Tumeurs du testicule et risques de seconds cancers

03 février 2007

Mots clés : Tumeur, testicule, Cancer, second cancer
Auteurs : Nicolas MOTTET
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 6, 706-708, suppl. 2

A RETENIR

La survenue tardive de seconds cancers chez des patients guéris est une cause majeure de décès.

Le risque de seconde tumeur solide est peu fréquent (RR: 1,41). Il est maximal en cas d'association radio-chimiothérapie, il est minimal en cas de chimiothérapie seule.

Il existe également un sur-risque de leucémie. Le risque est dose-dépendant en particulier avec la dose d'Etoposide (dose seuil de 2000 mg/m2 ).

La surmortalité par second cancer n'apparaît qu'au delà de 15 ans de suivi et semble principalement être associée à la réalisation d'une irradiation médiastinale prophylactique.

La prévention doit conduire au strict respect des nombres de cures de chimiothérapie recommandées et des indications de radiothérapie.

Les cancers du testicule touchent le plus souvent des patients jeunes, entre 20 et 30 ans. Y compris dans les situations métastatiques, plus de 90% des patients sont en vie à 10 ans, ce qui traduit l'efficacité actuelle de la prise en charge thérapeutique. Depuis plusieurs années, il est admis que la survenue tardive de seconds cancers chez des patients guéris de leur tumeur testiculaire est une cause majeure de décès [1, 2]. Ainsi même si ces évènements sont rares et ne sauraient remettre en cause les principes thérapeutiques des cancers du testicule, leur connaissance est importante pour préciser les risques, les limiter et adapter si nécessaire la surveillance ultérieure.

Ces seconds cancers posent la question de la part respective de la responsabilité du terrain sur lequel s'est développée la lésion testiculaire initiale et celle du traitement proprement dit [3].

Seule la comparaison de deux populations différentes de même stade, chacune traitée par une modalité spécifique (chirurgie contre chimiothérapie ou radiothérapie) permettrait de répondre. Pourtant des données suggèrent que c'est bien le traitement plutôt que le terrain qui est le plus souvent en cause [4].

Une limitation très importante de toutes les études rapportées vient de leur intérêt même: leur recul. En effet si le traitement est bien codifié, la prise en charge actuelle est très différente de celle des années 50-60. A cette époque, les association radio-chimiothérapies étaient fréquentes, les énergies, les doses délivrées, les champs d'irradiation, les protocoles de chimiothérapie et les durées des traitements étaient différentes.

Ces différences parfois majeures, doivent rendre prudent quant aux extrapolations actuelles des résultats obtenus par des modalités thérapeutiques anciennes.

Il existe deux grands types de seconds cancers chez les patients guéris d'un cancer testiculaire: les tumeurs solides et les hémopathies. Les secondes tumeurs survenant sur le testicule controlatéral sont à individualiser et ne seront pas développés ici. Elles représentent principalement le développement d'une tumeur à partir de la néoplasie intra-épithéliale. L'incidence de la NIT dans le testicule controlatéral est de l'ordre de 5%, mais peut atteindre plus de 35% en présence d'un antécédent de cryptorchidie, d'une atrophie testiculaire (< 12 ml), chez un homme de moins de 30 ans [5].

Concernant le risque de seconde tumeur solide, c'est la publication récente de Travis [6] qui représente l'approche la plus complète. Regroupant plusieurs bases de données internationales, elle repose sur l'analyse de 40 576 hommes en vie au moins 1 an après le traitement d'un cancer du testicule. Le recul moyen est de 11,3 ans; 20 984 hommes ont un recul de plus de 10 ans, 7885 un recul de plus de 20 ans et 2065 un recul de plus de 30 ans. Cette analyse confirme que le risque de seconde tumeur solide est peu fréquent, mais réel, avec la survenue de 1694 nouvelles tumeurs solides chez 20984 hommes guéris et suivis plus de 10 ans (soit une incidence de 8%), représentant un risque relatif global de 1,41 (CI 95%: 1,35 ­ 1,47). Ce risque est d'autant plus important que le cancer testiculaire est survenu dans le jeune age et que le recul augmente. Le risque est légèrement supérieur pour les séminomes par rapport aux tumeurs non séminomateuses, mais la différence n'est pas significative.

La disparition de la radiothérapie dans le traitement des tumeurs non séminomateuses pourrait augmenter cette différence et la rendre significative. En effet l'incidence des secondes tumeurs solides après le traitement des tumeurs non séminomateuses depuis 1975 a diminué par rapport à celle de patients traités précédemment.

Dans cette étude, le risque de second cancer est maximal en cas d'association radio-chimiothérapie, il est minimal en cas de chimiothérapie seule, bien que la différence ne soit pas significative sur l'ensemble de la population (tableau 1). Les données relatives à la chimiothérapie exclusive doivent pourtant être considérées avec une certaine prudence. En effet, seuls 4607 patients ont reçu uniquement une chimiothérapie, alors que 12478 patients ont reçu une radiothérapie exclusive (73% des monothérapies).

Les principales secondes tumeurs diagnostiquées sont reprises dans le Tableau 2, auxquelles il faut ajouter le mélanome (RR: 1,6) et le cancer de la thyroïde (RR: 1,2). Pour les patients survivants à plus de10 ans, il ne semble pas y avoir de modification de l'incidence relative des différents types de cancers en fonction du recul, excepté pour l'estomac et le poumon où l'incidence diminue progressivement au delà de 10 ans.

Pour les patients traités par radiothérapie, les secondes tumeurs solides sont principalement centrées dans les régions incluses dans les champs d'irradiation (tableau 2). Il n'existe pas de données fiables actuelles sur les types spécifiques de secondes tumeurs solides après chimiothérapie seule [7].

Il existe également un sur-risque de leucémie chez les patients guéris d'un cancer du testicule. Ce risque doit être différencié du risque d'hémopathie maligne des patients présentant une tumeur germinale primitive du médiastin, où il s'intégrerait alors au sein d'un syndrome plus large [8]. Les leucoses secondaires sont principalement des leucémies aigues (lymphoblastiques ou non). Ce risque est reconnu depuis les années 1980 [9], et concernerait surtout les patients traités par BEP (Bléomycine, Etoposide, Cisplatine), et non par PVB (Cisplatine, Vinblastine, Bleomycine). Le risque est dose-dépendant en particulier avec la dose d'Etoposide. Une dose seuil de 2000 mg/m2 est habituellement retenue [7, 10, 11] bien que quelques cas aient été rapportés pour des doses inférieures [12]. Les leucémies associées à l'Etoposide sont le plus souvent des leucémies aigues monocytaires, présentant parfois une translocation caractéristique (11q23). Toutes ces données anciennes ont été obtenues sur des séries de moins de 1000 patients.

C'est encore un travail de Travis à partir de 18 567 hommes vivants 1 an après leur traitement qui apporte les données de référence [13]. Cet auteur démontre ainsi qu'il existe un sur-risque de leucémie, en moyenne 6,8 ans après le traitement initial. Ce sur-risque de leucémie est faible (36 cas dans cette base de données), pour une incidence globale de 0,2%. Les principaux facteurs de risque sont représentés par la dose de rayonnement reçue par la moelle osseuse, et par la dose totale de Cisplatine . En cas de radiothérapie lombo-aortique isolée, la dose moyenne reçue par la moelle est de 10,9 Gy (pour une dose rétropéritonéale moyenne de 32,7 Gy), conduisant à une augmentation non significative du risque de leucémie de 2,9. En cas d'irradiation médiastinale associée la dose moyenne médullaire reçue est de 19,5 Gy, avec un risque de 11 qui devient significatif. Si la dose médullaire totale est le facteur de risque principal, la responsabilité directe des champs d'irradiation est encore discutée, les patients ayant les champs les plus larges étant ceux qui ont reçu les doses médullaires les plus élevées.

Le rôle important de la chimiothérapie est confirmé. De façon surprenante cet auteur ne retrouve pas d'impact propre de l'Etoposidse, probablement à cause du faible nombre de patients ayant reçu de l'Etoposide, le plus souvent à une dose inférieure à 1900 mg/m2 . Par contre le risque est associé à la prise de Cisplatine. Pour une dose totale de Cisplatine voisine de 650 mg, le risque relatif est de 3,2 (cette dose correspondant à la dose moyenne reçue actuellement pour un patient de 1,8 m2 ). Mais une dose totale de Cisplatine supérieure à 1000 mg induit un risque relatif de 6. La caractéristique de ces leucémies est d'être de très mauvais pronostic, avec une médiane de survie de l'ordre de 8,4 mois [13].

Si l'incidence des seconds cancers après traitement d'un cancer du testicule est augmentée, la surmortalité par second cancer a parfois été discutée à partir de séries ayant un suivi inférieur à 10 ans [14]. La présentation des résultats du MD Anderson est venue récemment confirmer cette surmortalité tardive après radiothérapie [2]. Elle n'apparaît qu'au delà de 15 ans de suivi. Elle est alors associée à un risque relatif de 2,02 (CI 95%: 1,02 ­ 3,56] par rapport à la population générale. Elle semble principalement être associée à la réalisation d'une irradiation médiastinale prophylactique (RR: 2,39. CI 95%: 1,15 ­ 4,4], pratique actuellement abandonnée. Mais ces auteurs n'ont pas pu démontrer une relation claire entre la dose délivrée et le type de cancer. Après un suivi médian de 13 ans, 31 patients sont décédés de cancers: 9 poumons, 5 colons, 3 leucémies, 3 adénocarcinomes (primitif inconnu), 2 prostate, 2 reins, cancer cutané,vessie, intestin grèle, pancréas, thyroïde, métastase (primitif inconnu): 1 patient pour chaque type.

Tableau 1 : Patients guéris Survivants > 10 ans
Tableau 2 : Les secondes tumeurs solides

Prévention du risque carcinogène des traitements

La prévention d'un risque à très long terme est un élément important mais qui ne doit pas conduire à diminuer l'efficacité actuelle des traitement contre le cancer du testicule. Le but des travaux en cours est de maintenir les mêmes résultats carcinologiques, en améliorant leur tolérance et en diminuant en particulier ces risques à très long terme. Mais seul un suivi de plus de 15 ans permettra de confirmer la validité de ces approches préventives, aussi convaincantes soient elles.

Par exemple la radiothérapie est un carcinogène [15], source d'une surmortalité par cancer à très long terme. Ce point a été un argument pour limiter les doses délivrées ainsi que les champs d'irradiation: irradiation prophylactique de 20 Gy au lieu des 25 Gy utilisés au MD Anderson [16], limitation des champs d'irradiation (suppression de la branche iliaque homolatérale [17], suppression de l'irradiation médiastinale, limite supérieure du champs ramenée de T10 à T12 [18]) . Ces risques représentent également un argument pour supprimer la radiothérapie dans le traitement des séminomes de stade I, en la remplaçant par la surveillance ou une ou 2 cures de Carboplatine [19]. Si la surveillance ne fait pas courir de sur-risque de second cancer, les données préliminaires encourageantes sur le Carboplatine ne permettent pas encore de conclure tant sur l'efficacité de cette attitude à long terme, que sur le risque de seconde tumeur à très long terme, même si celui-ci semble être très limité.

La chimiothérapie est carcinogène, avec un risque dose dépendant pour l'Etoposide et le cisplatine. Ce risque doit conduire à limiter les nombres de cycles délivrés en fonction des standards thérapeutiques actuels. Un sur-traitement est non seulement inutile, augmente les risques de toxicités aigues et tardives, mais fait également courir un risque à très long terme de développement de second cancer. Ces points doivent conduire au strict respect des nombres de cures de chimiothérapie recommandées dans le traitement de ces tumeurs germinales.

Références

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5. Harland SJ, Cook PA, Fossa SD, et al. Intratubular germ cell neoplasia of the contralateral testis in testicular cancer: defining a high risk group. J Urol 1998;160:1353-7

6. Travis LB, Fossa SD, Schonfeld SJ, McMaster ML, Lynch CF, Storm H, Hall P, Holowaty E, Andersen A, Pukkala E, Andersson M, Kaijser M, Gospodarowicz M, Joensuu T, Cohen RJ, Boice JD Jr, Dores GM, Gilbert ES. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1354-65.

7. van Leeuwen FE, Stiggelbout AM, van den Belt-Dusebout AW, Noyon R, Eliel MR, van Kerkhoff EH, Delemarre JF, Somers R. Second cancer risk following testicular cancer: a follow-up study of 1,909 patients. J Clin Oncol. 1993;11:415-24

8. Nichols CR, Roth BJ, Heerma N, et al: Hematologic neoplasia associated with primary mediastinal germ-cell tumors. N Engl J Med 1993;322;1425-9.

9. Redman JR, Vugrin D, Arlin ZA, Gee TS, Kempin SJ, Godbold et al: Leukemia following treatmnt of germ cell tulmors in men. J Clin Oncol. 1984;2:1080-7.

10. Nichols CR, Breeden ES, Loehrer PJ et al; Secondary leukemia associated with a conventional dose of etoposide: review of serial germ cell tumor protocols. J Natl Cancer Inst 1993;85:36-40.

11. Pedersen-Bjergaard J, Philip P, larsen SO et al: Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Cytogenetic characteristics of 115 consecutive cases and risk in seven cohorts of patients treated intensively for malignant diseases in the Copenhagen series. Leukemia 1993;7:1975-86.

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13. Travis LB, Andersson M, Gospodarowicz M, van Leeuwen FE, Bergfeldt K, Lynch CF, Curtis RE, Kohler BA, Wiklund T, Storm H, Holowaty E, Hall P, Pukkala E, Sleijfer DT, Clarke EA, Boice JD Jr, Stovall M, Gilbert E. Treatment-associated leukemia following testicular cancer. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1165-71.

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