Tumeurs de la vessie métastatiques au niveau ganglionnaire intérêt d'un traitement local pour les patients répondeurs à la chimiothérapie

25 décembre 2013

Auteurs : M. Rouanne, T. Bessede
Référence : Prog Urol, 2013, 23, 8-12, suppl. HS7



 


Introduction


Le cancer urothélial métastatique ou localement avancé est une maladie agressive à fort risque évolutif. La base de sa prise en charge repose sur la chimiothérapie cytotoxique avec des combinaisons à base de platine. La médiane de survie des patients est de 14 à 15 mois. Les polychimiothérapies à base de platine permettent d’obtenir des taux de réponse importants (40 à 70 %) du fait de la chimiosensibilité des carcinomes urothéliaux, mais les rémissions complètes restent de courte durée et les survies à 5 ans limitées à 20 % en cas de métastases ganglionnaires. Cependant, la définition de facteurs pronostiques au sein de l’entité des cancers urothéliaux métastatiques a permis d’identifier des sous-groupes de patients pouvant avoir des rémissions complètes de plus longue durée. C’est le cas des sujets en bon état général, sans métastase viscérale et avec une fonction rénale normale. Dès lors, la question d’un traitement local peut se poser chez les patients ayant répondu à une chimiothérapie de 1re ligne.



Cas clinique


Un homme de 60 ans consulte pour des épisodes d’hématurie macroscopique évoluant depuis plus de 6 mois. Il s’agit d’un patient en bon état général ayant pour comorbidités une hypercholestérolémie, une HTA et un tabagisme actif évalué à 25 paquets par année. Une volumineuse tumeur de la face latérale gauche de la vessie est visualisée en fibroscopie. Il n’y a pas d’anomalie du haut de l’appareil urinaire à l’uroscanner. La résection endoscopique complète de cette tumeur permet d’identifier un carcinome urothélial de la vessie infiltrant le muscle de haut grade, de stade pT2 minimum. Le patient prend plusieurs avis et ne reconsulte que 4 mois plus tard avec un bilan d’extension. Le TEP-scanner met en évidence deux adénopathies centimétriques hyperfixantes : ilio-obturatrice et iliaque externe gauche. Le diagnostic de stade métastatique ganglionnaire N2 radiologique est posé. Après discussion du dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire, un traitement médical par chimiothérapie de 1re ligne MVAC est débuté. Une évaluation par TEP-scanner est effectuée après les trois premiers cycles et permet de constater une réponse métabolique complète associant une diminution de la taille et une absence de fixation ganglionnaire. La question posée est celle de la poursuite de prise en charge de ce patient jeune, en bon état général, ayant une tumeur de la vessie métastatique d’emblée au niveau ganglionnaire, après avoir obtenu une réponse métabolique complète par trois cycles de chimiothérapie par MVAC.



Le point de vue du radiothérapeute : une irradiation pelvienne permettrait-elle d’optimiser le contrôle local de la maladie ?


À ce jour, très peu de données existent concernant l’évaluation de la radiothérapie comme traitement local chez les patients ayant répondu à une chimiothérapie de 1re ligne  [1]. La radiothérapie externe conformationnelle seule, localisée à la vessie ou associée à une irradiation des aires ganglionnaires, n’est pas indiquée pour le traitement loco-régional d’une maladie métastatique par envahissement ganglionnaire. Il en est de même pour les techniques plus récentes de radiothérapie externe avec modulation d’intensité permettant de limiter le champ d’irradiation aux organes cibles tout en couvrant l’atteinte ganglionnaire. Cette technique récente permet en effet de limiter les effets secondaires de l’irradiation aux organes voisins tout en augmentant l’intensité de la dose sur les organes cibles. Pour autant, aucune expérience clinique utilisant cette technique n’a été publiée à ce jour avec un recul suffisant pour le traitement des cancers de la vessie avec un envahissement ganglionnaire.


Place d’un traitement combiné par radio-chimiothérapie


P. W. Chung et al. ont décrit dans leur étude menée au Princess Margaret Hospital le suivi à long terme de 340 patients traités pour une tumeur de la vessie de stade clinique T1-T4 par radiothérapie externe seule ou en association avec la chimiothérapie  [2]. Parmi ces patients, 44 (13 %) avaient des métastases ganglionnaires. Le taux de survie globale chez ceux ayant une tumeur localement avancée (T3b-T4) était compris entre 8 et 21 % à 5 ans pour atteindre 0 à 12 % avec un recul de 10 ans. L’étude de C. Rödel et al. sur une population de 415 patients mettait en évidence un avantage significatif à la réalisation d’une association radio-chimiothérapie comparée à la radiothérapie seule sur le taux de contrôle local (64 %) et sur le taux de survie globale à 10 ans (16 %)  [3]. Il y avait également un avantage significatif de ce type de traitement sur la survie globale chez les sujets ayant une tumeur de la vessie localisée N0. Les patients métastatiques au niveau ganglionnaire traité par irradiation pelvienne, incluant les aires ganglionnaires, avaient un meilleur contrôle régional de leur maladie. Pour autant, les toxicités d’un tel traitement combiné l’emportaient sur l’efficacité et le bénéfice d’un contrôle loco-régional.


Les patients répondant à une chimiothérapie de 1re ligne sont-ils de bons candidats à un traitement par radiothérapie ?


K. Passaperuma et al. ont publié une série rétrospective de 12 patients sélectionnés sur leur réponse à la chimiothérapie, et qui ont eu une médiane de survie de 15,6 mois et un temps médian sans progression pelvienne de 12,8 mois  [4]. Les deux études précédentes ont mis en évidence que le stade tumoral initial et la présence de métastases ganglionnaires étaient deux facteurs de mauvais pronostic dans l’optique d’une radiothérapie « à visée curative »  [3] [4]. Actuellement, la place d’un traitement combiné par radio-chimiothérapie reste à définir chez les patients d’emblée métastatiques au niveau ganglionnaire et ayant répondu à une polychimiothérapie comprenant du cisplatine  [5]. Il est probable que la sélection des patients devra inclure les mêmes critères stricts utilisés pour ceux ayant une tumeur de la vessie localisée souhaitant une préservation vésicale (taille de la tumeur inférieure à 3 cm, sans urétéro-hydronéphrose d’amont, résection endoscopique complète). Néanmoins, les doses d’irradiation délivrées actuellement en association avec une chimiothérapie cytotoxique ne permettent pas d’optimiser le contrôle locorégional de la maladie sans engendrer des toxicités sévères non acceptables pour le patient. Les innovations des techniques de radiothérapie par modulation d’intensité ou par stéréotaxie devraient conduire à des améliorations dosimétriques notables permettant d’obtenir des irradiations plus ciblées sur les organes cibles et diminuer ainsi les toxicités en cas d’association à une chimiothérapie.



Le point de vue de l’urologue : place du traitement chirurgical


La cystectomie radicale associée à un curage ganglionnaire « à visée curative » peut-elle être une option thérapeutique chez un patient en bon état général diagnostiqué à un stade métastatique ganglionnaire mais répondeur à la chimiothérapie ? Il faut tout d’abord préciser que la corrélation anatomoradiologique entre la réponse clinique évaluée par l’imagerie postchimiothérapie et l’analyse histopathologique n’est pas parfaite, la présence de tissu carcinomateux actif sur le curage étant estimé entre 25 et 80 % chez des patients ayant été définis en réponse complète  [6] [7] [8]. Pour autant, la valeur pronostique de la persistance de tissu carcinologiquement actif après une chimiothérapie première est encore mal définie. Nous disposons à ce jour de peu de données pour répondre à cette question, la plupart des études étant rétrospectives  [8] [9].


Arguments en faveur d’un traitement chirurgical


La cystectomie totale associée au curage ganglionnaire permet l’exérèse carcinologique en monobloc du tissu urothélial carcinomateux et représente, de ce fait, le meilleur traitement pour un contrôle local de la maladie. Par ailleurs, la chimiothérapie préopératoire n’alourdit pas significativement la morbidité de ce geste chirurgical  [6], [10], [11]. La plupart des études rétrospectives menées chez une population de patients ayant un envahissement métastatique ganglionnaire ont mis en évidence l’intérêt d’un curage pelvien étendu, le nombre de ganglions prélevés étant directement corrélé à la survie globale  [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Le curage ganglionnaire aurait donc un intérêt pronostique et possiblement curatif. Une étude prospective randomisée allemande est en cours sur ce sujet. De la même façon, les autres facteurs pronostiques ayant un impact sur la survie des patients sont le nombre de ganglions positifs, la densité ganglionnaire (ratio entre le nombre de ganglions positifs et le nombre total de ganglions prélevés) et le franchissement capsulaire  [18] [19] [20]. Pour autant, l’histoire naturelle des patients initialement métastatiques au niveau ganglionnaire ayant répondu à la chimiothérapie est mal connue. Dans l’étude de M. A. Dimopoulos et al., les patients traités par polychimiothérapie à base de cisplatine en raison d’un envahissement ganglionnaire rechutaient majoritairement au niveau du site ganglionnaire initial (74 %) ou sous la forme de métastases viscérales (24 %). En cas de rechute, leur survie médiane était de 9 mois [21]. H. W. Herr et al. ont évalué l’évolution de 60 patients traités pour une tumeur de la vessie localement avancée T4 (40 %) ou métastatique ganglionnaire (60 %) par 4 cycles de chimiothérapie MVAC suivis d’une cystectomie totale. Parmi les patients ayant accepté la cystectomie (80 %), la survie spécifique à 5 ans était comprise entre 29 et 41 %, que la réponse initiale ait été complète ou pas [22]. Certaines études ont donc mis en évidence un bénéfice avec des réponses de longue durée lorsque la cystectomie radicale avec curage ganglionnaire était réalisée en complément de la chimiothérapie chez des patients répondeurs  [22] [23] [24].


Arguments contre un traitement chirurgical


Lorsque la résection endoscopique a été complète et a permis un contrôle local de la maladie initiale, le bénéfice attendu d’une cystectomie totale chez un patient répondeur et asymptomatique doit être mis en question. L’espérance de survie globale à 5 ans pour les patients ayant d’emblée des métastases ganglionnaires est comprise entre 20 et 30 %, et la cystectomie totale apparaît comme un geste chirurgical lourd pour un bénéfice non établi. D’autre part, la proportion de pièces opératoires sans reliquat tumoral (pT0) après chimiothérapie première est supérieure à 30 % [22] et pose rétrospectivement la question de l’intérêt du traitement chirurgical maximaliste réalisé. À l’opposé, une majorité (60 à 70 %) de patients, traités par chirurgie après une chimiothérapie première, a des rechutes à distance. Dans ces cas, rétrospectivement également, il n’y a donc pas eu de bénéfice à la réalisation d’une cystectomie.


Du fait de la multiplication des options thérapeutiques, plusieurs cas de figure peuvent être discutés selon les situations. Chez un patient répondeur, en bon état général et asymptomatique, sans rechute en fibroscopie et avec une cytologie urinaire négative, la place d’un curage ganglionnaire étendu dans un but pronostique et possiblement curatif doit être discutée. Chez un patient asymptomatique mais en rechute locale, une cystectomie peut être discutée en cas de curage négatif en extemporané  [25]. Enfin, en cas de patient symptomatique (hématurie, hydronéphrose, douleur, pollakiurie…), une cystectomie de confort à visée palliative peut également être proposée.



Le point de vue de l’oncologue : place de la chimiothérapie d’entretien, quelle chimiothérapie de 2e ligne ?


Tout d’abord, la totalité du traitement médical comprenant 6 cycles de chimiothérapie par MVAC doit être administrée aux patients, même en cas de réponse complète après l’évaluation intermédiaire. Ces patients doivent être considérés comme métastatiques et, à ce jour, l’intérêt d’un traitement local sur la survie globale (y compris chez les patients répondeurs) n’a pas été prouvé. Par ailleurs, il n’y a pas d’indication à effectuer une chimiothérapie d’entretien, aucun bénéfice sur la survie globale n’ayant été mis en évidence.


En cas de réponse à la chimiothérapie de 1re ligne ou en cas de stabilisation de la maladie, une surveillance vigilante doit être organisée. Le tableau 1 résume les différents éléments de surveillance à effectuer ainsi que leur fréquence.


Importance des facteurs pronostiques


Trois catégories pronostiques ont été définies par D. F. Bajorin et al. en tenant compte de 2 facteurs pronostiques défavorables indépendants en analyse multivariée chez des patients traités par MVAC  [26]. Ces 2 facteurs sont l’existence de métastase(s) viscérale(s) et l’atteinte de l’état général (indice de Karnovski ≤ 80 %). La médiane de survie était respectivement de 33, 13,4 et 9,3 mois selon qu’il n’existait aucun, un seul ou les 2 facteurs de mauvais pronostic (p = 0,0001). Le risque d’évolutivité de la maladie initiale dépend donc de ces 2 facteurs pronostiques (Fig. 1).


Quelle chimiothérapie de 2e ligne ?


En cas d’évolutivité de la maladie après un traitement de 1re ligne, une chimiothérapie de 2e ligne doit être proposée au patient. La molécule de choix pour le traitement du carcinome urothélial métastatique est le cisplatine. Cependant, ce traitement est limité par l’apparition de toxicités neurologiques (surdité, neuropathies périphériques) et néphrologique (insuffisance rénale) au-delà d’une dose totale reçue supérieure à 300 mg/m2 [27]. En l’absence de toxicité après 6 cycles de MVAC, un traitement à base de cisplatine associé à la gemcitabine (GC) peut être envisagé avec un schéma de 3 ou 4 semaines [28]. La chimiothérapie de 2e ligne est assez décevante avec des taux de réponse de 20 % et des survies médianes de 6 à 9 mois (Fig. 2).


Chez les patients unfit, c’est-à-dire pour lesquels le cisplatine ne peut être envisagé, la seule molécule à avoir obtenu l’autorisation de mise sur le marché est la vinflunine. C’est un nouvel alcaloïde de troisième génération ayant un bénéfice sur la survie globale avec une faible toxicité  [29]. La médiane de survie de ces patients est de 6,9 mois, contre 4,3 chez les sujets recevant des soins de support.



Conclusion


La chimiothérapie cytotoxique à base de platine reste la pierre angulaire du traitement des patients ayant un carcinome urothélial métastatique. Dans le cas d’une atteinte ganglionnaire isolée, différentes options sont à discuter en fonction d’un objectif de curabilité, de survie ou de qualité de vie restante. Il convient de hiérarchiser les types d’atteinte ou les groupes de patients en fonction des risques évolutifs et des éléments pronostiques. C’est selon l’objectif décidé, le groupe de patients et les toxicités isolées ou cumulatives qu’une proposition thérapeutique personnalisée pourra être expliquée au patient malgré un pronostic global peu favorable. (Encadré 1)


Tableau 1




Conflits d’intérêts


Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.


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