novembre 2005

Mots clés : tumeur du penis
Auteurs : Christophe Avances, François Iborra, Laurence Rocher, Nicolas Mottet
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 4, 810-816, suppl. 2

Les cancers épidermoïdes de la verge peuvent être classés en trois groupes en fonction du risque de métastases ganglionnaires inguinales [14].

  • Tumeur à faible risque : pTis, carcinome verruqueux, pTa G1- G2, pT1 G1.
  • Tumeur à risque intermédiaire : pT1 G2.
  • Tumeur à haut risque : ≥ pT2 quelque soit le grade, tumeur de grade G3.

Lésion primitive

Le diagnostic de cancer du pénis doit être histologiquement confirmé, par une circoncision si la lésion est limitée au prépuce, ou par biopsie chirurgicale réalisées à la jonction peau saine/ peau pathologique.

L'examen clinique doit déterminer l'extension locale (infiltration caverneuse, urétrale) ainsi que la longueur de la verge saine en amont de la tumeur.

L'échographie, mais surtout l'IRM du pénis sont recommandés en cas de difficulté d'évaluation clinique. Un scanner inguinal est recommandé lorsque l'examen clinique est difficile (patient obèse).

Evaluation ganglionnaire

Elle repose sur l'examen clinique bilatéral. Un examen normal n'exclue pas l'atteinte ganglionnaire (20% faux négatifs). La présence d'adénopathies palpable conduit à répéter l'examen après 6 semaines d'antibiothérapie et traitement de la lésion primaire.

Un scanner inguino-pelvien est recommandé en cas d'examen difficile.

Le risque d'envahissement ganglionnaire dépend du type histologique, du stade tumoral, du grade lésionnel et de la présence d'une invasion lymphatique ou vasculaire. On définit ainsi des patients à risque ganglionnaire faible (pTis, carcinome verruqueux, pTaG1,-G2, pT1 G1), à risque intermédiaire (pT1 G2), à haut risque (≥ pT2 ou G3).

Seule l'histologie permet de connaître la nature des adénopathies. La recherche du ganglion sentinelle selon cabanas ne doit pas être effectuée. La lymphoscintigraphie est prometteuse mais avec 16% de faux négatifs, elle ne peut être recommandée en routine.

Evaluation métastatique

Un scanner thoraco abdomino pelvien est recommandé s'il existe des adénopathies inguinales palpables.

Une scintigraphie osseuse est recommandée en cas de symptômes osseux ou d'hypercalcémie.

Un dosage du SCC est recommandé en cas de maladie métastatique.

I. La lésion primaire

1. l'examen clinique

En règle générale, le patient consulte tardivement. Le retard diagnostique médian est de 7,1 mois [43]. Dans 20 % des cas, le diagnostic est porté à un stade localement avancé, ce qui implique un traitement mutilant [19].

La plupart des cancers de la verge se développent chez un sujet non circoncis sur le gland ou le prépuce, parfois à partir de lésions pré existantes [28]. Un phimosis est retrouvé dans 25 à 75 % des cas et peut masquer la lésion primaire [10].

La maladie est parfois asymptomatique, mais il existe généralement une notion de prurit, de brûlures ou de douleurs. Des saignements ou des suintements secondaires à une surinfection sont parfois constatés. Des troubles urinaires peuvent être observés en cas de maladie localement évoluée [43].

L'examen clinique permet d'apprécier [3, 26] le nombre de lésions, le siège de la tumeur sur la verge (l'évaluation de la longueur de la verge saine en amont de la lésion et de l'atteinte du sillon balano préputial sont des données essentielles à la tactique chirurgicale), la morphologie tumorale, l'infiltration des structures adjacentes : corps caverneux, urètre (urétrorragie, fistule), scrotum, pubis, prostate (toucher rectal indispensable) (Fig 7).

Fig 7. Aspects de carcinomas épidermoïdes du pénis (les classifications histologiques ont été obtenues après biopsie profonde.) 7a: Lésion plurifocale superficielle. (lesion pT1 G2) 7b: lesion ulcéro-végétante et infiltrante (lesion pT2 G3)

L'examen clinique est concordant avec le stade pathologique dans 73 % des cas. Il le sous estime dans 11% des cas, et le surestime dans 16% des cas [19].

2. L'imagerie

L'échographie est une technique peu coûteuse, non invasive, mais opérateur dépendante. La tumeur apparaît le plus souvent comme une lésion hypo échogène, mais elle peut être hyper échogène ou d'échogénicité mixte [1]. Il n'existe aucun lien entre agressivité et échogénicité tumorale.

L'échographie est un complément utile à l'examen clinique pour déterminer la profondeur d'infiltration des lésions des corps caverneux [1]. Cependant, sa valeur prédictive positive reste limitée (66,6 %) [26] (tableau 1). Elle n'est pas fiable pour déterminer le niveau d'infiltration d'une petite lésion du gland, mais peut préciser l'extension caverneuse proximale en cas de lésion volumineuse [1, 17].

L'apport de l'utilisation de sondes hautes fréquences, ou de Doppler couleur ou énergie reste à déterminer, de même que l'imagerie après érection pharmacologiquement induite.

Le scanner est incapable d'évaluer l'extension locale. En effet, l'examen ne peut pas distinguer la tumeur des structures voisines.

Fig 8: Aspect normal pénis en IRM Coupe sagittale pondérée en T2.

L'IRM est l'examen le plus sensible pour identifier une extension urétrale ou caverneuse (Fig 8). L'utilisation d'une petite antenne de surface, couplée à une antenne type "body phased-array" pour l'étude des adénopathies inguinales est recommandée. Un petit champ (14 - 16 cm), des coupes fines (3 mm), et une matrice d'au moins 256 x 256 permettent d'obtenir une résolution acceptable. Le patient est en décubitus dorsal, verge plaquée contre la paroi abdominale. Des séquences axiales T1 et T2 dans les 3 plans de l'espace sont acquises avant et après injection de gadolinium [26]. L'injection intracaverneuse de prostaglandine [38] permettrait une analyse plus précise des limites de la tumeur. Cette attitude est contestée par certains [46].

Les corps caverneux et spongieux sont en hypersignal T2, l'albuginée est en hyposignal. L'extension caverneuse proximale est étudiée sur les coupes sagittales, tandis que la taille est mesurée dans les 3 plans de l'espace. La perte de continuité de la ligne hypoéchogène au contact de la tumeur semble être le signe le plus discriminant d'infiltration caverneuse. La tumeur apparaît en hyposignal en T1 et T2, et se rehausse modérément après injection de Gadolinium. Une tendance à la surestimation du stade a été observée dans la série de Londt [26] (Fig 9).

Fig 9. Aspects IRM d'une lesion T4 (invasion de la base scrotale) : séquence pondérée en T2. Infiltration massive des corps caverneux (fig 9a) et du scrotum . (fig 9b) : la lesion apparait en hyposignal T2 avec des zones en hypersignal.

L'IRM est inutile pour les stades T1 [26]. Elle est recommandée si l'examen clinique ne peut donner des informations suffisantes sur l'infiltration ou l'extension lésionnelle.

3. L'examen anatomopathologique

Le diagnostic de cancer du pénis repose sur une analyse histologique.

La biopsie est réalisée sous anesthésie locale ou générale, à la jonction entre peau saine et pathologique. Elle peut être répétée à différents niveaux pour préciser les limites de la tumeur et/ ou déterminer l'association avec d'éventuelles lésions précancéreuses [40]. L'échantillon doit être de taille et de profondeur suffisante pour confirmer le diagnostic et affirmer le caractère infiltrant de la maladie [43].

La biopsie exérèse est la technique de choix en cas de lésion limitée. Il s'agit alors d'un geste diagnostique et thérapeutique. Il peut s'agir d'une circoncision si la lésion est située sur le prépuce à distance du sillon balano préputial. Une biopsie en quartier d'orange est indiquée dans les autres cas [43].

II. L'évaluation ganglionnaire loco- régionale

1. L'examen clinique

Des adénopathies inguinales sont palpables lors du diagnostic dans 35 à 60 % des cas [40]. L'examen clinique précise le diamètre, le nombre de ganglions palpés, le caractère uni ou bilatéral, la fixation au plan sous jacent ou à la peau. Les extensions massives s'accompagnent souvent d'un lymphoedème péno-scrotal ou des membres inférieurs.

L'examen clinique surestime l'atteinte ganglionnaire inguinale dans 50 % des cas en raison d'une surinfection tumorale fréquente [3]. En présence d'adénopathies palpables lors du diagnostic, une réévaluation ganglionnaire clinique doit être répétée après 6 semaines d'antibiotiques et traitement de la lésion primaire. L'utilisation d'une fluoroquinolone est recommandée en raison d'un spectre antibactérien adapté aux germes incriminés (enterobactéries, staphylocoque, corynébactéries).

Un examen clinique normal n'exclu pas une atteinte métastatique. Le taux de faux négatif de l'examen clinique est de18 % à 23 % [27, 41].

a) Eléments prédictifs de l'atteinte ganglionnaire inguinale

La présence de métastases ganglionnaires est le facteur pronostic le plus important [9].

Les autres facteurs pronostiques majeurs sont: le type histologique, le stade pT, le grade, et l'invasion vasculaire et lymphatique.

Le type histologique

le CIS et le carcinome verruqueux ne donnent pas de métastases inguinales[12].

Le stade tumoral

Il est insuffisant pour prédire le statut ganglionnaire.

Pour les lésions pT1, les données sont discordantes. Pour Villavicencio [45] et Hall [14] les métastases ganglionnaires inguinales sont rares, de 4 à 14%, alors que pour Theodorescu [43], 58% des patients avec une lésion pT1 vont développer des métastases ganglionnaires inguinales en l'absence de curage.

Pour les lésions pT2 le risque de métastases ganglionnaires est proche de 60%, qu'il existe ou non des adénopathies inguinales palpables [15, 28, 30, 43].

Dans les localisations glandulaires la profondeur d'envahissement mesurée en mm est un facteur de risque de métastase ganglionnaire, avec un seuil à 6 mm [11].

Le grade tumoral

Le grade tumoral est un facteur prédictif de l'atteinte ganglionnaire inguinale [18]. Les risque de pN+ varie ainsi de 29% pour les G1 à 82% pour les G3, tous stades confondus. Pour les lésions de stade pT1 et de grade 1/2, le risque est inférieur à 8% [34].

L'invasion vasculaire et lymphatique

L'invasion vasculaire et lymphatique semble être un facteur prédictif de l'atteinte ganglionnaire dans les stades pT1 [13] (71% si envahissement contre 11% en absence d'envahissement) et pT2 (avec des taux respectivement de 75% et 25%) [32].

Pour Slaton, les facteurs prédictifs indépendants d'atteinte ganglionnaire inguinale sont le stade tumoral (pT), l'invasion vasculaire et la présence de plus de 50% de tumeur peu différenciée (G3) [39].

Les cancers épidermoïdes de la verge peuvent être classés en trois groupes en fonction du risque de métastases ganglionnaires inguinales [14].
  • Tumeur à faible risque : pTis, carcinome verruqueux, pTa G1- G2, pT1 G1.
  • Tumeur à risque intermédiaire : pT1 G2.
  • Tumeur à haut risque : ≥ pT2 quelque soit le grade, tumeur de grade G3.

b) Eléments prédictifs de l'atteinte ganglionnaire iliaque

La probabilité d'atteinte ganglionnaire iliaque est corrélée aux données de l'examen clinique. Les métastases iliaques sont d'autant plus fréquentes que les ganglions inguinaux sont nombreux (> 3), qu'il existe une rupture capsulaire [18], qu'ils sont fixés, que leur taille est supérieure à 2 cm, que des ganglions iliaques sont palpables et que la tumeur siège sur le tiers proximal de la verge [4]. Dans les séries d'Horenblas [18] et de Ayyappan [4], une extension métastatique iliaque n'est jamais retrouvée en l'absence d'atteinte inguinale histologique.

2. L'imagerie des régions inguinales

La lymphangiographie bi pédieuse est un examen invasif de spécificité optimale (100%) mais de sensibilité médiocre (31%). Cet examen ne montre jamais d'atteinte ganglionnaire si les ganglions ne sont pas palpables [43].

La TDM inguinale et pelvienne (Fig 10) est recommandée lorsque l'examen clinique est difficile (patient obèse) ou en cas d'atteinte ganglionnaire inguinale (évaluation des aires pelviennes) [43]. En dehors de ce contexte clinique, une TDM n'est pas recommandé en raison de sa faible sensibilité (36 %) [43].

Fig 10: TDM après injection de produit de contraste iodé. Adénopathie inguinale gauche (15 mm de diamètre)

L'IRM ne présente pas d'avantage par rapport au scanner pour évaluer l'atteinte ganglionnaire [44].

3. Comment évaluer la réalité de l'atteinte métastatique des ganglions inguinaux ?

Si le risque d'envahissement ganglionnaire est significatif, une certitude histologique est impérative. Plusieurs méthodes existent.

a) La cytologie aspiration à l'aiguille

La procédure est assez complexe, et les expériences limitées.[37]. Avec une sensibilité de 70% et une valeur prédictive négative de 50%, elle ne peut être recommandée comme technique de référence. Pour Kroon [22], sa rentabilité diagnostique pourrait être optimisée par l'utilisation d'un repérage échographique. Cette notion mérite cependant d'être validée.

b) La biopsie du ganglion sentinelle

La notion de ganglion sentinelle dans le CE de la verge a été développée en 1977 par Cabanas à partir d' études lymphangiographiques des lymphatiques dorsaux de la verge [7]. Il serait situé dans le quadrant supérieur et médial du creux inguinal. Pour lui, si le ganglion sentinelle est normal, tous les autres ganglions inguinaux sont normaux.

Cela n'a pas été confirmé par Catalona [8], Wespes [47], Pettaway [35] et Bouchot [6] qui retrouvent 25 à 50% de faux négatifs, essentiellement par modification topographique du ganglion sentinelle selon les patients. La négativité de ce ganglion ne dispense donc pas de la réalisation d'un curage, et cette technique ne peut donc pas être recommandée. [6]

c) Ganglion sentinelle et lymphoscintigraphie.

Les variations anatomiques inter individuelles du drainage lymphatique de la verge ont justifié le développement de la lymphangioscintigraphie. Il s'agit d'une technique validée pour le mélanome malin [33]. Son objectif est de localiser le ou les ganglions sentinelles en utilisant un traceur radio actif. Un prélèvement ganglionnaire sélectif peut ainsi être réalisé au prix d'une morbidité diminuée [16]. Un curage inguinal n'est indiqué que si le ou les ganglions sentinelles sont métastatiques [33].

La lymphangioscintigraphie est réalisée dans les 24 heures qui précèdent l'intervention. Des particules radioactives (nanocolloïdes marqués au Tc99 M, 60 à 68 MBq) sont injectés autour de la lésion en 3 ou 4 points [42]. Des images de face puis de profil sont acquises 5, 30 minutes et 2 heures après l'injection. Le ganglion sentinelle apparaît soit comme un spot de fixation alimenté par un lymphatique afférent, soit comme le premier élément d'une chaîne de plusieurs ganglions. Sa topographie exacte est repérée sur la peau grâce à une sonde de détection. Un abord chirurgical électif est ainsi possible. Le repérage per opératoire est optimisé par une injection péri tumorale de bleu patenté juste avant l'intervention. Le traitement de la tumeur pénienne succède au prélèvement ganglionnaire [16].

La durée moyenne d'intervention est de 10 minutes (1 à 50 minutes) [22]. Un ganglion sentinelle est repérable chez 98 % des patients. Il est bilatéral dans 81 % des cas. Le ganglion est localisé grâce à sa radio activité et sa coloration bleuté dans 70 % des cas. Le repérage est radio actif exclusif dans 28 % des cas, et colorimétrique dans 1 % des cas [33]. La technique est prise en défaut dans 22 % (ganglion sentinelle non repéré). Le taux de faux négatif (rechute tumorale malgré un ganglion sentinelle négatif) est de 16 % [23].

L'absence de visualisation d'un ganglion sentinelle peut être liée au non respect des délai entre injection et intervention (radioactivité résiduelle insuffisante), ou à un blocage lymphatique secondaire à une extension métastatique. Pour Kroon [22], ces situations relèvent d'une d'exploration chirurgicale systématique.

La morbidité de la technique est significativement réduite par rapport à celle du curage modifié (7 % versus 68 %) [24] Les complications les plus fréquentes sont l'infection du site opératoire, la désunion cicatricielle, la nécrose cutanée et le lymphocèle. Pour Lont, la survie spécifique à 3 ans est de 91 % contre 79 % en cas de simple surveillance [27].

Bien que prometteuse, cette approche ne peut pas être recommandée comme un standard diagnostique. En effet, une standardisation technique parait être nécessaire, et les résultats méritent d'être validés par d'autres équipes.

4. Les métastases viscérales et osseuses

En dépit d'un retard diagnostique fréquent, les métastases viscérales sont rares au moment du diagnostic initial (< 3 % des cas) [19]. L'évolution métastatique fait toujours suite à un envahissement lymphatique inguinal puis pelvien. Un bilan d'extension systématique n'est donc pas justifié en l'absence de métastases ganglionnaires inguinales. Par contre, un scanner thoraco- abdomino pelvien est recommandé en cas d'adénopathies inguinales palpables [40].

Une hypercalcémie peut être retrouvée en cas de lésion évoluée. Il peut s'agir soit d'une hypercalcémie paranéoplasique (production de parathormone like), soit d'une hypercalcémie secondaire à une ostéolyse [29].

Le dosage du SCC (squamous Cell carcinoma) est recommandé en cas de maladie métastatique (Sensibilité 57 %, Spécificité 100 %) [25]. Le taux de référence servira à évaluer la réponse à une chimiothérapie.

Une scintigraphie osseuse est indiquée en cas de symptômes osseux ou d'hypercalcémie [3]. La place de l'imagerie par émission de positron reste à déterminer [36]

Lésion primitive

Le diagnostic de cancer du pénis doit être histologiquement confirmé, par une circoncision si la lésion est limitée au prépuce, ou par biopsie chirurgicale réalisées à la jonction peau saine/ peau pathologique.

L'examen clinique doit déterminer l'extension locale (infiltration caverneuse, urétrale) ainsi que la longueur de la verge saine en amont de la tumeur.

L'échographie, mais surtout l'IRM du pénis sont recommandés en cas de difficulté d'évaluation clinique. Un scanner inguinal est recommandé lorsque l'examen clinique est difficile (patient obèse).

Evaluation ganglionnaire

Elle repose sur l'examen clinique bilatéral. Un examen normal n'exclue pas l'atteinte ganglionnaire (20% faux négatifs). La présence d'adénopathies palpable conduit à répéter l'examen après 6 semaines d'antibiothérapie et traitement de la lésion primaire.

Un scanner inguino-pelvien est recommandé en cas d'examen difficile.

Le risque d'envahissement ganglionnaire dépend du type histologique, du stade tumoral, du grade lésionnel et de la présence d'une invasion lymphatique ou vasculaire. On définit ainsi des patients à risque ganglionnaire faible (pTis, carcinome verruqueux, pTaG1,-G2, pT1 G1), à risque intermédiaire (pT1 G2), à haut risque ( pT2 ou G3).

Seule l'histologie permet de connaître la nature des adénopathies. La recherche du ganglion sentinelle selon cabanas ne doit pas être effectuée. La lymphoscintigraphie est prometteuse mais avec 16% de faux négatifs, elle ne peut être recommandée en routine.

Evaluation métastatique

Un scanner thoraco abdomino pelvien est recommandé s'il existe des adénopathies inguinales palpables.

Une scintigraphie osseuse est recommandée en cas de symptômes osseux ou d'hypercalcémie.

Un dosage du SCC est recommandé en cas de maladie métastatique.

Références

1. AGRAWAL A, PAI D, ANANTHAKRISHNAN N, SMILE SR, RATNAKAR C. Clinical and sonographic findings in carcinoma of the penis. J Clin Ultrasound. 2000: 28(8):399-406.

2. AKASHI T, FUSE H, MURAISHI Y, MIZUNO I, NAGAKAWA O, FURUYA Y. parathyroid hormone related protein producing penile cancer. J Urol, 167, 249, 2002.

3. ALGABA F, HORENBLAS S, PIZZOCARA L, PIVA G, SOLSONA E, WIDHAL T, European Association of Urology. EAU guidelines on penile cancer. Eur Urol, 42(3), 199-203, 2002.

4. AYYAPAN K, ANANTHAKRISHNAN N, SANKARAN V. Can regional lymph node involvement be predicted in patient with carcinoma of the penis? Br J Urol, 73(5): 549- 553, 1994.

5. BOUCHOT O, RIGAUD J, MAILLET F, HETETE JF, KARAM G. Morbidity of inguinal lymphadenectomy for invasive penile carcinoma. Eur Urol, 2004, 45,761-766.

6. BOUCHOT, O BOUVIER S, BOCHEREAU G, JEDDI M. Cancer of the penis:the value of systematic biopsy of the superficial inguinal lymph nodes in clinical N0 stage patients. Prog Urol, 1993. 3(2): p 228-33.

7. CABANAS, R.M., An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer, 1977. 39(2): p. 456-66.

8. CATALONA, W.J., Modified inguinal lymphadenectomy for carcinoma of the penis with preservation of saphenous veins: technique and preliminary results. J Urol, 1988. 140(2): p. 306-10.

9. CRAWFORD, E.D., F. DANESHGARI, Management of regional lymphatic drainage in carcinoma of the penis. Urol Clin North Am, 1992. 19(2): p. 305-17.

10. CULKIN DJ, BEER TM. Advanced penile carcinoma. J Urol, 170, 359-365, 2003.

11. EMERSON RE, ULBRIGHT TM, EBLE JN, GEARY WA, ECKERT GJ, CHENG L. Predicting cancer progression in patients with penile cell carcinoma: the importance of depth of invasion and vascular invasion. Modern Pathol 2001, 14 (10) 963-968

12. ENG, T.Y., PETERSEN JP, STACK RS, JUDSON PH. Lymph node metastasis from carcinoma in situ of the penis: a case report. J Urol, 1995. 153, 432-4.

13. FRALEY, E.E., ZHANG G, MANIVEL C, NIEHANS GA. The role of ilioinguinal lymphadenectomy and significance of histological differentiation in treatment of carcinoma of the penis. J Urol, 1989. 142,1478-1482.

14. HALL, M.C., SANDERS JS, VUITCH F, RAMIREZ E, PETTAWAY CA., Deoxyribonucleic acid flow cytometry and traditional pathologic variables in invasive penile carcinoma: assessment of prognostic significance. Urology, 1998. 52(1): p. 111-6.

15. HEYNS, C.F., VAN VOLLENHOVEN P, STEENKAMP JW, ALLEN FJ, VAN VELDEN DJ., Carcinoma of the penis--appraisal of a modified tumour-staging system. Br J Urol, 1997. 80(2): p. 307-12.

16. HORENBLAS S, JANSEN L, MAINHARDT W, HOEFNAGEL CA, DE JONG D, NIEWEG OE. Detection of occult metastasis in squamous cell carcinoma of the penis using a dynamic sentinel node procedure. J. Urol, 2000, 163: 100- 104.

17. HORENBLAS S, KROGER R, GALLEE MP, NEWLING DW, VAN TINTEREN H. Ultrasound in squamous cell carcinoma of the penis; a useful addition to clinical satging ? A comparison of ultrasound with histopathology. Urology, 43 (5): 702- 707, 1994.

18. HORENBLAS S, VAN TINTEREN H, DELEMARE JF, MOONEN LMF, LUSTIG V, VAN WAARDENBURG EW : Squamous cell carcinoma of the penis. III. Treatment of regional lymph nodes. J Urol, 149: 492-497, 1993.

19. HORENBLAS S, VAN TINTEREN H, DELEMARRE JF, MOONEN LMF, LUSTIG V, KRÖGER R. Squamous cell carcinoma of the penis: accuracy of tumor, nodes and metastasis classification system, and role of lymphangiography, computerized tomography scan and fine needle aspiration cytology. J Urol, 146: 1279- 1283, 1991,

20. HORENBLAS, SNEWLING. D.W., Local recurrent tumour after penis-conserving therapy. A plea for long-term follow-up. Br J Urol, 1993. 72(6): p. 976.

21. KAWADA T, HASHIMOTO K, TOKUNAGA T, SARUKI K, YAMANAKA H. Two cases of penile cancer : magnetic resonance imaging in the evaluation of tumor extension. J Urol, 152: 963- 965, 1994.

22. KROON BK, HORENBLAS S, ESTOURGIE SH, LONT AP, VALDES OLMOS RA, NIEWEG OE. How to avoid false-negative dynamic sentinel node procedures in penile carcinoma. J Urol, 2004, 171: 2191-2194.

23. KROON BK, HORENBLAS S, MEINHARDT W, VAN DER POEL HG, BEX A, VAN TINTEREN H, VALDES OLMOS RA, NIEWEG OE. Dynamic sentinel lymph node biopsy in penile carcinoma: evaluation of 10 years experience. Eur Urol 47 (2005): 601-606

24. KROON BK, LONT AP, VALDÉS OLMOS RA, NIEWEG OE AND HORENBLAS S, Morbidity of dynamic sentinel node biopsy in penile carcibnoma. J Urol 2005, 173 : 813-815

25. LANIADO ME, LOWDELL C, MITCHELL H, CHRISTMAS TJ. Squamous cell carcinoma antigen: a role in the early identification of nodal metastases in men with squamous cell carcinoma of the penis. BJU int, 92, 248- 250, 2003.

26. LONT AP, BESNARD APE, GALLEE MPW, VAN TINTEREN H, HORENBLAS H: A comparison of physial examination and imaging in determining the extent of primary penile carcinoma. BJU Int, 91(6): 493-495, 2003.

27. LONT AP, HORENBLAS S, TANIS PJ, GALLEE MPW, VAN TINTEREN H, NIEWEG OE. Management of clinically node negative penile carcinoma: improved survival after introduction of dynamic sentinel node biopsy. J Urol, 170, 783- 786 , 2003.

28. LOPES A, HIDALGO SG, KOWALSKI LP, TORLONI H, ROSSI BM, FONSECA FP. Prognostic factors in carcinoma of the penis: multivariate analysis of 145 patients treated with amputation and lymphadenectomy. J Urol, 156, 1637- 1642, 1996.

29. MALAKOFF AF, SCHMIDT JD. Metastatic carcinoma of the penis complicated by hypercalcemia. Urology, 5: 510- 513, 1975.

30. MCDOUGAL, W.S., KIRCHNER FKJr, EDWARDS RH, KILLION LT. Treatment of carcinoma of the penis: the case for primary lymphadenectomy. J Urol, 1986. 136(1): p. 38-41.

31. MICALI G, NASCA MR, INNOCENZI D, SCHWARTZ RA. Invasive penile carcinoma: a review. Dermatol Surg, 30: 311- 320, 2004.

32. MORGENSTERN NJ, SLATON JW, LEVY DA: Vascular invasion and tumor stage are independent pronosticators of lymph node (LN)metastasis in squamous penile cancer (SPC). J Urol 1999, 161: 158A.

33. MORTON DL, WEN DR, WONG JH: Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg, 1992, 127: 392- 399.

34. ORNELLAS, A.A., SEIXAS AL, MAROTA A, WINESCKY A, CAMPOS F, DE MORAES JR., Surgical treatment of invasive squamous cell carcinoma of the penis: retrospective analysis of 350 cases. J Urol, 1994. 151, 1244-1249.

35. PETTAWAY CA, PISTERS LL, DINNEY CPN, FE JULARBAL, SWANSN DA, VON ESCHENBACH AC, AYALA A. Sentinel lymph node dissection for penile carcinoma: the MD Anderson cancer center experience. J Urol, 154: 1999-2003, 1995.

36. RAVIZZINI GC, WAGNER M, BORGES-NETO S. Positron emission tomography detection of metastatic penile squamous cell carcinoma. J Urol, 165, 1633-1634, 2001.

37. SCAPPINI P, PISCIOLI F, PUSIOL T, HOFSTETTER A, ROTHENBERGER K, LUCIANI L. Penile cancer. Aspiration biopsy cytology for staging.Cancer. 1986 Oct 1;58(7):1526-33.

38. SCARDINO E, VILLA G, BONOMO G, MATEI DV, VERWEIJ F, ROCCO B, VALERA R, DE COBELLI O. Magnetic resonance imaging combined with artificial erection for local staging of penile cancer. Urology. 2004, 63, 1158-1162

39. SLATON, J.W., MORGENSTERN N, LEVY DA, SANTOS MW, TAMBOLI P, RO JY, AYALA AG, PETTAWAY CA. Tumor stage, vascular invasion and the percentage of poorly differentiated cancer: independent prognosticators for inguinal lymph node metastasis in penile squamous cancer. J Urol, 2001. 165(4): p. 1138-42.

40. SORIA JC, THEODORE C, GERBAULET A. Carcinome épidermoïde de la verge. Bull Cancer, 85 (9) : 773- 784, 1998.

41. SRINIVAS V, MORSE MJ, HERR HW, SOGANI PC, WHITMORE WF JR : Penile cancer : relaiton of extent of nodal metastasis to survival. J Urol, 137; 880- 882, 1987.

42. TANIS PJ, LONT AP, MEINHARDT W, VALDÉS OLMOS RA, NIEWEG OE, HORENBLAS S. Dynamic sentinel node biopsy for penile cancer : reliability of a staging technique. J. Urol, 2002, 168:76- 80.

43. THEODORESCU D, RUSSO, P, ZHANG ZF, MORASH C, FAIR WR. Outcomes of initial surveillance of invasive squamous cell carcinoma of the penis and negative nodes. J Urol, 155, 1626- 1631, 1996.

44. VAPNEK JM, HRICAK H, CARROLL PR. Recent advances in imaging studies for staging penile and urethral carcinoma. Urol Clin North Am, 19: 257- 266, 1992.

45. VILLAVICENCIO, H., RUBIN-BRIONES J, REGALADO R, CHECHILE G, ALGABA F, PALOU J. Grade, local stage and growth pattern as prognostic factors in carcinoma of the penis. Eur Urol, 1997. 32(4): p. 442-7.

46. VOSSOUGH A, PRETORIUS ES, SIEGELMAN ES, RAMCHANDANI P, BANNER MP. Magnetic resonance imaging of the penis.< Abdom Imaging 2002 Nov-Dec27:640-59

47. WESPES, E., J. SIMON, AND C.C. SCHULMAN, Cabanas approach: is sentinel node biopsy reliable for staging penile carcinoma? Urology, 1986. 28(4): p. 278-9.