Tumeurs de la voie excrétrice supérieure : résultats de la chirurgie conservatrice

02 mars 2002

Mots clés : Tumeurs urothéliales du haut appareil urinaire, néphropathie balkanique, chirurgie conservatrice.
Auteurs : DJOKIC M, HADZI-DJOKIC J, NIKOLIC J, DRAGICEVIC D, DURUTOVIC O, RADIVOJEVIC D
Référence : Prog Urol, 2001, 11, 1231-1238
Objectif: Donner les résultats de la chirurgie conservatrice réalisée pour tumeur urothéliale de la voie excrétrice supérieure. Patients et Méthodes: De 1986 à 1997, 352 patients ont été traités pour tumeur urothéliale de la voie excrétrice supérieure. 54 patients (15,3%) ont été traités par chirurgie conservatrice. Le sex ratio était d'1,3 hommes pour 1 femme. L'âge moyen était de 63 ans. Dans la plupart des cas, la tumeur était située dans l'uretère. 60% des patients ont eu une chirurgie conservatrice de principe pour une lésion isolée de petite taille (tumeur solitaire de stade et de grade peu élevé). En revanche, dans 40% des cas environ, la chirurgie conservatrice a été réalisée par nécessité en raison de tumeurs bilatérales d'emblée, du rein unique ou d'une insuffisance rénale en rapport avec une néphropathie des Balkans. La médiane de suivie a été de 67,3 mois (extrêmes 6 mois-14 ans). Les résultats ont été évalués statistiquement avec le test du chi 2 ou le test t et ANOVA one way test de proportion.
Résultats : Pendant la période de suivi, 15,8% des patients ont développé une récidive locale. Le risque de récidive était supérieur dans les cas où la chirurgie conservatrice avait été réalisée pour des indications de nécessité par rapport aux indications de principe (21,7% contre 11.8%), mais cette différence n'était pas significative. Le stade et le grade de différentiation ont été reconnus comme facteurs pronostiques du risque de récidive locale de façon statistiquement significative. Globalement le taux de survie à 5 ans a été de 67% avec des résultats plus favorables en cas de chirurgie réalisée de principe par rapport aux patients traités de manière conservatrice par nécessité (72% contre 60%), la différence de ces résultats n'est pas statistiquement significative. Mais elle est statistiquement hautement significative concernant le stade et le grade tumoral (grade III versus grade I et II, pT3 contre pT1, pT2). La probabilité de la survie à 5 ans est de 68,5%. L'apparition de la récidive est le plus probable dans les suites postopératoires précoces, 81,56% dans la période des 18 mois premiers.
Conclusion : Le traitement conservateur des tumeurs de la voie excrétrice est possible. En revanche, le risque de récidive est directement corrélé au stade, au grade de la tumeur avec une grande signification statistique, et au type d'indication de chirurgie conservatrice réalisée mais sans différence statistiquement significative.



Bien que la chirurgie conservatrice pour tumeur de la voie excrétrice supérieure soit proposée depuis plus de 60 ans avec des perfectionnements récents liés à l'apparition des méthodes endoscopiques, les indications en restent aujourd'hui très discutées.

La plupart des auteurs retiennent comme indication de chirurgie conservatrice des tumeurs de la voie excrétrice les tumeurs sur rein unique, les localisations tumorales bilatérales d'emblée, ou encore l'existence d'une insuffisance rénale significative. En revanche, il n'existe pas de consensus pour des indications de chirurgie conservatrice en cas de tumeur unique de petite taille, et de bas grade lorsque la fonction rénale est normale [11, 12, 13, 37].

L'épidémiologie des tumeurs de la voie excrétrice comporte quelques particularités en Yougoslavie en raison de la prévalence de la néphropatie des Balkans [30, 32]. Les principales caractéristiques en sont: le pourcentage élevé d'insuffisance rénale et la fréquence des formes bilatérales avec de tumeurs d'un stade et d'un grade en général faible [8, 9, 27, 28, 29, 31]. Ces constatations épidémiologiques nous ont poussé à étendre les indications de la chirurgie conservatrice des tumeurs de la voie excrétrice supérieure.

Cette étude a pour but d'analyser les résultats à long terme de la chirurgie conservatrice pour les tumeurs de la voie excrétrice supérieure et d'étudier le rôle de différents facteurs pronostiques: type d'indication de nécessité ou de principe, type d'opération, grade et stade tumoral.

PATIENTS ET METHODES

De 1986 et 1997, 352 patients ont été pris en charge dans notre service pour tumeur de la voie excrétrice supérieure. 54 patients ont eu une chirurgie conservatrice représentant un total de 57 tumeurs (Tableau I).

La plupart des patients provenaient d'une région connue pour une forte prévalence de la néphropathie des Balkans [34] (Figure 1).

Figure 1 : Distribution géographique des patients traités par la chirurgie conservatrice. (NB = néphropathie des Balkans, PNB = néphropathie des Balkans possible, SN1 = sans néphropathie des Balkans.

La répartition des patients selon le sexe a été de 1.3 hommes pour 1 femmes (Tableau II).

L'âge moyen était de 62.8 ans (Tableau III).

Le symptôme le plus fréquent amenant à la découverte de la tumeur a été la survenue d'une hématurie macroscopique (83%).

Dans 9 cas, la tumeur a été découverte au cours de la surveillance régulière réalisée après une première chirurgie pour tumeur urothéliale: dans 5 cas à distance d'une résection endoscopique de tumeur de vessie, dans 4 cas à distance d'une chirurgie conservatrice pour une tumeur de la voie excrétrice supérieure.

Les examens utilisés pour le diagnostic ont été l'urographie intraveineuse, la pyélographie antégrade, et l'urétéro-pyélographie rétrogade.

Dix sept patients avaient une insuffisance rénale lors du diagnostic, liée dans 16 cas à une néphropathie des Balkans (Tableau IV).

Dans la plupart des cas, l'insuffisance rénale était modérée avec un taux de créatinine sanguine compris entre 150 et 200 µmol/1. Dans 4 cas, l'insuffisance rénale était plus sévère avec une créatininémie compris entre 201 et 300 µmol/1. Dans tous les cas, les tumeurs étaient uniques, localisées le plus souvent à l'uretère (Tableau V).

Douze patients avaient une tumeur bilatérale d'emblée. Onze d'entre eux étaient originaires de la région à forte prévalence de néphropathie des Balkans.

D' un point de vue anatomo-pathologique, toutes les tumeurs traitées, étaient d'origine urothéliale. Le grade tumoral a été déterminé selon la classification de Mostofi [23], la stadification a été établie selon la classification TNM (Tableau VI).

Le traitement a comporté dans tous les cas l'exérèse de la tumeur en s'assurant de la négativité des marges : l'ablation ou la résection segmentaire.

L'ablation de la tumeur comprenait la tumorectomie, y compris l'enlèvement de la base tumorale dans la muqueuse et de la muqueuse autour de la tumeur, et en réalisant la biopsie du tissu autour de la tumeur. L'analyse histopathologique de ces biopsies n'ont décelé, en aucun cas, la présence des cellules tumorales; dans 4 cas, l'épithélium environnant présentait une dysplasie..

Après avoir fait une résection segmentaire, plusieurs types de rétablissement de continuité urinaire ont été réalisé: réimplantation urétéro-vésicale, résection et anastomose d'uretère, résection pyélique ou des voies excrétrice intrarénales. L'opération la plus fréquente a été la résection de la partie terminale de l'uretère et la réimplantation urétéro-vésicale (Tableaux VII et VIII). Dans tous les cas, la négativité des marges a été assurée.

La différence entre le type d'opération a été statistiquement significative, influencée par le stade tumoral: opération de choix pour la tumeur pT1 a été la tumorectomie, pour les autres la résection segmentaire (pT2-75%, pT3-80%) (ANOVA one way test de proportion, F=4.29, p<0.05). Le grade tumoral a rendu cette différence statistiquement très significative - l'opération de choix pour le grade II et III a été la résection segmentaire (80% et 100%) (ANOVA one way test de proportion, F=11.054, p<0.01) (Tableau VII).

Onze patients (20.4%) avaient une tumeur de vessie associée à la tumeur de la voie excrétrice dont le diagnostic a été fait lors de la prise en charge initiale.Toutes ces tumeurs vésicales ont été traitées par résection endoscopique. Il s'agissait de tumeurs superficielles de bas grade. La médiane de suivi des patients a été de 67,3 mois ( extrême 6 mois-14 ans).

Résultats

Dans la plupart des cas, la chirurgie conservatrice a été réalisée de principe pour des tumeurs de taille inférieur à 3 cm, pédiculée avec une base n'excédant pas 1 cm, de grade inférieur à 3 et de stade T1 ou T2N0M0. Les indications de nécessité ont été réalisées en cas de tumeurs bilatérales d'emblée, aux tumeurs sur rein unique, et aux cas où il existait une insuffisance rénale (Figure 2).

Figure 2 : Indications pour les opérations conservatrices.

Au total, sur 57 opérations réalisées chez 54 patients, nous avons constaté au cours du suivie une récidive locale dans 9 cas (15,8%). Par ailleurs, 2 patients ont développé pendant le suivi une tumeur vésicale traitée par résection endoscopique.

Toutes les récidives sont survenues dans les 18 mois suivant l'intervention chirurgicale (Tableau IX).

Le risque de récidive est apparu plus élevé lorsque la chirurgie conservatrice avait été réalisée pour une indication de nécessité (taux de récidive locale : 21,7%) par rapport au cas où elle était réalisée de principe (taux de récidive locale: 11,8%), mais sans la signification statistique (ANOVA one way test de proportion, F=0.355, p>0.05).

L'analyse des caractéristiques hystologiques et anatomopathologiques de tumeur et des indications pratiquées (indications de nécessité et indications de principe) a mis en évidence l'existence de la différence statistiquement significative: le stade et le grade tumoral ont été significativement plus bas aux cas des indications de principe par rapport aux indications de nécessité (Tableau X et XI) (ANOVA one way test de proportion, F = 3.991, p<0.05).

Pour les tumeurs d'un grade III et d'un stade pT3, la chirurgie conservatrice a été réalisée uniquement pour des indications de nécessité, ce qui est normal vu le fait que ces caractéristique-ci ont nécessité l'application de la chirurgie conservatrice pour des indications de principe: une tumeur de petites tailles, d'un stade et d'un grade peu élevé.

Le risque de récidive locale est corrélé au stade tumoral intial avec un risque plus faible pour les tumeurs pT1 et pT2 ( 10% et 13% de récidives locales par rapport aux tumeurs pT3), même si cette différence n'est pas statistiquement significative compte tenu du faible effectif de patients opérés au stade pT3 dans cette série (Tableau XII).

Toutefois, le test ANOVA-one way n'a pas montré la différence statistiquement significative entre l'apparition de la récidive au stade pT1 et au stade pT2, mais cette différence a été très significative aux cas de récidives dans un stade pT3 (F=6.774, p<0.01).

De la même manière, le risque de récidive est corrélé au grade tumoral avec un taux de récidive locale respectivement de 11% et 9% en cas de grade I et II alors que tous les patients qui avaient des tumeurs de grade III ont développé une récidive pendant le suivie (Tableau XIII).

L'apparition de la récidive pour le grade I et II n'a pas témoigné une différence statistiquement significative; la différence a été hautement statistiquement significative pour le grade III (ANOVA one way test de proportion F=18.266,p<0.01).

Enfin, le risque de récidive locale était plus élevé lorsque le geste chirurgical a comporté une tumorectomie élective par rapport aux patients qui ont eu une résection segmentaire de l'uretère (20% contre 13,5%) (Tableau XIV), mais sans la différence statistiquement significative ( X2=0,411, p>0,05).

Dans notre série, toutes les récidives ont été dépistées dans les 18 premiers mois. En appliquant LIFE TABLE on a trouvé que la probabilité d'apparition de la récidive était très grande pour la période précoce, voire 81,56% dans les premiers 18 mois après l'opération.

Toutes les récidives locales ont été traitées chirurgicalement avec réalisation dans 8 cas d'une néphro-urétérectomie, et dans 1 cas d'une nouvelle chirurgie conservatrice, Le patient qui a bénéficié d'une deuxième chirurgie conservatrice est indemne de nouvelle récidive 4 ans après l'intervention chirurgicale.

Globalement, le taux de survie a été de 67% pour les 52 patients qui ont été suivis au moins 5 ans. On pourrait dire que la mort des patients a été causée, en général, par la récidive de la tumeur et la dissémination tumorale, ensuite par les complications d'insuffisance rénale, et enfin, par d'autres troubles, par les troubles cardiaques par exemple. 9 patients sont morts à cause de la dissémination de la maladie primaire. Mais, le pourcentage de la survie à 5 ans a été calculé sans faire la distinction de ce qui a causé la mort du patient (récidive tumorale ou autres causes).

Le taux de survie est apparu plus élevé chez les patients qui ont eu une chirurgie conservatrice de principe par rapport aux patients qui ont eu une chirurgie conservatrice de nécessité (72% contre 60%) (Tableau XV), mais sans la différence statistiquement significative (X2=0.789,p>0.05) .

Le taux de survie est corrélé au stade tumoral, le stade pT3 étant le plus péjoratif avec la signification statistique (p<0.01). En revanche, aucune différence n'a été notée entre le stade pT1 et le stade pT2, (Tableau XVI).

De la même manière, le taux de survie est corrélé au grade tumoral, le grade III étant significativement plus péjoratif que le grade I et que le grade II (p<0,01) (Tableau XVII).

Enfin le taux de survie à 5 ans est apparu supérieur pour les patients qui ont été traités avec une résection segmentaire de l'uretère par rapport aux patients traités par tumorectomie élective, mais sans la différence statistiquement significative (X2=2.237, p>0.05) (Tableau XVIII).

La probabilité de la survie à 5 ans (la période de 58-60 mois) obtenue par "LIFE TABLE" a été de 68.5 pour toute la série.

Discussion

L'indication d'une chirurgie conservatrice pour tumeurs de la voie excrétrice supérieure est un sujet très débattu à l'heure actuelle [10, 11, 12, 15, 17, 20]. Les progrès réalisé par les techniques d'imagerie ou en matière de chirurgie endoscopique devraient permettre d'en augmenter les indications.

L'endoscopie du haut appareil urinaire, dans un but diagnostique, est indiquée, avant tout, chez les patients de la région de la néphropathie balkanique avec une hématurie ou un aspect suspect aux examens radiologiques. La chirurgie endoscopique chez les opérés pour une tumeur du haut appareil urinaire se situe après une cytologie des urines; elle a son rôle pour dépister non seulement la récidive ipsilatérale après une chirurgie conservatrice mais aussi la tumeur de l'autre côté, vu que la bilatéralité de tumeurs de notre série est relativement fréquente (8%).

PEKOVIC a été l'un des premiers à proposer la chirurgie conservatrice pour les tumeurs urothéliales de la voie excrétrice, ce type de chirurgie étant réalisé dans la plupart des cas pour des indications de nécessité compte tenu de la prévalence de la néphropathie des Balkans dans notre pays [28, 29, 30]. En effet, la néphropathie des Balkans est associée à une augmentation de prévalence des tumeurs de la voie excrétrice, avec par ailleurs un risque d'insuffisance rénale associée qui limite les possibilités de néphrectomie. De plus les tumeurs de la voie excrétrice qui surviennent dans ce contexte sont volontiers bilatérales mais plutôt d'extension locale limitées et de bas grade histopronostic.

Dans une étude précédente nous avions estimé que 25% environ des patients pouvaient bénéficier d'une chirurgie conservatrice en ne retenant comme indications que les cas où il existait un rein anatomiquement fonctionnel unique, ou une insuffisance rénale d'emblée, ou en cas de tumeur bilatérale pédiculée inférieure à 3 cm et facilement accessible d'un point de vue chirurgical [34].

Dans notre série, la plupart des insuffisances rénales constatées au moment du diagnostic étaient minimes ou modérées. Ces insuffisances rénales de la néphropathie des Blakans sont caractérisées d'un point de vue histologique par une néphropathie interstitielle comparable à celles observées après intoxication par phénacétine [1, 3, 5, 16, 38], ou absorption d'herbes chinoises [6, 25]. Au total dans notre série, 16 patients avaient une insuffisance rénale associée à la tumeur de la voie excrétrice, mais cette insuffisance rénale n'était significative que dans 4 cas. Dans tous les autres cas, la chirurgie conservatrice a été réalisée de principe en raison des caractéristiques anatomopathologiques propres de la tumeur et non dans un souci de préservation néphronique.

L'association entre la néphropathie des Balkans et les tumeurs bilatérales de la voie excrétrice a déjà été rapportée [18]. Dans notre série nous avons observé que les patients porteurs de tumeurs bilatérales d'emblée provenaient plus fréquemment d'une région à forte prévalence de néphropathie des Balkans (13% contre 8%) La bilatéralité des tumeurs pour toute la série consiste à 8%, alors que la bilatéralité tumorale chez les patients provenant des régions sans la néphropathie des Balkans est basse - elle est de 2%.

La plupart des patients qui ont pu bénéficier d'une chirurgie conservatrice avaient une tumeur localisée au niveau de l'urétère. Il semble que cette localisation permettent un diagnostic plus précoce de la pathologie en raison de la survenue plus rapide des symptômes.

De même, une large majorité des patients de cette série avait un stade et un grade tumoral faible. Seuls 4 patients avaient une tumeur de stade pT3 ou de grade III. Le stade tumoral et le grade de différentiation sont apparus comme étant des facteurs de mauvais pronostic avec un risque plus élevé de récidive locale et un taux de survie à 5 ans plus faible.

Les principaux facteurs pronostiques que nous avons observés dans cette étude ont été les caractéristiques anatomopathologiques de la tumeur. Le taux global de récidives locales dans notre série a été de 15,8% ce qui est comparable aux données publiées dans les littératures: 23% (Mazeman 1976 [9]), 23,3% (Martinez-Pineiro 1991 [17]), 38,6% (Elliott 1996 [19]), 29% (Keeley 1997 [15]), 23% (Racioppi 1997 [33]), 13.6% (Munoz 1999 [24]).

Plusieurs artifices ont été proposés afin de limiter le risque de récidives locales. Certaines précautions peuvent être prises au cours de l'intervention comme l'utilisation de solutés hypertoniques. Chez certains patients nous avons réalisé des instillations intracavitaires de BCG après la chirurgie. Cependant, ce traitement est parfois associé à des complications graves comme la survenue d'une hématurie, des symptômes irritatifs, ou des sténoses pyélo-urétèrales ou urétèrales [20, 22, 26, 35]. Dans 2 cas, le BCG a été instillé par une sonde de néphrostomie avec altération de la fonction rénale dans un cas et pyélonéphrite dans un autre cas.

En dehors d'un cas, toutes les récidives ont été traitées par néphro-urétérectomie. Un seul patient a été traité avec une nouvelle chirurgie conservatrice avec un bon résultat.

Les résultats concernant la survie sont superposables aux constations faites concernant le risque de récidives locale. En effet, le taux de survie est apparu corrélé au stade et au grade tumoral avec une très grande signification statistique ainsi qu'à l'indication opératoire: chirurgie conservatrice de nécessité ou de principe mais sans la signification statistique. Globalement le taux de survie dans notre série est comparable aux données publiées par d'autres auteurs : 72,8% (Yokoyama 1995 [39]), 61,3% (Miyagawa 1998 [21]), 69% (Arriyabalaga 1998 [2])).

Conclusion

Notre étude démontre la faisabilité de la chirurgie conservatrice pour les tumeurs de la voie excrétrice supérieure. La plupart des patients de cette série ont eu une chirurgie conservatrice de principe en raison des caractéristiques anatomopathologique propres de la tumeur. Le succès défini par l'absence de récidive locale et le taux de survie à 5 ans dépend du stade et du grade tumoral très significative. L'indication opératoire initiale ( chirurgie de principe ou chirurgie de nécessité) et du type de chirurgie réalisée ( tumorectomie, exérèse segmentaire) n'ont pas la signification statistique.

Références

1. Angervall L, .Bengtsson U., Zetterlund C.G., Zsigmond M. : Renal Pelvic Carcinoma in a Swedish district with Abuse of a phenacetin- containing drug, Br. J. Urol., 1969, 41, 401- 410.

2. Arrizabalaga M.M., Diey R.J.M., Garcia G.J.I., Esteban A.R., Navarr S.J., Castro P.M., Mora D.M., Paniagua A.P. : Urothelial carcinoma of the upper urinary tract.Survival and prognostic factor, Arch. Esp. Urol., 1998, 51, 243-251.

3. Bengtsson U., Angervall L., Ekman H., Lehmann L. : Transitional cell tumors of the renal pelvis in analgesic abusers, Scand. J. Urol. Neprol., 1968, 2, 145-151.

4. Bloom N.A., Vidone R.A., Lytton B., : Primary Carcinoma of the ureter: A report of 102 new cases, J.Urol., 1970, 103, 590-598.

5. Bronder E., Klimpel A., Helmert U., Greiser E., Molzahn M., Pommer W.: Analgesics and laxatives as risk factors for cancer in the efferent urinary tract -- results of the Berlin Urothelial Carcinoma Study, Soy Praventivmed, 1999, 44, 117-125.

6. Cosyns J.P., Jadoul M., Squifflet J.P., Wese F.X., Van Ypersele de Strihou C., : Urothelial lesions in Chinese-herb nephropathy, Am. J. Kidney Dis., 1999, 33, 1011-1017.

7. Cukier J., Abourchid H., Pascal B., Sueur J.P., Merimsky E. : Tumeurs de la voie excretrice haute, une serie de 130 observations, Journées urologiques de Necker. 1981, Masson, 120-133.

8. Djokic M., Hadzi-Djokic J., Nikolic J., Dragicevic D., Radivojevic D., : Comparaison des tumeurs du haut appareil urinaire dans la région de la néphrpathie balkanique avec celles d`autres régions de Yougoslavie. Prog. Urol., 1999, 9, 61-68.

9. Djokic M., Hadzi-Djokic J., Nikolic J., Dragicevic D. : Quality of life in patients with tumors of the upper urothelium and indications for conservative surgery. Acta Chir. Iugosl., 1999, 46 (suppl. 1) 23-26.

10. Elliott D.S., Blute M.L., Patterson D.E., Bergstralh E.J., Segura J.W.:Long-term follow-up of endoscopically treated upper urinary tract transitional cell carcinoma. Urology, 1996, 47, 819-825.

11. Fujimoto N., Sato H., Miyokami A., Inatomi H., Matsumoto T.: Results of conservative treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma. Int. J. Urol., 1999, 6, 381-387.

12. Grasso M., Fraiman M., Levine M. : Ureteropyeloscopic diagnosis and treatment of upper urinary tract urothelial malignancies. Urology, 1999, 54, 240-246.

13. Gerber G.S., Steinberg G.D: Endourologic treatment of renal pelvic and ureteral transitional cell carcinoma, Tech. Urol., 1999, 5, 77-80.

14. Hall M.C., Womack S., Sagalowsky A.I., Carmody T., Erickstad M.D., Roehrborn C.G., : Prognostic factors, recurrence, and survival in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: a 30-year experience in 252 patients. Urology, 1998,, 52, 594-601.

15. Keeley F.X. Jr., Bibbo M., Bagley DH. : Ureteroscopic treatment and suveillance of upper urinary tract transitional cell carcinoma. J. Urol., 1997, 157, 1560-1565.

16. Linet M.S., Chow W.H., McLaughlin J.K., Wacholder S., Yu M.C., Schoenberg J.B., Lynch C., Fraumeni J.F. Jr.: Analgesics and cancers of the renal pelvis and ureter. Int. J. Cancer, 1995, 62, 15-18.

17. Martinez-Pineiro J.A., Hidalgo Togores L., Martinez-Pineiro L., Cozar Olmo J.M., Moreno J.A: Endo-urologic surgery of urothelial tumors of the upper urinary tract. Arch. Esp.Urol., 1991, 4, 529-539.

18. Mazeman E. : Tumeurs de la voie excrétrice haute.Considérations générales, éthiopathogénie et modalités d`extention. in : Journées Urologiques de Necker, J. Cukier ed., Paris , Masson, 1981, pp. 1-9.

19. Mazeman E.: Tumours of the Upper Urinary tract, Calyces, Renal pelvis and Ureter. Eur. Urol., 1976, 2, 120-129.

20. Mills I.W., Laniado M.E., Patel A. : The role of endoscopy in the management of patients with upper urinary tract transitional cell carcinoma. B.J.U. Int., 2001, 87, 150-162.

21. Miyagawa Y., Oka T., Seko M., Tei N., Satoh E., Takano Y., Tsujimura A., Takaha M., Takeda M.: A clinical study om renal pelvic and ureteral cancer --with special reference to prognostic factors and adjuvant chemothrapy. Nippon Hinyokika Gakkai Yasshi, 1998, 89, 766-773.

22. Mori H., Miyaji B, Takahashi M., Matsuda K., Tsuka H., Wada O., Akino H., Muranaka K., Kanamaru H., Okada K., Imamura Y. : Intracavitary bacillus Calmette-Guerin therapy for upper tract transitional cell carcinoma. Hinyokika Kiyo, 1996, 42, 257-261.

23. Mostofi F.K.: Standardization of nomenclature and criteria for the diagnosis of epithelial tumors of the urinary bladder. Acta Un. Int. Cancer, 196O, 16, 310-318.

24. Munoz V.D., Rebassa L.M., Hidalgo P.F., Riera M.V., Mus M.A., Gutierez S.G.C., Ozonas M.M., : Upper urinary tract tumors : results of treatment and falow-up, Arch. Esp. Urol., 1999, 52, 333-341.

25. Nortier J.L., Martinez M.C., Schmeiser H.H., Arlt V.M., Bieler C.A., Petein M., Depierreux MF., De Pauw L., Abramowicy D., VEREERSTRAETEN P., vanherweghem j.L. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N. Eng. J. Med., 2000, 8, 1686-1692.

26. Patel A., Fuchs G.J. : New techniques for the administration of topical adjuvant therapy after endoscopic ablation of upper urinary tract transitional cell carcinoma. J. Urol., 1998, 159, 71-75.

27. Petkovic S.D. : Epidemiology and treatment of renal pelvic and ureteral tumours. J. Urol., 1975, 114, 858-865.

28. Petkovic S. : Les operations conservatrices pour les tumeurs du bassinet. Helv. Chir. Acta, 1978, 46, 315-318.

29. Petkovic S. : L'épidémiologie, la pathologie et le traitement des tumeurs du bassinet et de l'uretère. in : Journées Urologiques de Necker. J. Cukier ed., Paris, Masson, 1981, pp. 10-21.

30. PETKOVIC S., MUTABDZIC M., PETRONIC V., MARKOVIC V.: Geographical distribution of cancer of the urothelium in Yugoslavia. A suspicion of a apecial carcinogenie agent. Urologia, 1968, 35, 1-8.

31. Petronic V., Djokic M. , Milenkovic D., Avramovic A.: Le traitement conservateur de la voie excrétrice haute. in : Journées Urologiques de Necker. J. Cukier ed., Paris, Masson, 1991, pp. 85-92.

32. Petronic V.J., Bukurov N.S., Djokic M.R., Milenkovic D.Z., Vuksanovic A.M., Avramovic A.D., Nale D.J.P.: Balkan endemic nephropathy and papillary transitional cell tumors of the renal pelvis and ureters. Kidney International, 1991, suppl. 34, S1-S3.

33. Racioppi M., D'Addessi A., Alcini A., Destito A., Alcini E., : Clinical review of 100 consecutive surgically treated petients with upper urinary tract transitional tumours. Br. J. Urol., 1997, 80, 707-711.

34. Radovanovic Z : Topografical distribution of Balkan endemic nephropathy in Serbia (Yugoslavia). Trop. Geogr. Med., 1979, 31, 185-189.

35. Sharpe J.D, Duffy G., Chin J.L.: Intrarenal bacillus Calmette-Guerin therapy for upper urinary tract carcinoma in situ. J.Urol., 1993, 149, 457-459, discussion 495-460.

36. Tashiro K., Nakajo H., Iwamuro S., Ohishi Y., Masuda F., Onodera S., Ueda M., Kido A., Iyuka N., Kawahara M.: A study of tumor location and prognosis in renal pelvic and ureteral cancer. Nippon Hinyokika Gakkai Yasshi, 1995, 86, 279-282.

37. Tawfiek E.R., Bagley D.H.: Upper-tract transitional cell carcinoma, Urology, 1997, 50, 321-329.

38. Taylor S.J. : Analgesics and carcinoma of the kidney, Br. J. Urol., 1972, 44, 126- 132.

39. YokOyama M., Kano M., Sakai M., Oda H., Inoue K., Kitahara K.,Kanemura M., Osada M.: Long-term results of surgical treatment for renal pelvic and ureteral tumors, Hinyokika Kiyo, 1995, 41, 761-766.