Transplantation rénale à partir d’un donneur décédé par arrêt circulatoire Maastricht III : première expérience française et revue de la littérature

25 septembre 2015

Auteurs : C. Lanchon, J.-A. Long, G. Boudry, N. Terrier, O. Skowron, L. Badet, J.-L. Descotes, J.-J. Rambeaud, P. Malvezzi, B. Boillot, C. Thuillier, V. Arnoux, G. Fiard, D. Poncet, D. Dorez
Référence : Prog Urol, 2015, 10, 25, 576-582

En 2015, le centre hospitalier Annecy-Genevois a été le premier centre français à réaliser un prélèvement de reins chez un donneur décédé dans le cadre d’une limitation ou d’un arrêt des thérapeutiques (catégorie III de la classification de Maastricht). Les prélèvements sur donneur décédé par arrêt circulatoire (DDAC), pratiqués en France depuis 2006, excluaient jusqu’à présent ce groupe, se distinguant des autres catégories par les questions éthiques liées à l’arrêt des soins, ainsi que par les spécificités techniques de ce prélèvement. Le CHU de Grenoble et l’hôpital Édouard-Herriot de Lyon ont ensuite effectué les premières transplantations françaises, obtenant des résultats satisfaisants chez les receveurs. Nous rapportons ici le déroulement et les résultats de cette expérience nouvelle, relevant un défi tant sur le plan organisationnel que déontologique. La littérature concernant les greffes rénales à partir de DDAC est maintenant riche et confirme leur bénéfice pour les patients, avec des résultats similaires aux greffes à partir de donneurs circulants. Les expériences mondiales de la transplantation à partir de donneurs Maastricht III sont encourageantes et prometteuses.




 




Introduction


L'activité de greffes à partir de DDAC (donneurs décédés par arrêt circulatoire) varie considérablement selon les pays, du fait de différences culturelles, religieuses et législatives.


La France et l'Espagne excluaient jusqu'à présent les patients pour lesquels une décision d'un arrêt des traitements était prise en raison de leur pronostic (catégorie III de Maastricht). Cette classification différencie des situations cliniques selon la survenue de l'arrêt circulatoire (Tableau 1). Les donneurs Maastricht III constituent pourtant la principale source de greffe à partir de DDAC aux États-Unis, au Canada, au Royaume-Uni, en Belgique et aux Pays-Bas [1]. Tous rapportent des expériences positives et des résultats satisfaisants chez les receveurs.


Aux vues des expériences internationales, et après réflexion avec différents comités d'éthique, l'Agence de la biomédecine (ABM) a rédigé un protocole autorisant ce type de prélèvement, sous réserve de conditions techniques et éthiques strictes. La décision de limitation et d'arrêt thérapeutique (LAT) est indépendante de la possibilité d'évoluer vers un don d'organe et le prélèvement ne doit en aucun cas causer ou accélérer le décès [1].


Le centre hospitalier Annecy-Genevois a obtenu la première autorisation à participer à ce programme et a réalisé quelques semaines après le premier prélèvement français chez un donneur de catégorie III de Maastricht.


Nous rapportons ici cette expérience française nouvelle, ainsi que les résultats des 2 premières greffes rénales qui ont suivi, au CHU de Grenoble et à l'hôpital Édouard-Herriot de Lyon. Une mise au point sur les résultats de la littérature internationale est ensuite faite.


Observation


Le donneur était un homme de 40ans admis en réanimation au centre hospitalier Annecy-Genevois dans les suites d'un traumatisme cérébral. La LAT a été prise de manière collégiale à la demande des proches, après 29jours et en accord avec la loi Léonetti [2] relative aux droits des malades et à la fin de vie.


Cette décision a été totalement indépendante de la possibilité d'un don d'organe. L'arrêt de soins a été réalisé en réanimation, par extubation conformément au protocole établi par l'ABM. La mise en place des introducteurs fémoraux artériels (14 Fr) et veineux (24 Fr) en vue d'une canulation pour circulation régionale normothermique (CRN) a été effectuée. L'arrêt circulatoire est survenu 14minutes après. Une période de no touch de 5minutes a ensuite été respectée avant d'établir le constat de décès, puis l'initiation de la CRN, 25minutes après l'arrêt circulatoire. La Figure 1 montre l'organisation et les délais prévus par l'ABM pour cette procédure [1]. Le patient a été transféré au bloc opératoire en vue du prélèvement de reins, qui s'est déroulé selon la procédure habituelle. Les reins ont été explantés 4h12 après l'arrêt circulatoire et mis sur machine de perfusion rénale Lifeport®. Les index de résistances étaient d'emblée <0,2 pour les 2 reins. Le rein gauche a été transféré au CHU de Grenoble et le rein droit à l'hôpital Édouard-Herriot à Lyon.


Figure 1
Figure 1. 

Organisation et délais dans le cadre du protocole de prélèvement de donneurs Maastricht III. LAT : limitation des soins ou arrêt thérapeutique ; CRN : circulation régionale normothermique.




Le receveur grenoblois était un homme de 48ans porteur d'une polykystose hépato-rénale, en hémodialyse depuis 2012. Le receveur lyonnais, un homme de 52ans dialysé depuis 2013, suite à une néphroangioslérose (Tableau 2).


Les reins gauche et droit ont été greffés, après contrôle des résistances mesurées à 0,15 et 0,25, suite à 8h23 et 10h31 d'ischémie froide respectivement.


Les suites opératoires ont été simples chez les 2 receveurs, la créatinine en amélioration à 198μmol/L dès j1 et 50μmol/L à la sortie chez le receveur grenoblois (Figure 2) et à 298μmol/L à j1 et 85μmol/L à la sortie chez le receveur lyonnais.


Figure 2
Figure 2. 

Évolution de la créatinine post-opératoire chez le receveur grenoblois.





Discussion


La transplantation rénale a connu ces 20 dernières années en France un essor considérable. Placée en 2011 au dixième rang mondial, elle atteint le 2e rang mondial pour la seule activité de transplantation à partir de donneurs décédés [3], qui représente à ce jour 90 % de son activité. En 2014, l'Agence de la biomédecine recensait 3222 greffes rénales en France (contre 1924 en 2000). Pourtant, avec 4467 nouveaux inscrits dans l'année, la liste nationale d'attente pour une greffe rénale atteignait 14 336 patients au 1er janvier 2014, dont 4226 en contre-indication temporaire, témoignant du manque persistant de greffons en France [4].


Le développement des greffes issues de donneurs vivants a permis d'atteindre 510 patients greffés en 2014 soit 15 % de l'activité globale [4]. Parallèlement depuis leur autorisation en 2006, les greffes à partir de DDAC sont elles aussi en augmentation, bien que représentant un nombre encore très limité (Figure 3, Figure 4). Les réticences à cette technique recensées dans la littérature comprennent : plus grand risque de non-fonction primaire du greffon (primary non-function [PNF]), taux plus élevés de retard de reprise de fonction du greffon (delayed graft function [DGF]), incidence plus élevée de rejet aigu et de néphropathie chronique du greffon, technique coûteuse en termes de personnel et d'infrastructure [5]. Toutefois, l'identification de facteurs de risque de survenue de ces éléments [5] a permis d'élaborer des règles strictes de sélections des donneurs et des receveurs, ainsi qu'un protocole précis de prélèvement par l'ABM, aboutissant à une amélioration des résultats des greffes. Ces critères sont rapportés dans le Tableau 3.


Figure 3
Figure 3. 

Évolution de la greffe rénale en France (2000-2013). DDAC : donneur décédé par arrêt circulatoire ; DV : donneur vivant ; EME : état de mort encéphalique.




Figure 4
Figure 4. 

Évolution du prélèvement et de la greffe à partir de donneurs décédés par arrêt circulatoire (DDAC) en France.




En 2013, 14 centres ayant signé la convention ont pratiqué ce type de prélèvement [4].


Greffes à partir de DDAC en France


La quasi-totalité de ce type de prélèvements concernaient les donneurs de catégorie I ou II [6, 7, 8]. Les donneurs étaient en majorité des hommes (79 à 82 % selon les séries) [6, 7], d'âge moyen de 42ans. Les délais médians d'asystolie (no flow ) étaient de 4,3 [7] à 8minutes [6, 8], suivis de low flow de 102 à 135minutes [6, 7, 8]. Les durées médianes d'ischémie froide allaient de 9h12 [7] à 13h [6]. Tous les reins prélevés ont été mis sur machine de perfusion.


Concernant les receveurs, leur âge moyen était de 47ans avec une durée d'attente médiane sur liste de greffe de 30 mois [6]. Le nombre de PNF était de 3/58 (5 %) pour Abboud et al. et 0/22 dans la série d'Arnoux et al. Une DGF a été observée dans 50 [7] à 96 % [6] des cas, entraînant 2 à 8 séances de dialyses supplémentaires. Le taux médian de créatinine était de 150μmol/L à 1 mois [7], atteignant un plateau à 3 mois. À 1 an, l'ABM estimait un taux moyen de survie des transplants allant de 77,3 à 97,3 % selon les années, avec une clairance moyenne de la créatine de 48mL/min [6]. Ces résultats concordent avec les données de la littérature internationale [9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17].


Techniques de préservation des organes pour les prélèvements DDAC Maastricht III


L'ABM recommande, dans son protocole national de prélèvement de DDAC Maastricht III, une procédure de préservation des organes par mise en place d'une circulation régionale normothermique (CRN), rendue d'ailleurs obligatoire en cas de prélèvement hépatique associé [1]. Seuls les cas où la LAT serait effectuée au bloc opératoire ou à proximité directe, permettant une laparotomie immédiate pour explantation rénale, autoriseraient de ne pas y avoir recours. Les études internationales comparant CRN et perfusion d'un soluté de préservation froid par une sonde de Gillot semblent en effet montrer un bénéfice en faveur de la CRN. Dans son étude préliminaire chez des donneurs de catégories II et IV, Valero et al. rapportent un temps d'ischémie chaude plus long en cas de CRN (82minutes versus 58minutes), sans impact sur la durée d'ischémie froide totale des organes [18]. La préservation par CRN permettait une réduction des taux de PNF et de DGF par rapport à une préservation par sonde de Gillot (0 % versus 22 % et 12,5 % versus 55 % respectivement), ainsi que des durées moins longues de DGF (7jours versus 22jours). La survie des greffons à 1 an est en faveur de la CRN d'après les études préliminaires. Dans le cas des donneurs Maastricht III, peu d'études comparant les 2 techniques sont disponibles dans la littérature. Le délai médian entre la survenue de l'arrêt circulatoire et l'initiation de la CRN est de 15 à 16minutes, avec des médianes d'ischémie chaudes fonctionnelles (délai entre pression artérielle systolique<50mmHg et initiation de la CRN) de 19 à 26minutes [19, 20]. Une reprise retardée de fonction a été observée dans 25 à 40 % des cas. Les fonctions rénales à 3 mois et 1 an, ainsi que le taux de survie des transplants à 1 an sont satisfaisants [19, 20]. Un suivi à plus long terme reste néanmoins nécessaire pour établir le bénéfice de la CRN dans le cas de donneurs Maastricht III.


Greffes par DDAC Maastricht III versus DDME


L'intérêt des greffes par DDAC a maintenant clairement été établi dans la littérature à travers différentes études comparant leurs résultats à ceux de greffes à partir de donneurs DDME [5, 9, 10, 13, 14, 15, 17, 21]. Un nombre plus limité d'études compare de manière spécifique les transplantations à partir de DDAC Maastricht III, obtenant cependant des résultats prometteurs. Les taux de PNF des transplants sont similaires ou non significatifs entre les 2 techniques [9, 10, 15, 17, 21], la fréquence de DGF reste plus élevée en cas de greffes par DDAC Maastricht III comparé aux DDME [9, 10, 13, 15] (50 % versus 25 % d'après Summers et al. [9] et 64,4 % versus 28,8 % dans la série récente de Wells et al. [10]), sans impact sur la survie des transplants ou des patients à 3 mois, 6 mois, 1 an et 5ans [10, 13, 15, 17]. Le risque de rejet aigu n'est pas majoré en cas de prélèvement sur DDAC comparativement aux DDME [9, 10, 14, 15, 17, 21]. Par ailleurs, en cas de DGF, la survie des greffons est meilleure chez les receveurs de DDAC que pour les DDME, avec une réduction du risque de perte de transplants de 23 à 52 % en comparaison aux DDME [9, 14, 16, 17]. Plusieurs auteurs ont émis des hypothèses pour expliquer ce phénomène, suggérant des conséquences fonctionnelles à long terme de la DGF davantage liées aux réactions inflammatoires et immunologiques délétères secondaires à la mort encéphalique qu'aux lésions d'ischémie/reperfusion [14, 16, 17]. Les reins de DDAC n'étant pas soumis à ces réactions, leur sensibilité à la DFG est moindre.


Greffes à partir de DDAC selon la catégorie de Maastricht


Le prélèvement sur DDAC distingue au sein de la classification de Maastricht 2 catégories de donneurs selon le caractère contrôlé ou non de l'arrêt circulatoire. Les donneurs dits « contrôlés » correspondent aux donneurs de catégorie III, pour lesquels l'anticipation de l'arrêt circulatoire permet une prise en charge optimale et des délais d'ischémie chaude plus courts. Les catégories I, II et IV sont dites « non contrôlées ». Le temps d'ischémie chaude chez les donneurs non contrôlés correspond au délai entre l'arrêt cardiaque et le début de perfusions des organes par CRN ou sonde de Gillot. Dans le groupe contrôlé, il correspond au délai entre la survenue d'une hypotension artérielle avec une pression artérielle moyenne <45mmHg et le début de perfusion des organes.


Un temps d'ischémie chaude élevé est corrélé dans la littérature à une majoration du risque de non-fonction primaire (PNF) et de reprise retardée de fonction du greffon (DGF) [12, 14, 17]. Ledinh et al. et Gok et al. rapportent des temps d'ischémie chaude plus courts dans le groupe contrôlé [11, 17], alors que Hoogland et al., dans sa série de 194 greffes de DDAC comparant donneurs contrôlés (n =111) et non contrôlés (n =83), ne trouvent pas de différence significative entre les 2 groupes (25 et 26min respectivement) [12]. Ceci s'explique par la mise en place des critères de sélection des donneurs et des receveurs précédemment cités, ainsi que des délais de prise en charge extra- et intra-hospitalière. Le temps d'arrêt circulatoire complet doit être <30minutes quel que soit le groupe [4, 12, 17].


Parallèlement à ces mesures, l'amélioration des systèmes de préservation rénale, notamment grâce au développement des machines de perfusion, a permis une réduction du taux de PNF allant de 3 à 15 % [10, 13, 14, 17, 21] selon les séries internationales, sans différences selon les groupes [12, 17], au prix toutefois d'un nombre important de reins exclus (près d'1/3 des reins non contrôlés) [17]. Hoogland et al. retrouvent un taux plus élevé de PNF (21 et 22 % respectivement), malgré une exclusion de 48 % des reins de donneurs non contrôlés et 17 % chez les contrôlés, probablement dû à l'absence de critères sélectifs initiaux [12].


La DGF après transplantation à partir de DDAC est fréquente quels que soient les auteurs, allant de 40 à 70 % chez les donneurs contrôlés et 60 à 80 % chez les non-contrôlés [10, 11, 12, 13, 17]. Toutefois, la littérature internationale n'observe pas d'impact négatif du DGF sur la fonction rénale et la survie du transplant à long terme. La clairance de la créatinine à 3 mois et à 1 an est équivalente quel que soit le type de donneur [12, 17]. Les taux de survie de transplants à 1an sont plus élevés chez les receveurs issus de donneurs contrôlés par rapports aux non-contrôlés (80 à 90 % versus 70 à 80 %) [11, 17], néanmoins, cette différence s'harmonise avec le temps et la survie est identique à 5 et 10ans (64 % versus 63 % et 46 % versus 50 % respectivement) [11, 12, 13, 17].


Conclusion


Nous rapportons la première expérience française de greffe à partir de DDAC Maastricht III avec des suites fonctionnelles et chirurgicales prometteuses.


Les résultats des transplantations à partir de DDAC Maastricht III de la littérature internationale sont encourageants, avec des taux de survie de transplants à 5ans similaires à ceux trouvés en cas de donneurs en état de mort encéphalique, malgré une reprise retardée de fonction du greffon plus fréquente.


Cette procédure soulève toutefois des questions éthiques qu'il est nécessaire de prendre en considération. Un encadrement strict de cette pratique est indispensable.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Classification de Maastricht, révisée en 2013.
II  III  IV 
Arrêt circulatoire sans RCP initiale  Arrêt cardiaque en présence de secours qualifiés  Décision d'arrêt de soins en réanimation  Arrêt cardiaque chez un patient en mort encéphalique 
 
Prélèvement possible si gestes de réanimation de qualité mis en place dans les 30min  Massage cardiaque et ventilation mécanique efficaces d'emblée
Absence de récupération hémodynamique 
Personnes pour lesquelles on décide d'un arrêt de soins en raison de leur pronostic
Exclu l'euthanasie 
Personnes décédées en mort encéphalique qui font un arrêt cardiaque irréversible au cours de la prise en charge en réanimation 



Légende :
IA : intra-hospitalier ; IB : extra-hospitalier ; IIA : intra-hospitalier ; IIB : extra-hospitalier ; RCP : réanimation cardio-pulmonaire.



Tableau 2 - Caractéristiques des receveurs et des greffes dans les 2 centres.
Ville   Grenoble  Lyon 
 
Âge du receveur (ans)   48  52 
 
Sexe du receveur   Masculin  Masculin 
 
Étiologie de l'IRC   PKHR  Néphroangioslérose 
 
Délai d'attente sur liste de greffe (mois)   17 
 
Durée de dialyse   3ans  20 mois 
 
Index de résistance avant la greffe   0,15  0,25 
 
Durée d'ischémie froide   8h23  10h31 
 
Durée de clampage (min)   34  49 
Veineux  17   
Artériel  17   
 
Créatinine (μmol/L)   Avant greffe : 641  Avant greffe : 326 
j1  198  295 
j5  59  108 
Sortie  50  85 



Légende :
PKHR : polykystose hépato-rénale.



Tableau 3 - Critères de sélection et délais à respecter dans le cadre de prélèvement DDAC en vue d'une greffe de rein.
  Critères de non-inclusion du donneur  Critères de sélection du receveur  Délais à respecter 
Maastricht
I
II
IV 
Âge>55ans
ATCD connus : maladie rénale ; maladie hypertensive ou diabétique ; cancer
Polytraumatisme à haute énergie cinétique
Décès par homicide
Refus par la famille 
Âge<60ans
1re greffe
Non immunisé 
Asystolie complète<30min (no flow )
Délai entre effondrement et début de préservation des organes <120 ou <150min si utilisation d'une planche à masser (low flow )
Délai entre début de préservation des organes et le prélèvement <180min
Temps d'ischémie froide totale <18
 
Maastricht
III 
Âge>60ans
ATCD connus : maladie rénale ; cancer ; sepsis en cours
Refus par la famille 
Âge>18ans (pas de limite supérieure)
1re greffe
Non immunisé 
Phase agonique (entre LAT et arrêt circulatoire) <180min
Ischémie chaude <120min
Utilisation d'une CRN recommandée
Délai entre initiation de la CRN et explantation rénale <240min
Temps d'ischémie froide totale <18



Légende :
DDAC : donneur décédé par arrêt circulatoire ; ATCD : antécédent ; CRN : circulation régionale normothermique.


Références



Agence de la biomédecine. Protocole prélèvement d'organes Maastricht III ; 2013, www.agence-biomedecine.fr/.
Loi no 2005-370 du 22 avril 2005 relative aux droits des malades et à la fin de vie  :  (2005-370 avril, 2005). 
Hiesse C. Épidémiologie de la transplantation rénale en France Nephrol Ther 2013 ;  9 (6) : 441-450 [inter-ref]
Agence de la biomédecine Rapport annuel 2013  :  (2013). www.agence-biomedecine.fr/
Antoine C., Brun F., Tenaillon A., Loty B. Le prélèvement sur donneurs à cÅ“ur arrêté dans le cadre de la greffe rénale Nephrol Ther 2008 ;  4 (1) : 5-14 [cross-ref]
Abboud I., Viglietti D., Antoine C., Gaudez F., Meria P., Tariel E., et al. Preliminary results of transplantation with kidneys donated after cardiocirculatory determination of death: a French single-centre experience Nephrol Dial Transplant 2012 ;  27 (6) : 2583-2587 [cross-ref]
Arnoux V., Dorez D., Muller M., Gignoux A., Valignat C., Faucher A., et al. Prélèvement rénal sur donneur décédé par arrêt cardiaque (DDAC) : organisation dans un centre hospitalier non universitaire Prog Urol 2014 ;  24 (1) : 13-21 [cross-ref]
Adnet F., Dufau R., Roussin F., Antoine C., Fieux F., Lapostolle F., et al. Prélèvements sur « donneurs décédés après arrêt cardiaque » : l'expérience du Samu de la Seine-Saint-Denis Ann Fr Anesth Reanim 2009 ;  28 (2) : 124-129 [cross-ref]
Summers D.M., Johnson R.J., Allen J., Fuggle S.V., Collett D., Watson C.J., et al. Analysis of factors that affect outcome after transplantation of kidneys donated after cardiac death in the UK: a cohort study Lancet 2010 ;  376 (9749) : 1303-1311 [cross-ref]
Wells A.C., Rushworth L., Thiru S., Sharples L., Watson C.J.E., Bradley J.A., et al. Donor kidney disease and transplant outcome for kidneys donated after cardiac death Br J Surg 2009 ;  96 (3) : 299-304 [cross-ref]
Gok M., Asher J., Shenton B., Rix D., Soomro N., Jaques B., et al. Graft function after kidney transplantation from non-heartbeating donors according to Maastricht category J Urol 2004 ;  172 (6) : 2331-2334 [cross-ref]
Hoogland E.R.P., Snoeijs M.G.J., Winkens B., Christaans M.H.L., van Heurn L.W.E. Kidney transplantation from donors after cardiac death: uncontrolled versus controlled donation: kidney transplantation from donors after cardiac death Am J Transplant 2011 ;  11 (7) : 1427-1434 [cross-ref]
Weber M., Dindo D., Demartines N., Ambühl P.M., Clavien P.-A. Kidney transplantation from donors without a heartbeat N Engl J Med 2002 ;  347 (4) : 248-255 [cross-ref]
Brook N.R., Waller J.R., Nicholson M.L. Nonheart-beating kidney donation: current practice and future developments Kidney Int 2003 ;  63 (4) : 1516-1529 [cross-ref]
Kokkinos C., Antcliffe D., Nanidis T., Darzi A.W., Tekkis P., Papalois V. Outcome of kidney transplantation from nonheart-beating versus heart-beating cadaveric donors Transplantation 2007 ;  83 (9) : 1193-1199 [cross-ref]
Locke J.E., Segev D.L., Warren D.S., Dominici F., Simpkins C.E., Montgomery R.A. Outcomes of kidneys from donors after cardiac death: implications for allocation and preservation Am J Transplant 2007 ;  7 (7) : 1797-1807 [cross-ref]
Ledinh H., Bonvoisin C., Weekers L., de Roover A., Honoré P., Squifflet J.P., et al. Results of kidney transplantation from donors after cardiac death Transplant Proc 2010 ;  42 (7) : 2407-2414 [cross-ref]
Valero R., Cabrer C., Oppenheimer F., Trias E., Sánchez-Ibáñez J., Cabo F.M.D., et al. Normothermic recirculation reduces primary graft dysfunction of kidneys obtained from non-heart-beating donors Transpl Int 2000 ;  13 (4) : 303-310 [cross-ref]
Oniscu G.C., Randle L.V., Muiesan P., Butler A.J., Currie I.S., Perera M.T.P.R., et al. In situ normothermic regional perfusion for controlled donation after circulatory death - The United Kingdom experience: NRP in controlled DCD donation Am J Transplant 2014 ;  14 (12) : 2846-2854 [cross-ref]
Butler A.J., Randle L.V., Watson C.J. Normothermic regional perfusion for donation after circulatory death without prior heparinization Transplantation 2014 ;  97 (12) : 1272-1278 [cross-ref]
Nicholson M.L., Metcalfe M.S., White S.A., Waller J.R., Doughman T.M., Horsburgh T., et al. A comparison of the results of renal transplantation from non-heart-beating, conventional cadaveric, and living donors Kidney Int 2000 ;  58 (6) : 2585-2591 [cross-ref]






© 2015 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.