Tumeurs de vessie pTa : facteurs de récidive et de progression

25 janvier 2008

Auteurs : G. Martinache, M. Zerbib, A. Descazeaud, B. Debré, M. Peyromaure
Référence : Prog Urol, 2008, 1, 18, 35-40




 




Introduction


Le stade pTa représente le stade pathologique le plus fréquent des tumeurs de vessie au moment du diagnostic [1]. Les tumeurs papillaires pTa sont habituellement traitées par résection transuréthrale, suivie d’une surveillance simple ou d’instillations endovésicales de mitomycine, ou de BCG. Ces tumeurs sont considérées comme ayant un bon pronostic en dépit de leur risque de récidive élevé. Le principal problème est le risque de progression vers une tumeur de stade pT1 ou infiltrant le muscle, qui conduit à des traitements plus agressifs [2].

L’indice classique clinicopathologique de Parmar et al. [3] admet deux facteurs de récidive particulièrement importants :

l’existence d’une récidive à trois mois ;
la multiplicité des tumeurs au moment du diagnostic.

Plusieurs autres facteurs de risque de récidive et de progression ont été identifiés, incluant le grade cytologique, la taille tumorale et l’existence de carcinome in situ (CIS). Toutefois, des données contradictoires sont disponibles dans la littérature concernant ces différents facteurs pronostiques. De plus, la plupart des études réalisées ont inclus des tumeurs de stades différents et seules quelques séries ont exclusivement analysé le devenir de patients traités pour une tumeur pTa [1]. Le but de notre étude est donc d’analyser spécifiquement le devenir des patients traités pour une tumeur pTa de vessie. Nous avons étudié leurs taux récidive de progression et de survie. Nous avons ensuite recherché des facteurs pronostiques associés à ce type de tumeur.


Patients et méthodes


Les dossiers médicaux de tous les patients, soumis à une RTU pour une tumeur de vessie par un seul chirurgien (M.Z.) entre janvier 1980 et décembre 2003, ont été rétrospectivement analysés. Seul les patients pris en charge pour une tumeur papillaire primitive pTa ont été inclus dans l’étude. Les patients présentant un antécédent de tumeur de vessie étaient exclus de l’étude. Ceux présentant de façon concomitante un CIS ou une tumeur de stade supérieur ou égal à pT1 au moment du diagnostic étaient également exclus.

Après la RTU initiale, le suivi de tous les patients était assuré par une cytologie urinaire et une cystoscopie ou une échographie tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les six mois pendant cinq ans, puis annuellement en l’absence de récidive. La récidive était définie par la survenue d’une tumeur pTa et la progression était définie par l’apparition d’une tumeur de stade supérieur ou égal à pT1 à tout moment du suivi.

La taille et le nombre des tumeurs étaient déterminés par l’échographie initiale ou lors de l’intervention.

Afin de rechercher des facteurs prédictifs de récidive et de progression, nous avons comparé trois groupes de patients. Le premier groupe était constitué par les patients n’ayant jamais récidivé (groupe 1), le deuxième comprenait les patients ayant récidivé sans progresser (groupe 2) et le troisième incluait les patients ayant progressé vers un stade tumoral supérieur ou égal à pT1 (groupe 3).

L’analyse statistique a été réalisée en utilisant le logiciel Statistical Analysis System version 8,2 (SAS institute Inc., Cary, NC, États-Unis). Les taux de récidive, de progression et de survie spécifique ont été estimés par la méthode de Kaplan-Meier. Concernant les facteurs pronostiques, une analyse univariée a tout d’abord été réalisé. Les comparaisons de moyennes ont été effectuées par les suivants ;

un test de Student pour les séries non appariées ;
un test du Khi-2 corrigé selon Yates pour les valeurs qualitatives ;
un test exact de Fischer pour les valeurs calculées inférieures à cinq.

Une valeur de p <0,05 a été retenue comme significative.

Dans un second temps, les données comparatives atteignant une valeur de p <0,10 ont été retenues pour réaliser une analyse multivariée par régression logistique.


Résultats


Au total, 193patients (144hommes et 49femmes) soumis à une RTU pour une tumeur primitive pTa de vessie ont été inclus. L’âge moyen des patients était de 64,6ans. Après la RTU initiale, 59patients ont reçu un traitement adjuvant : 46patients ont reçu de la mitomycine, 12patients du BCG et le dernier patient du thiotepa.

Les caractéristiques tumorales au moment du diagnostic sont résumées dans le Tableau 1.

Après un suivi moyen de 58mois, 84patients (43,5 %) n’ont jamais eu de récidive, 91(47,2 %) ont présenté une récidive sans progression et 18(9,3 %) ont progressé.

La Figure 1 montre les courbes de survie sans récidive, survie sans progression et survie spécifique. Le délai moyen entre la RTU initiale et la première récidive était de 25,5mois. Tous les patients ayant présenté une progression ont au moins récidivé une fois avant de progresser. Sur les 18patients ayant progressé, 11 ont évolué vers une tumeur pT1 et sept vers une tumeur infiltrante. Le délai moyen entre la RTU initiale et la progression était de 51,8mois.


Figure 1
Figure 1. 

Survies sans récidive, sans progression et spécifique (courbes de Kaplan-Meier).




Au total, 13patients (6,7 %) sont morts au cours du suivi : quatre d’entre eux sont décédés d’une tumeur de vessie métastatique, trois sont décédés en raison d’un autre cancer et six sont décédés d’une cause inconnue. Le délai moyen entre le diagnostic initial de tumeur vésicale et le décès spécifique était de 65mois. Le taux de survie spécifique estimé à cinq ans était de 97,5 %, à dix ans de 95,8 % et à 20ans de 93,7 %. Le taux estimé de survie sans récidive à cinq ans était de 60,2 % et à dix ans de 22,5 %.

Le Tableau 2 compare les caractéristiques tumorales et des patients pour les trois groupes constitués. En analyse univariée, deux facteurs étaient associés au risque de récidive : l’hématurie au moment du diagnostic (p =0,009) et la taille tumorale (p =0,01). Deux facteurs étaient associés au risque de progression : la taille tumorale (p =0,03) et la survenue d’une récidive dans l’année suivant la RTU initiale (p =0,003). En analyse multivariée, aucun de ces facteurs n’étaient des facteurs prédictifs, indépendants de récurrence ou de progression.

Enfin, l’administration d’un traitement complémentaire ne diminuait pas le risque de récidive ou de progression. Les taux respectifs de récidive et de progression étaient de 53,7 et 8,2 % chez les patients traités par RTU seule, contre 60,9 et 10,9 % chez ceux traités par RTU suivie de mitomycine et 66,7 et 16,7 % chez ceux traités par RTU suivie de BCG.


Discussion


Notre étude confirme que les tumeurs de vessie pTa sont associées à un fort risque de récidive. Après un suivi moyen de 58mois, 56,5 % de nos patients ont présenté au moins une récidive. Ces données confirment celles rapportées par d’autres auteurs. Le Tableau 3 rapporte les résultats oncologiques des plus grandes séries de tumeurs superficielles de vessie. Dans la littérature, les taux de récidive rapportés sont compris entre 54 et 70 % [4, 5, 6, 7, 8, 9]. Notons toutefois que 33,9 % de nos patients ont présenté leur première récidive plus de deux ans après le diagnostic initial. Le taux de survie sans récidive estimé à cinq ans était de 60,2 %, mais seulement de 22,5 % à dix ans. Le CCAFU à édité, en 2004, des recommandations précises sur les modalités de surveillance des tumeurs superficielles de vessie. Cette surveillance est basée sur la cystoscopie seule en cas de tumeur à faible risque, associée à la cytologie urinaire en cas de tumeur de moyen ou haut risque. La surveillance doit être rapprochée, dans tous les cas, la première année et prolongée pendant au moins 15ans [10]. Nos résultats confirment qu’une surveillance attentive et prolongée plusieurs années après le diagnostic initial est indispensable. Dans notre service, une cytologie urinaire et une cystoscopie ou une échographie vésicale sont réalisées tous les trois mois pendant les deux premières années, puis tous les six mois pendant cinq ans. En l’absence de récidive après sept ans, les patients sont revus une fois par an. Cela explique peut-être, en partie, pourquoi notre taux de progression est si bas. Nous observons, en effet, un taux de progression de 9,3 %, ce qui est plus faible que les taux rapportés dans les autres études [4, 5, 6, 7, 8, 9].

Différents facteurs ont été incriminés pour influencer le risque de récidive et de progression chez les patients présentant une tumeur superficielle de vessie : le grade cytologique, le nombre et la taille tumorale, notamment. Ces facteurs aident, notamment, l’urologue à déterminer le traitement le plus approprié au décours de la RTU. Cependant, des résultats contradictoires ont été publiés concernant ces différents facteurs de risques. Une telle disparité peut sans doute s’expliquer par des critères d’inclusion très variables d’une étude à l’autre. En effet, la plupart des études ont inclus des patients avec des tumeurs de stades différents. Dans notre série, seuls les patients présentant une tumeur primitive de stade pTa ont été inclus. Les patients aux antécédents de tumeurs de vessie ou présentant un CIS associé étaient exclus. Nous avons identifié deux facteurs de risque de récidive : l’hématurie et la taille tumorale supérieure ou égale à 2cm. Le risque relatif calculé de récidive associé à l’hématurie était de 1,18. À notre connaissance, aucune étude n’a retrouvé ce facteur de risque. Au contraire, dans une série de 243patients traités pour une tumeur superficielle de vessie, l’hématurie était associée à un risque plus faible de récidive [11]. Dans notre étude, une taille tumorale supérieure ou égale à 2cm était associée à un risque relatif de récidive de 1,6. Le taux de récidive était de 48 % quand la taille tumorale était inférieure à 2cm contre 66 % quand elle était supérieure ou égale à 2cm. Ce résultat confirme ceux rapportés par un certain nombre d’auteurs [12, 13, 14]. Mais cette donnée demande à être clarifiée, car d’autres auteurs n’ont pas rapporté de lien entre taille tumorale et récidive [15, 16].

Nous avons également retrouvé deux facteurs de risque de progression : la taille tumorale et la récidive précoce après RTU. La taille tumorale a été identifiée comme facteur prédictif de récidive dans la plupart des études. Par exemple, Lachand et al. trouvaient un risque de progression tumorale deux fois plus important en cas de tumeur supérieure à 2cm [9]. Dans une autre étude, Millan Rodriguez et al. rapportaient un risque de progression augmenté quand la taille dépassait 3cm [12]. Dans notre étude, l’autre facteur de risque de progression était la récidive précoce. Après un an de suivi, 66 % des patients qui ont progressé vers un stade supérieur ou égal à pT1 avaient déjà présenté une récidive. Le risque relatif calculé de progression en cas de récidive au cours de la première année était de 2,3. Comme dans notre série, d’autres auteurs ont mis en avant l’impact pronostique sur la progression d’une récidive précoce [8, 9].

Aucun de ces facteurs pronostiques n’était indépendant en analyse multivariée. Il paraît cependant raisonnable d’affirmer que les grandes tumeurs récidivent plus rapidement et que celles récidivant précocement sont à haut risque de progression. Les raisons pour lesquelles les tumeurs de vessie récidivent autant reste encore un sujet débattu. En effet, elles pourraient récidiver en raison de leur comportement agressif, mais également en raison d’une résection chirurgicale incomplète. Il est, dès lors, difficile de distinguer récidive précoce et tumeur résiduelle. Le problème essentiel reste donc l’évaluation du risque de récidive et de progression, afin de pouvoir proposer une surveillance adaptée au patient. Certains outils ont été mis au point pour nous aider dans cette tâche. Allard et al. ont développé un index pronostique qui est simple d’utilisation. Il est basé sur la présence et le nombre de certaines caractéristiques cliniques et anatomopathologiques tumorales au moment du diagnostic (multiplicité tumorale, taille tumorale supérieure ou égale à 3cm, stade pT1, grade nucléaire 2 et 3) [17]. Plus récemment, une grande étude, menée par l’EORTC chez 2596patients, a permis de mettre à disposition des urologues des tables, permettant de prédire le risque de récidive et de progression des tumeurs superficielles de vessie, en fonction de six facteurs (nombre et taille tumorale, existence d’une récidive précoce, stade et grade tumoral, présence de CIS). La diffusion de ces tables pourrait permettre aux urologues de mieux définir la surveillance optimale [18].

D’ailleurs, de grands efforts de recherche sont réalisés pour trouver des marqueurs moléculaires qui nous permettrons de dépister précocement les tumeurs les plus agressives. La protéine P53 est sans doute l’un des marqueurs le plus étudié. Malheureusement, les différents travaux publiés sont contradictoires. Cependant, Schmitz-drager et al., dans une méta-analyse reprenant 43études pour un total de 3764patients, ont retrouvé que la moitié des études multivariées avaient fait la preuve que P53 était un facteur pronostique indépendant de progression tumorale [19]. Un autre marqueur semble prometteur : FGFR3. Cette protéine intervient dans la croissance et la différenciation cellulaire ainsi que dans l’angiogenèse. L’existence de mutations de FGFR3 serait associée aux tumeur superficielles pTa de bas grade [20, 21]. Certaines études ont suggéré que l’utilisation de plusieurs marqueurs moléculaires combinés permettrait d’affiner le pronostic des tumeurs superficielles [22, 23].

Dans notre étude, les taux de survie spécifique étaient de 97,5 % à cinq ans, 95,8 % à dix ans et 93,7 % à 20ans. Dans la littérature, seules quelques données sont disponibles concernant le devenir à long terme des patients traités pour une tumeur superficielle de vessie. Herr rapporte, dans une série de 125patients présentant une tumeur pTaG3 de vessie, une survie spécifique à 15ans de 74 % [24]. Dans la série de Millan-Rodriguez et al., qui incluait 1529patients traités pour une tumeur pTa ou pT1 de vessie, le grade cytologique était le facteur prédictif le plus important [12]. Après un suivi moyen de 50mois, le taux de mortalité spécifique était de 0 % pour les tumeurs pTaG1, 7,2 % pour les tumeurs pTaG2 et 9,5 % pour les tumeurs pTaG3. De même, Holmang et al. ont rapporté, dans une série de 55patients traités pour une tumeur pTaG2-G3, un taux de mortalité spécifique de 11 % après 20ans [6]. Lebret et al. ont montré que 25 % des tumeurs pTaG3 progressaient vers une tumeur infiltrante de vessie en dépit de l’utilisation de BCG [25]. Dans notre série, le grade cytologique n’était pas identifié comme un facteur prédictif du devenir des patients. Cela pourrait être dû à nos critères d’inclusion très stricts. En effet, nous avons seulement inclus des patients présentant une tumeur primitive pTa. Seulement 9,3 % d’entre eux présentaient une tumeur de grade 3. Le nombre limité de patients présentant une tumeur de haut grade pourrait expliquer pourquoi ce paramètre n’était pas retrouvé comme facteur influençant le devenir des patients.

Enfin, dans notre expérience, l’administration précoce de mitomycineC ou de BCG ne diminuait pas les taux de récidive et de progression chez nos patients. À l’inverse, ces taux tendaient à être plus élevés chez les patients recevant un traitement adjuvant. Ce résultat n’est pas surprenant, car les instillations endovésicales étaient réservées aux patients présentant une tumeur aux caractéristiques défavorables. Nous proposons la mitomycineC aux patients présentant plusieurs polypes de grande taille ou une tumeur de haut grade. Le schéma thérapeutique que nous utilisons est le protocole classique recommandé par le CCAFU. Nous réalisons, un mois après la résection initiale, huit instillations hebdomadaires de mitomycine, sans traitement d’entretien systématique [10]. Nous n’avons pas, sur la période étudiée, réalisé d’instillations postopératoires précoces (IPOP) de mitomycine chez nos patients. Les résultats obtenus par une telle instillation effectué dans les 24heures suivant la résection semblent, toutefois, très encourageants. Le risque de récidive serait diminué de 40 à 60 % en cas d’IPOP, par rapport aux patients traités par résection seule [26]. Le BCG est proposé en cas de tumeur pTaG3 ou de papillomatose diffuse. Cela explique pourquoi l’administration d’un traitement complémentaire, dans notre série, était associée à un taux plus important de récidive et de progression.


Conclusion


Notre étude confirme que les tumeurs de vessie pTa sont à haut risque de récidive. Cependant, elles sont associées à un faible risque de progression et à un faible taux de mortalité spécifique. La taille tumorale au moment du diagnostic et la récidive précoce augmentent le risque de progression vers une tumeur plus agressive. Devant les données contradictoires de la littérature, les facteurs pronostiques des tumeurs de vessie restent à préciser.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques des tumeurs au moment du diagnostic.
  n (%) 
Grade cytologique 
G1  70 (36,3) 
G2  105 (54,4) 
G3  18 (9,3) 
 
Nombre de tumeurs 
117 (60,6) 
2–10  35 (18,1) 
>10  41 (21,3) 
 
Taille tumorale 
<2cm  107 (55,5) 
2–4cm  41 (21,2) 
>4cm  45 (23,3) 
 
Symptôme révélateur 
Hématurie  158 (82) 
Fortuite (échographie)  29 (15) 
Infection urinaire  3 (1,5) 
Pollakiurie  3 (1,5) 





Tableau 2 - Comparaison des caractéristiques tumorales entre les trois groupes de patients.
  Groupe 1a (%)  Groupe 2b (%)  Groupe 3c (%) 
Hématurie 
Oui  75  90,1  72,2 
Non  25  9,9  27,8 
 
Taille tumorale 
<2cm  66,7  48,4  38,9 
2–4cm  14,3  25,3  33,3 
>4cm  19  26,3  27,8 
 
Nombre de tumeurs 
65,5  58,2  50 
2–10  16,7  19,8  16,7 
>10  17,8  22  33,3 
 
Grade cytologique 
G1  42,9  34,1  16,7 
G2  51,2  54,9  66,6 
G3  5,9  11,0  16,7 
 
Récidive dans la première année 
Oui  29,7  66,7 
Non  100  70,3  33,3 



[a] 
n =84
[b] 
n =91
[c] 
n =18


Tableau 3 - Séries publiées de tumeurs superficielles de vessie.
  Nombre de patients  Suivi moyen (mois)  Taux de récidive (%)  Taux de progression (%)  Taux de mortalité (%)  Taux de survie sans récidive à 10ans (%) 
Heney et al. [4 249175  39  59  11  NA  NA 
Kurth et al. [5 576  48  54  13,2  9,8  NA 
Holmang et al. [6 77  240  57  14,5  12,5  NA 
Leblanc et al. [7 152  76  55  NA  30 
Zieger et al. [8 217a  84  61  15  10,6  29 
Lachand et al. [9 138a  60  70  22  9,4 
Étude actuelle  193a  58  56,5  9,3  2,5  22,5 



Légende :
ND : non disponible.

[a] 
Tumeurs Ta, exclusivement.


Références



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