Tumeur urothéliale primitive du haut appareil urinaire et seconde localisation ultérieure intravésicale

25 octobre 2009

Auteurs : M.-D. Azémar, M. Audouin, A. Revaux, V. Misraï, E. Comperat, M.-O. Bitker, E. Chartier-Kastler, F. Richard, O. Cussenot, M. Rouprêt
Référence : Prog Urol, 2009, 9, 19, 583-588

Les carcinomes urothéliaux (CU) sont souvent multiples, à différents niveaux de l’arbre urinaire, de façon synchrone ou métachrone. Les mécanismes expliquant cette multifocalité ne sont pas encore clairement établis. Les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVEUS) sont rares et représentent seulement 5 % des tumeurs urothéliales. Le site de récidive le plus fréquent après le traitement d’une TVEUS est la vessie avec des taux de récidive très variables d’une série à l’autre (15 à 50 %). Les différentes modalités thérapeutiques de la TVEUS primitive ne semblent pas jouer de rôle dans la survenue de cette récidive. Cependant, la multifocalité de la tumeur au moment du diagnostic de TVEUS primitive est un facteur de risque reconnu de récidive vésicale. D’autres facteurs ont été incriminés tels que le stade et la localisation tumorale initiale. La notion d’un antécédent de CU de vessie accroît également le risque de récidive vésicale, mais il est alors difficile de la différencier de l’évolution naturelle de la tumeur vésicale initiale ou d’une localisation secondaire après TVEUS. La quasi-totalité des tumeurs vésicales secondaires surviennent dans les deux années suivant le traitement, en particulier entre la première et la deuxième année, et sont presque exclusivement superficielles. Compte tenu de leur fréquence, une surveillance vésicale régulière (cystoscopie tous les 3 mois pendant 2 ans) est recommandée après le traitement de la TVEUS primitive. Les schémas actuels de surveillance vésicale ont un faible niveau de preuve en rapport avec la rareté de la pathologie tumorale du haut appareil urinaire.




 




Introduction


Les carcinomes urothéliaux (CU) de la voie excrétrice urinaire sont le quatrième cancer par ordre de fréquence après le cancer de prostate (ou du sein), le cancer du poumon et le cancer colo-rectal, tous sexes confondus [1, 2, 3]. Au sein des CU, les tumeurs de vessie sont de loin les plus fréquentes (90–95 %) contrairement aux tumeurs urothéliales de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVEUS) (5–10 %) [1, 2, 3]. Les CU sont des tumeurs qui sont volontiers multifocales et il n'est pas rare de retrouver plusieurs localisations dans la vessie et/ou dans l'arbre urinaire supérieur au moment du diagnostic. Bien que toutes ces tumeurs dérivent de l'urothélium, certaines différences ont été soulignées récemment entre le haut et le bas appareil urinaire tant en terme de mécanismes de carcinogenèse, que dans les voies moléculaires ou dans le comportement de la tumeur elle-même. En effet, la majorité des TVEUS sont volontiers invasives au moment du diagnostic tandis que les tumeurs vésicales sont superficielles dans la plupart des cas [3, 4, 5]. Pour autant, il existe un lien épidémiologique fort entre les CU de l'arbre urinaire quelle que soit la localisation du primitif dans la voie excrétrice et les récidives sont fréquentes. En cas de tumeur vésicale primitive, les recommandations actuelles sont claires pour la surveillance du bas appareil urinaire ou de la voie excrétrice supérieure et sont basées sur la cytologie urinaire, l'endoscopie et l'imagerie de la voie excrétrice [6, 7]. En revanche, la récidive intravésicale après traitement primitif d'une TVEUS est extrêmement variable d'une série à l'autre puisqu'elle varie de 15 à 50 % en fonction des séries [3, 8]. Les facteurs de risque de développer une récidive vésicale après le traitement d'une TVEUS sont encore discutés, seul la multifocalité de la tumeur initiale est évoquée de façon constante dans la littérature [9, 10].

Le but de ce travail était de décrire les principaux facteurs de risque de récidive vésicale après traitement d'une TVEUS ainsi que les modalités de surveillance et de prise en charge de ces tumeurs vésicales métachrones.


Théorie du développement clonal


Les tumeurs urothéliales sont caractérisées par leur capacité à se développer de façon synchrone (multifocalité) ou métachrone sur plusieurs sites de l'arbre urinaire [11, 12]. Deux hypothèses ont été proposées pour expliquer ce phénomène. La première est dite du « field change » ou cancérisation par plages de l'urothélium. Elle prétend que les agents mutagènes présents dans l'urine sont au contact de l'ensemble de l'urothélium. Ils seraient à même de transformer les cellules en plusieurs sites, et donc de susciter le développement de plusieurs clones tumoraux [13]. L'hypothèse alternative, dite « intraluminal seeding and implantation » ou dispersion intraépithéliale/ intraluminale, postule en faveur d'un développement clonal du cancer multifocal. Les localisations multiples et les récidives carcinologiques seraient liées à la migration intraluminale puis à la greffe de cellules tumorales dans la paroi de l'arbre urinaire, ou à l'expansion intraépithéliale de cellules provenant d'une tumeur primitive [13]. Ce mécanisme de la clonalité des tumeurs vésicales a été étayé par plusieurs études génétiques [11, 12]. L'hétérogénéité ou l'oligoclonalité pourrait être expliquée par la divergence clonale et la sélection de différentes sous-population cellulaires dérivées d'une cellule tumorale initiale commune. Tous les évènements génétiques qui se produisent au cours de l'apparition et du développement du cancer n'ont pas encore été clairement établis [11, 12]. Il apparaît toutefois que deux voies de carcinogenèse différentes semblent se définir, l'une aboutissant à l'apparition des tumeurs superficielles, et l'autre à celle de tumeurs de haut grade [2, 12, 13].


Épidémiologie


Une des caractéristiques les plus importantes des CU est la formation de tumeurs dans des sites multiples, à travers l'ensemble des voies urinaires, synchrones ou métachrones. Un tiers des tumeurs sont multifocales lors du diagnostic d'une TVEUS [1, 14]. Le risque de tumeur vésicale synchrone d'une TVEUS est de l'ordre de 8 à 13 % [1, 15]. Après le traitement d'une TVEUS, le site de récidive le plus fréquent est la vessie. La prévalence de la récidive intravésicale après le traitement d'une TVEUS primitive a longtemps été estimée autour de 30 %. Mais elle est extrêmement variable d'une série à l'autre puisqu'elle est actuellement de l'ordre de 15 à 50 % des cas au cours du suivi [8, 14]. Cette variabilité des résultats peut s'expliquer par les différences dans la sélection des patients (stade tumoral, type de traitement), par le nombre de patients inclus et par la durée du suivi moyen.

Alors que les taux de récidive intravésicale sont très variables, il existe une concordance dans les études sur le délai de survenue de cette récidive. En effet, 80 à 90 % des tumeurs vésicales métachrones surviendraient dans les deux ans suivant la prise en charge de la TVEUS [8, 10].


Technique opératoire


Nephro-urétérectomie


Chirurgie ouverte


La néphro-urétérectomie totale (NUT) par double voie d'abord lombaire, puis iliaque, avec excision d'une collerette vésicale reste le traitement de référence des TVEUS [6, 16]. Le taux de récidive vésicale après NUT classique pour une TVEUS primitive varie selon les séries aux alentours de 30 % (Tableau 1). La variabilité des résultats peut s'expliquer par l'hétérogénéité des séries. En effet, dans la série de Lee et al., la récidive vésicale ne concernait que 19 % des patients au cours du suivi. Cependant, la durée de suivi était parfois courte, inférieure à un an [17]. La sous-estimation du taux de récidive était donc probable, d'autant plus que l'on sait que 50 % des récidives vésicales surviennent après ce délai [10].

Par ailleurs, l'inclusion de patients présentant des TVEUS de mauvais pronostique peut également influencer les taux de tumeur vésicale métachrone puisque 10 à 20 % des patients décèdent dans l'année suivant le traitement, c'est-à-dire avant la survenue de la récidive [8, 17].


Chirurgie laparoscopique


La NUT laparoscopique est une technique encore en cours d'évaluation mais sur le plan carcinologique, il ne semble pas exister de différence significative avec la voie ouverte [18, 19]. La pression élevée au cours de la laparoscopie favoriserait la survenue des récidives vésicales en disséminant des cellules tumorales dans les voies urinaires. Cependant, ce risque accru demeure controversé [20, 21]. Certaines études montrent que la NUT laparoscopique serait un facteur de risque de récidive vésicale par rapport à la NUT classique, en rapport avec un manque d'expérience de la technique qui allonge la durée opératoire [9, 22]. Ainsi, dans les centres experts, la durée opératoire par voie laparoscopique est identique et la fréquence des récidives vésicales est la même quelle que soit la voie d'abord de la NUT [19, 21, 23, 24] (Tableau 2).


Chirurgie conservatrice


Traitement endoscopique


La place du traitement endoscopique percutané ou urétéroscopique des TVEUS a également évoluée. Initialement réservé à des cas particuliers (tumeur sur rein unique, tumeurs bilatérales, insuffisance rénale chronique), il est actuellement proposé en cas de TVEUS superficielles ou de bas grade avec rein controlatéral normal. Une urétéroscopie diagnostique avec biopsies doit être effectuée pour ne pas sous-évaluer des TVEUS infiltrantes ou de haut grade plus propices à la récidive après traitement conservateur [25].

Les résultats carcinologiques du traitement endoscopique des TVEUS sont comparables à ceux de la NUT mais les récidives vésicales sont plus fréquentes [26, 27]. La survie sans récidive vésicale à cinq ans est de 50 % seulement [25]. Ces résultats incitent à une surveillance vésicale rapprochée après le traitement endoscopique d'une TVEUS primitive [28]. Ces résultats sont en faveur de l'hypothèse de dispersion intraépithéliale/intraluminale selon laquelle la conservation de l'urothélium du haut appareil favoriserait la récidive vésicale [25] (Tableau 3).


Urétérectomie segmentaire


Le traitement endoscopique tend à remplacer progressivement l'uréterectomie segmentaire qui demeure toutefois une technique validée pour des TVEUS superficielles de faible grade. Le matériel tumoral obtenu par cette technique est de meilleure qualité que celui obtenu avec les traitements endoscopiques (en particulier en cas de traitement par laser), permettant une analyse anatomopathologique définitive du stade et du grade tumoral de qualité [29]. En ce qui concerne la récidive intravésicale, il n'y a pas de différence significative entre l'urétérectomie segmentaire et la NUT en chirurgie ouverte [30].


Facteurs de risque


Les facteurs de risque de développer une tumeur vésicale métachrone ne sont pas encore clairement établis. La multifocalité de la tumeur initiale est le seul facteur constamment retrouvé dans la littérature associé significativement à la récidive vésicale du carcinome urothélial [8, 9, 14, 24]. La multifocalité tumorale triplerait le risque de survenue d'une récidive vésicale du CU. Cependant, le rôle d'autres facteurs de risque potentiels tels que le site, le volume et le stade tumoral n'est pas établi et les résultats de la littérature sont controversés [8, 9].


Stade tumoral


Le rôle du stade tumoral de la TVEUS primitive dans la survenue d'une tumeur vésicale métachrone est très controversé. Hisataki et al. ont rapporté un risque accru de récidive intravésicale après traitement d'une TVEUS primitive invasive [14]. Cependant, d'autres études ont mis au contraire en évidence une fréquence plus élevée de CU de vessie après traitement des TVEUS superficielles [9, 24]. D'autres auteurs n'ont pas retrouvé d'association significative entre le stade de la tumeur primitive et la survenue d'une récidive intravésicale [8, 31]. Bien que la majorité des TVEUS primitives soient invasives lors du diagnostic, 92,6–96 % des récidives vésicales sont superficielles comme pour les CU de vessie primitifs. Aucune relation n'a été mise en évidence entre le stade de la tumeur primitive et celui de la récidive [10, 32].


Localisation tumorale


Les TVEUS du bassinet sont trois à quatre fois plus fréquentes que celles de l'uretère. Les TVEUS de l'uretère sont de moins bon pronostic que celles du bassinet en terme de survie spécifique et de survie sans récidive [1]. Le rôle de la localisation de la tumeur primitive dans la survenue d'une récidive intravésicale de CU est moins connu. D'après Zigeuner et al., la localisation de la TVEUS primitive est un facteur de risque indépendant de récidive vésicale. Ainsi, la localisation urétérale doublerait le risque de tumeur intravésicale secondaire par rapport à la localisation pyélocalicielle, soit par dispersion des cellules tumorales d'une tumeur urothéliale appendue à la vessie, soit par la dispersion des cellules urétérales tumorales au cours de la chirurgie [31].


Terrain


Les patients ayant un antécédent de CU de vessie ont un risque accru de récidive vésicale après le traitement d'une TVEUS [24, 32]. Cependant, une autre explication serait que le CU de vessie et la TVEUS se développeraient simultanément. En effet, 20 à 30 % des patients ayant une TVEUS ont un antécédent de CU de vessie [1, 32].


Sexe


Dans la plupart des études, le sexe des patients n'est pas analysé comme facteur pronostic de récidive intravésicale après le traitement d'une TVEUS primitive. Li et al. ont récemment mis en évidence un risque accru de récidive vésicale chez les hommes (taux de récidive de 43,2 % chez les hommes versus 25,7 % chez les femmes). Cependant, cette étude n'avait pas pris en compte certains biais tels que le tabagisme [33].


Surveillance


Les recommandations du comité de cancérologie de l'Association française d'urologie (ccAFU) sur la surveillance vésicale après le traitement d'une TVEUS primitive ont été établies en 2007 [6].

Une surveillance vésicale de routine par cystoscopie et cytologie urinaire est recommandée pour tous les patients traités pour une TVEUS. Bien que la cytologie urinaire soit utile, elle explore à la fois les cellules du haut et du bas appareil urinaire. Actuellement, il n'existe aucun marqueur moléculaire urinaire pour la détection précoce des récidives vésicales après traitement d'une tumeur urothéliale primitive [11, 12]. L'AFU recommande donc en cas de NUT, de réaliser une cystoscopie et une cytologie urinaire trois mois après la prise en charge initiale puis annuelles pour une durée de cinq ans. En cas de traitement conservateur, la surveillance vésicale conseillée est la même [6].

Les recommandations européennes ont été publiées en 2004, en l'absence d'essai contrôlé randomisé, toutes les recommandations étaient de grade C [16]. Les recommandations pour la surveillance vésicale après NUT sont les mêmes que celles de l'AFU. Cependant, en cas de traitement conservateur d'un carcinome in situ, la surveillance cystoscopique est plus rapprochée : tous les trois mois pendant deux ans puis tous les six mois les trois années suivantes.

D'autres équipes proposent une surveillance vésicale plus rapprochée, en particulier pendant les deux premières années, durant lesquelles 80 à 90 % des récidives vésicales surviennent [8]. Raman et al. ont proposé par exemple de réaliser une cystoscopie et une cytologie urinaire tous les trois mois pendant deux ans puis semestrielles les deux années suivantes puis annuelles [10]. La surveillance vésicale après le traitement d'une TVEUS primitive est essentielle, mais d'autres études bien menées sont nécessaires pour établir des recommandations de plus haut niveaux de preuves.


Conclusion


La vessie est le site de récidive le plus fréquent après le traitement d'une TVEUS primitive, sa surveillance doit donc être rigoureuse. Différents facteurs semblent jouer un rôle dans la survenue de ces récidives mais aucun ne permet d'évaluer précisément ce risque, même si la multifocalité de la TVEUS initiale est fréquemment retrouvée. Tous s'accordent pour dire que la très grande majorité des récidives vésicales sont superficielles et surviennent dans les deux années suivant la prise en charge de la TVEUS. Le rôle pronostique des tumeurs vésicales métachrones n'est pas encore connu. Actuellement, la surveillance vésicale est basée sur la cystoscopie mais pourrait dans les années à venir, être complétée par l'utilisation de marqueurs moléculaires spécifiques pour sélectionner les patients à risque.




Tableau 1 - Récidive vésicale après néphrourétérectomie en chirurgie ouverte.
  Patients (n Suivi median (mois)  Récidive vésicale (n Survie spécifique à 5 ans (%) 
Lee et al., 1996 [17 68  38,2  19 (13)  – 
Hisataki et al., 2000 [14 69  53  35 (22)  – 
Kang et al., 2003 [8 223  91  31,2 (70)  – 
Hsueh et al., 2007 [34 77  24  24,7 (19)  69 
 
Total  437  51,5  28,4 (124)  – 





Tableau 2 - Récidive vésicale après néphrourétérectomie laparoscopique.
  Patients (n Suivi médian (mois)  Recidive vésicale (n Survie à 5 ans (%) 
Rassweiler et al., 2004 [19 23  –  8 (34,8)  81 
Bariol et al., 2004 [20 26  101  7(28)  72 
Rouprêt et al., 2006 [21 20  68,5  2(10)  90 
Terakawa et al., 2008 [24 66  31  32(21)  – 
Berger et al., 2008 [23 100  84  37(37)  77 



Légende :
Les résultats entre parenthèses sont des pourcentages.



Tableau 3 - Récidive vésicale après traitement endoscopique conservateur des tumeurs de la voie excrétrice supérieure.
  Patients (n
Technique  Récidive vésicale (%)  Suivi moyen (mois)  Survie à 5 ans (%) 
  Bassinet  Uretère         
Chen et al., 2000 [26 10  13  Urétéroscopie  7 (30)  35  82 
Goel et al., 2003 [27 24  –  Percutané  5 (21)  64  69 
Rouprêt et al., 2007 [5 24  –  Percutané  4 (17)  62  79,5 
Thompson et al., 2008 [25 44  38  Urétéroscopie percutané  37 (45)  55  85 




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