Tumeurs induites après irradiation pour cancer de prostate localisé

11 janvier 2008

Mots clés : Cancer de la prostate, radiothérapie, lésions radio induites
Auteurs : ROLLAND E., BITKER M.O., RICHARD F.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 7, 1302-1304
L'augmentation de la fréquence des cancers de la prostate découverts au stade localisé, dont environ 20% seront traités par radiothérapie, incite à apprécier les effets secondaires de cette modalité de traitement.
Les risques d'impuissance et les troubles irritatifs digestifs et urinaires après radiothérapie sont bien connus.
Le but de cet article a été de faire le point sur les risques moins bien établis de tumeurs radio induites au vu des données de la littérature et de discuter de modifications éventuelles des modalités classiques de surveillance.
Le risque d'induction tumorale par la radiothérapie est bien connu en gynécologie. Le lien a été difficile à établir après radiothérapie pour cancer de prostate. Les séries les plus récentes, ont rapporté une élévation du risque relatif de tumeurs vésicales (RR=1,63) et rectales (RR=1,6 à 1,7). A 5 ans le risque d'apparition d'une seconde tumeur est de 15% dans la population irradiée et il atteint 34% à 10 ans. Bien que le recul soit encore insuffisant les nouvelles techniques de radiothérapie conformationnelles ne semblent pas faire diminuer ce risque.
Ces données incitent à la prudence chez les patients cumulant les facteurs de risque tel que le tabac pour la vessie et à proposer une surveillance endoscopique vésicale et rectale au-delà de 5 ans chez les patients traités par radiothérapie pour cancer de prostate.

En France, 80% des cancer de la prostate sont découverts à un stade encore localisé de la maladie alors qu'un traitement curateur peut être proposé. Que la chirurgie ou la radiothérapie aient été choisies, une probabilité de survie sans récidive décelable à 10 ans de

l'ordre de 75% peut être espérée. Aussi, paraït-il important de connaïtre les effets secondaires de ces thérapeutiques, notamment ceux d'apparition tardive dont la survenue risque de venir grever le pronostic.

L'apparition d'une deuxième tumeur, celle ci radio induite, en fait partie [1].

Le but de ce travail est de faire le point sur les tumeurs induites après radiothérapie externe pour cancer de la prostate, d'en préciser la fréquence, la nature et le délai de survenue, de rechercher l'influence des nouvelles techniques d'irradiation et de tenter de dégager des conclusions sur les modalités de surveillance de ces patients.

Données de la littérature

Radiothérapie et induction tumorale

Dans la littérature récente, l'augmentation de fréquence des tumeurs après radiothérapie est très nette, et, cette hausse semble directement liée à la dose délivrée.

Dans le cadre du traitement des tumeurs gynécologiques, le lien entre l'irradiation et l'apparition d'une seconde lésion, celle ci radio induite, a depuis longtemps été fait. Ainsi, après radiothérapie pour cancer du col, le risque de tumeur de vessie est de 2 à 4 fois supérieur dans la population irradiée [2].

De la même manière, après irradiation en mantelet pour maladie de Hodgkin, l'incidence des cancers du sein augmente. La radiothérapie à une dose de plus de 40 grays est directement corrélée à cette observation, le risque relatif de développer alors un cancer du sein étant alors 8 fois supérieur [3].

Enfin Neglia [4] a récemment publié une série rapportant une augmentation de second cancer comme des tumeurs du système nerveux central chez des enfants traités pour un premier cancer. Il montre en particulier que le risque de deuxième tumeur augmente avec la dose délivrée.

L'apparition d'une seconde tumeur est donc clairement un effet secondaire possible de la radiothérapie.

Radiothérapie prostatique et induction tumorale

Pour la pathologie néoplasique prostatique, il semble cependant que le lien entre l'irradiation et l'apparition d'une seconde lésion,

celle-ci radio induite, ait été plus difficile à établir.

Une recherche sur Medline croisant les mots clés radiothérapie, tumeur radio induite et cancer de prostate a permis de trouver les différents articles cités.

Ainsi Chouser [5] en reprenant la série de la Mayo Clinic, ne met pas en évidence parmi les 1743 patients ayant bénéficié d'une radiothérapie entre 1980 et 1998 pour cancer de la prostate d'élévation de l'incidence des tumeurs de vessie avec un recul moyen de 7 ans. Dans cette expérience, lorsque la tumeur ne paraït pas avoir une

histoire naturelle différente des lésions vésicales habituelles. Cependant, dans cette étude plus de la moitié des patients étant décédés avant le recul maximum, un biais peut être introduit par un recul insuffisant. En effet, en terme de lésions radio induites, il est prouvé, notamment par le suivi des patients victimes de l'exposition aux radiations atomiques, que les tumeurs peuvent apparaître plus de 15 ans après l'exposition.

En 2006, Moon [6] a publié une série analysant le devenir des patients au moins 5 ans après le traitement initial pour adénocarcinome prostatique. Il a ainsi pu comparer 39805 patients traités par radiothérapie externe à 94541 patients qui n'ont pas eu de radiothérapie. Dans la population irradiée, il note un risque relatif plus élevé de développer un second cancer au niveau vésical (1,63) ou rectal (1,6)]. Il note également une élévation significative du risque de lymphome non hodgkinien, de leucémie myéloide, et également de cancer du caecum, du colon transverse, du cerveau, de l'estomac, du poumon des bronches et de mélanome. Cette élévation du risque relatif de second cancer en zone non irradiée est surprenante, et, les auteurs n'en donnent pas d'explication claire. Les sources de biais sont en effet multiples. La population irradiée peut en effet présenter des facteurs de co-morbidité les prédisposant plus à la survenue d'une autre tumeur.

Neugut [7] a étudié 141761 patients pour lesquels un diagnostic de cancer de prostate a été posé entre 1973 et 1990 et inscrits dans le registre nord américain SEER. Parmi ces patients, 24,6% ont eu une radiothérapie externe. Durant les cinq premières années, il n'y a pas d'élévation du risque d'apparition d'une deuxième tumeur (vessie, rectum, ou leucémie). Par contre, au-delà de ce délai, il y a une élévation du risque relatif pour les tumeurs de vessie, atteignant 1,5 après 8 ans dans le groupe radiothérapie.

A partir du même registre SEER, Baxter [8] a comparé les 30552 patients irradiés aux 55263 patients ayant été traités par chirurgie exclusive pour leur cancer de prostate sur la période 1973-1994.

Dans les 2 groupes, l'incidence des cancers colorectaux a été étudiée en distinguant les zones irradiées sans aucun doute (rectum), les zones potentiellement irradiées (charnière rectosigmoidienne, sigmoide, caecum) et les zones non irradiées (reste du colon).

Après 5 ans, il existe dans le groupe irradié, une élévation significative du nombre de cancer du rectum alors que le nombre de cancer des zones potentiellement irradiées et non irradiées est le même dans les 2 groupes. Le risque relatif de développer un cancer du rectum dans le groupe irradié est de 1,7.

Brenner [9] enfin, a comparé sur la période 1973-1993, 51584 patients traités par radiothérapie externe à 70539 autres malades traités par chirurgie sans radiothérapie pour un adénocarcinome prostatique. Le risque de développer une deuxième tumeur solide est plus élevé dans le groupe irradié. De plus, ce risque augmente avec le temps ; il est de 15% supérieur après 5 ans et de 34% supérieur après 10 ans. Pour les patients ayant plus de 10 ans de recul, c'est un patient sur 70 traités par radiothérapie qui présentera une deuxième tumeur. Brenner relève notamment une augmentation du risque relatif de cancers du rectum et de la vessie. Il note également un risque relatif de sarcome de 2,5 à 5 ans. Mais la rareté de ces lésions rend peu valide l'analyse statistique.

L'ensemble de ces données accrédite donc le fait qu'il existe un risque de deuxième tumeur radio induite après radiothérapie pour cancer de prostate. Celles-ci surviennent à distance de la radiothérapie initiale, le délai minimum d'apparition étant de 5 ans. Les principaux sites concernés sont le rectum et la vessie. Pour les sarcomes, il pourrait exister un lien mais moins significatif. Néanmoins, ces analyses reposent sur des séries où les premiers patients ont été traités il y a plusieurs dizaines d'année.

Influence des modalités de radiothérapie

La question est de tenter de déterminer l'influence sur l'induction tumorale des nouvelles modalités de radiothérapie.

Ainsi, pour ce qui est des techniques d'escalade de dose, Sachs [10] a créé un modèle mathématique mettant en évidence une corrélation directe entre l'augmentation des doses délivrées et l'élévation du risque de deuxième tumeur.

Kry [11] a observé les effets de seconde lésion radio induite après les techniques de modulation d'intensité. Là encore il estime que le risque de tumeur secondaire est plus élevé avec ces nouvelles techniques, puisqu'il s'établit entre 2,1 et 3,7% contre 1,7% en utilisant des techniques de radiothérapie conventionnelle. De même pour Hall [12] le risque de deuxième tumeur radio induite 10 ans après le traitement initial, passe de 1% pour une radiothérapie classique à 1,75% avec une radiothérapie à modulation d'intensité. Pour ces auteurs cette élévation du risque s'explique par le fait que un plus grand volume se trouve irradié, même si les doses délivrées en dehors du volume cible sont plus faibles.

Pour les techniques de radiothérapie conformationnelle, Kry estime qu'elle devrait diminuer le risque de seconde tumeur, mais il n'avance aucune donnée pour étayer cette hypothèse.

Il apparaît donc que les nouvelles techniques d'irradiation ne permettent pas de diminuer le risque de deuxième tumeur radio induite pour la modulation d'intensité, et, que pour la radiothérapie conformationnelle, les données de la littérature ne sont pas suffisantes pour conclure.

Conclusions et propositions

L'analyse de ces différentes données de la littérature incite à penser qu'après radiothérapie externe pour adénocarcinome prostatique, le risque d'apparition d'une seconde localisation tumorale, en particulier rectale et vésicale, soit augmenté, et ce à partir de 5 ans après l'irradiation initiale. A 10 ans le risque de développer une deuxième tumeur solide serait de 34% supérieur.

Il ne semble pas actuellement prouvé que les protocoles actuels de radiothérapie diminuant le volume d'irradiation puissent réduire le nombre de cas de lésions radio induites. Par ailleurs le risque serait un peu plus élevé chez les patients traités par techniques de modulation d'intensité.

A l'heure où on dépiste les cancers de prostate à des stades le plus souvent localisés chez des patients ayant une longue espérance de vie, ces données pourraient plaider en faveur d'une modification des indications, de l'information, et surtout, des modalités de surveillance. La littérature ne donne aucune indication quant au rôle de la multiplication des facteurs de risque liés par exemple à une proposition d'irradiation chez un patient fumeur : cette hypothèse mériterait probablement d'être étudiée.

Les modalités de surveillance après radiothérapie pour carcinome de prostate devraient probablement inclure au-delà de cinq ans une rectoscopie et une cystoscopie à un rythme restant à préciser.

Références

1. Audet J.F., Ruiz L., Sebe P., Totobenazsara J.L., Paule B., Lagrange J.L., Abbou C.C., de la Taille A. : Néoplasies induites par la radiothérapie pour cancer de la prostate : présentation d'un cas de sarcome pelvien. Prog. Urol., 2004 ; 14 : 420-422.

2. Boice J., Engholm G., Kleinerman R., Blettner M., Stovall M., Lisco H. : Radiation dose and second cancer risk in patients treated for cancer of the cervix. Radiat. Res., 1988 ; 116 : 3.

3. Travis L., Hill D., Dores G., Gospodarowicz M., van Leeuwen F., Holowaty E. : Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with hodgkin disease. JAMA, 2003 ; 290 : 465-475.

4. Neglia J., Robison L., Stovall M., Liu Y., Packer R., Hammond S. : New primary neoplasms of yhe central nervous system in survivors of childhood cancer. J. Natl. Cancer Inst., 2006 ; 98 : 1528-1537.

5. Chouser K., Leibovich B., Bergstrahl E., Zincke H., Blute M. : Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer. J. Urol., 2005 ; 174 : 107-111.

6. Moon K., Stukenborg G., Keim J., Theodorescu D. : Cancer incidence after localized therapy for prostate cancer. Cancer, 2006 ; 107 : 991-998.

7. Neugut A., Ahsan H., Robinson E., Ennis R. : Bladder Carcinoma and other second malignancies after radiotherapy for prostate carcinoma. Cancer, 1997 ; 79 : 1600-1604.

8. Baxter N., Tepper J., Durham S., Rothenberger D., Virning B. : Increased risk of rectal cancer after prostate radiation : a population based study. Gastroenterology, 2005 ; 128 : 819-824.

9. Brenner D., Curtis R., Hall E., Ron E. : Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer, 2000 ; 88 : 398-406.

10. Sachs R., Brenner D. : Solid tumor risks after high doses of ionizing radiation. Proc. Natl. Acad. Sc. USA, 2005 ; 102 : 13040-13045.

11. Kry S., Salehpour M., Followill D., Kuban D., White R., Rosen I. : The calculated risk of fatal secondary malignancies from intensity-modulated radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2005 ; 62: 1195-1203.

12. Hall E., Wuu C. : Radiation-induced second cancers : the impact of 3D-CRT and IMRT. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2003 ; 56 : 83-89.