Transplantation rénale et cancers urologiques

25 novembre 2016

Auteurs : F. Kleinclauss, R. Thuret, T. Murez, M.O. Timsit
Référence : Prog Urol, 2016, 15, 26, 1094-1113

Objectif

Rapporter l’épidémiologie et décrire la prise en charge des cancers urologiques chez les candidats et les receveurs d’une transplantation rénale.

Matériels et méthodes

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée entre 2000 et 2016 en utilisant les mots clés suivants en combinaison : prostate  ; bladder  ; testicular  ; urologic malignancy  ; cancer  ; kidney  ; transplantation  ; renal cell carcinoma  ; screening  ; solid tumour . Les articles obtenus ont été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français) et leur pertinence. Ainsi, 7730 articles ont été identifiés dont 781 pour les tumeurs solides en général, 1565 pour le carcinome rénal, 2674 pour le cancer de la prostate, 385 pour le carcinome urothélial et 56 pour le cancer testiculaire. Après élimination des doublons et analyse des articles, 221 ont été sélectionnés.

Résultats

Les receveurs d’une transplantation rénale présentent un sur-risque de cancer urologique tout comme les patients dialysés. Le cancer de la prostate est de présentation similaire à la population générale ; toutes les options thérapeutiques sont possibles. La prostatectomie présente l’avantage de pouvoir préciser le stade et affirmer rapidement le succès thérapeutique. La lymphadénectomie doit être discutée et le dépistage systématique par PSA et toucher rectal doit être proposé. Les cancers des reins natifs sont le plus souvent de bas grade et stade, et sont traités par néphrectomie totale. Pour les patients en attente de transplantation, il est inutile d’imposer un délai de surveillance après traitement d’une tumeur rénale à faible risque de récidive selon les scores prédictifs. Les tumeurs du transplant rénal ont une prévalence de 0,2 à 0,5 %, avec une survie sans retour à la dialyse allant de 40 à 75 % pour des suivis réels de 21,5 à 43 mois. Leur traitement repose sur la chirurgie conservatrice, l’ablation percutanée ou la transplantectomie (immédiate ou différée). Contrairement aux cancers du rein et de la prostate, les carcinomes urothéliaux sont de présentation et de pronostic défavorables par rapport à la population générale. La prise en charge présente des spécificités liées à la diminution de l’efficacité du BCG et à la problématique de la dérivation urinaire.

Conclusion

Dans tous les cas, la décision de transplantectomie doit mettre en balance le bénéfice de l’arrêt de l’immunosuppression avec la diminution de survie (et de qualité de vie) du patient retournant en dialyse ; il n’existe pas de recommandation robuste concernant la modification du traitement immunosuppresseur. Les facteurs pronostiques du cancer et la facilité d’accès à une transplantation ultérieure sont des éléments décisionnels fondamentaux.

   
 
 

 

 

Introduction

L'impact des immunosuppresseurs (IS) sur le risque d'hémopathies malignes [1

Cliquez ici pour aller à la section Références] de cancers cutanés [2

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Cliquez ici pour aller à la section Références] ou de cancers « viro-induits » est aujourd'hui largement démontré.

Alors que les traitements d'induction, l'azathioprine et les inhibiteurs de la calcineurine [1

Cliquez ici pour aller à la section Références] sont associés à un risque accru global de cancer [4

Cliquez ici pour aller à la section Références], le risque de cancers « liés à une infection virale » est particulièrement élevé dans la population de receveurs d'une transplantation d'organe : 8 à 11 fois plus élevé pour le lymphome non Hodgkinien (par comparaison avec la population générale non transplantée), 62 fois plus élevé pour le sarcome de Kaposi, 12 fois plus élevé pour le carcinome hépatocellulaire, 5,8 fois pour le cancer de la marge anale, 4,1 fois pour le cancer de la verge et 3,6 fois pour le lymphome de Hodking [5

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Le rôle indirect de l'immunosuppression (modification du micro-environnement immunitaire et des défenses anti-tumorales) est encore mal caractérisé et discuté [4

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est néanmoins démontré pour les cancers dits viro-induits, favorisés par la diminution de l'activité immunologique antivirale avec réactivation d'infections virales latentes ou survenue d'infection virale de novo. Néanmoins, il existe aussi un rôle direct de toxicité pro-oncogénique des traitements immunosuppresseurs utilisés [7

Cliquez ici pour aller à la section Références] : il s'agit d'un effet pro-carcinogène direct par altération de « l'immunosurveillance » des cellules néoplasiques et par la modification des mécanismes de réparation de l'ADN (c'est le cas des inhibiteurs de la calcineurine qui interagissent par la biais du TGFß, du VEGF et de l'IL-6 [8

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Ainsi, le risque augmenté de tumeurs solides non liées à une infection virale, dans cette population singulière, reste largement suggéré par des larges études de cohorte comme celle publiée en 2011 dans le JAMA [5

Cliquez ici pour aller à la section Références] qui retrouvait, dans une population américaine de 175 732 receveurs d'une transplantation d'organe (tous organes), un risque relatif de 1,97 fois plus de cancers du poumons, 4,65 fois plus de cancers du rein et 1,24 fois plus de cancers du rectum (alors que le risque de cancer de prostate était lui diminué avec un HR à 0,92).

L'objectif de cette revue est de rapporter le risque de survenue d'un cancer urologique chez les receveurs d'une transplantation rénale, et de proposer des éléments de réflexion et d'aide décisionnelle dans la prise en charge des néoplasies urologiques chez des patients receveurs ou candidats à une transplantation rénale.

 

Matériels et méthodes

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée entre 2000 et 2016 en utilisant les mots clés suivants en combinaison : prostate ; bladder ; testicular ; urologic malignancy ; cancer ; kidney ; transplantation ; renal cell carcinoma ; screening ; solid tumour . Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français), leur pertinence par rapport au sujet traité et leur date de publication. Les études prospectives et rétrospectives en anglais et en français, les case reports (nécessaires compte tenus du faible nombre d'études prospectives), articles de revue, de méta-analyse ou de recommandations ont été sélectionnées. Ainsi, 7730 articles ont été identifiés dont 781 pour les tumeurs solides en général, 1565 pour le carcinome rénal, 2674 pour le cancer de la prostate, 385 pour le carcinome urothélial et 56 pour le cancer testiculaire. Après élimination des doublons et sélection des articles dont le texte intégral était disponible par les abonnements hospitaliers et universitaires, 554 articles ont été revus et 221 ont été sélectionnés.

 

Risque de cancer et désordres immunitaires : aspects épidémiologiques

Une étude récente MEDICARE a étudié le risque de cancer dans la population de patients dialysés (n =482 510) [9

Cliquez ici pour aller à la section Références] prenant en compte la morbidité compétitive, retrouvant une incidence cumulée sur 5ans de 9,48 %. Ce sur-risque était inégal selon les tumeurs et particulièrement élevé pour les carcinomes rénaux ou urothéliaux avec un risque relatif d'environ 4. Les auteurs avaient pris le soin d'exclure de l'analyse les cancers diagnostiqués dans les 9 premiers mois de la mise en route de la dialyse de façon à effacer le biais de sélection (sur-diagnostic) et le biais de l'augmentation de l'incidence liée à la phase de maladie rénale chronique précédent l'initiation de la dialyse. Cette donnée relativise alors les hypothèses immunologiques, du moins pour les tumeurs solides, expliquant le risque accru de cancer dans la population de transplantés rénaux. Les auteurs expliquaient l'incidence augmentée dans la population de dialysés par les désordres immunologiques, la combinaison de facteurs de risques (radiations ionisantes, tabac...) ou encore l'utilisation d'érythropoïétine (EPO) rapportée par d'autres auteurs (quoique dans cette série, l'absence d'augmentation temporelle de l'incidence n'était pas en faveur d'un effet carcinogène de l'EPO dans la population).

Ainsi, seule la réalisation d'études d'immunologie fonctionnelle pourrait permettre de mieux comprendre le rôle des désordres immunitaires sur l'incidence du cancer dans cette population, et surtout définir des patients à risque en monitorant par exemple leur fonction allo-immunitaire natural killer ou la quantification d'interféron-γ [10

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Pour les urologues, une autre problématique réside dans le diagnostic de cancer chez un patient candidat à une transplantation rénale puisqu'il semble difficile de pouvoir évaluer le sur-risque de récidive que représenterait la mise en route du traitement immunosuppresseur (IS), et donc l'éventuel impact délétère de la transplantation rénale sur la survie spécifique du patient. Dans une étude de registres australien et néo-zélandais [11

Cliquez ici pour aller à la section Références] de 21 415 receveurs d'une transplantation rénale dont 651 (3 %) avaient un antécédent de cancer, leur risque de récidive était de 3,5 %, c'est-à-dire inférieur au risque de second cancer du reste de la cohorte (12,9 %). Le risque de second cancer pour ces 651 patients était de 8,8 % ce qui tend à montrer que le risque global de cancer pour ces patients (récidive+nouveau cancer) était identique au reste de la cohorte indemne de cancer (diagnostiqué) avant la transplantation. Parmi les 23 patients ayant présenté une récidive de leur cancer après la transplantation, 8 sont décédés ; l'étude des données de l'article montre que les cancers du « tractus urinaire » (sic) représentaient la plus grande cause de décès par cancer (3 patients parmi ces 8). Cependant, il n'est pas précisé le type de cancer dont il s'agissait (urothélial ? rénal ? prostatique ?).

Malgré cette imprécision, cette étude de registre relativise significativement le risque de récidive d'une tumeur solide après transplantation rénale. D'autant plus que les risques de décès par cancer et de décès non spécifique étaient identiques entre la population des receveurs avec ou sans cancer préalable. Autrement dit, le fait d'avoir déjà eu un cancer n'était pas associé à une surmortalité par cancer en cas de récidive ou de second cancer.

Cependant, ces résultats sont discutés puisqu'une étude suisse sur une large cohorte historique (de 1970 à 2008) de 10 448 patients retrouvait un risque de mortalité augmenté de 30 % chez les receveurs avec un antécédent de cancer par rapport au reste de la cohorte [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette surmortalité était liée au cancer et non à des causes infectieuses ou cardiovasculaire ; elle était surtout significative pour les receveurs d'un organe autre que rein (HR : 1,8) alors que la surmortalité par cancer était très modérément augmentée pour les receveurs d'une transplantation rénale (HR : 1,2, IC95 % : 1,0-1,4, p <0,05). À noter que cette surmortalité par cancer, si elle était plus fréquente pour les patients traités d'un cancer il y a moins de 5ans, persistait même 10ans après montrant la difficulté de pouvoir définir des délais d'attente avant l'inscription ou la levée d'une contre-indication temporaire.

De même, une étude de cohorte taiwanaise très récente [13

Cliquez ici pour aller à la section Références] retrouvait une mortalité et un risque de second cancer augmentés en cas d'antécédent de néoplasie, et ce indépendamment de la récidive du cancer pré-transplantation. Cette donnée n'était cependant évaluée qu'au sein d'une population de 78 patients transplantés avec un antécédent de cancer dans une cohorte de 4350 patients ; il y avait 302 patients avec un premier cancer post-transplantation et un total de 17 patients ayant présenté un cancer avant transplantation puis un autre cancer ou une récidive du même cancer après transplantation.

Ces 3 études de cohorte soulignent la difficulté de mener une enquête épidémiologique robuste au sein de la population transplantée rénale : soit il faut inclure tous les cancers (mais l'hétérogénéité des néoplasies rend les données peu exploitables), soit il faut spécifier le type de néoplasie (mais le nombre faible de patients à risque par type de cancer rend les données non significatives par manque de puissance).

Par ailleurs, l'incidence globale du cancer chez les patients en attente d'une transplantation rénale est d'environ 2 % [14

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Les recommandations européennes proposent [15

Cliquez ici pour aller à la section Références] pour ces patients en attente d'une transplantation rénale :

d'effectuer les dépistages systématiques des cancers recommandés dans la population générale (sein, col, côlon en France) ;
de dépister les cancers pour lesquels les patients ont une exposition particulière : par exemple, les patients insuffisants rénaux avec néphropathie des balkans (acide aristolochique) doivent avoir une cytologie urinaire et une cystoscopie ; cependant, la fréquence de répétition de ces examens n'est pas précisé ;
un dépistage des cancers du rein (sur dysplasie multikystique acquise plus particulièrement) par une échographie rénale [16] ;
un dépistage du carcinome hépatocellulaire pour les patients VHB+ et VHC+.

Un délai d'attente allant de deux à cinq ans est proposé par les sociétés américaine [17

Cliquez ici pour aller à la section Références] et européenne [18

Cliquez ici pour aller à la section Références] de transplantation entre le traitement d'un cancer et la levée de la contre-indication pour une transplantation.

Ces recommandations remontent à plus de 15ans et le délai évoqué repose sur un faible niveau de preuve ; il convient en réalité, pour chaque cancer, de demander l'avis du spécialiste d'organes pour évaluer le risque et les facteurs pronostiques de récidive.

Ainsi, en théorie, l'observation d'un délai de carence avant transplantation viserait à :

éviter de « gaspiller » un transplant si le risque de mortalité par cancer est élevé et que la survie spécifique du patient sera inférieure à la survie du transplant ;
éviter d'obérer le pronostic du receveur en cas de cancer résiduel ou récidivant précocement et stimulé par les IS.

Le premier argument, sociétal, n'est pas robuste, en particulier si l'on se place dans le contexte éthique du donneur vivant (problématique du « don inutile » ?).

Le second argument, immunologique, n'est pas évident puisque l'impact des IS sur le pronostic des cancers solides non viro-induits n'est pas totalement établi. Il reste néanmoins largement suggéré par des larges études de cohorte comme celle publiée en 2011 dans le JAMA [5

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Cancer de la prostate et transplantation rénale

Alors les premières études du registre IPTTR n'avaient pas mis en évidence de différence significative d'incidence entre les populations, ces résultats sont maintenant contredits par des études plus récentes [19

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En France, les études du Comité de transplantation de l'Association française d'urologie (CTAFU) ont rapporté une prévalence annuelle du cancer de prostate chez les patients transplantés de 0,63 % à 0,75 % [22

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. À l'heure actuelle, on considère que le risque de cancer prostatique est majoré de 2 à 5 fois par rapport à la population générale [19

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une majoration de l'incidence du cancer de prostate a aussi été retrouvée dans la population des patients en insuffisance rénale terminale [25

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Quid du dépistage dans la population des receveurs et des candidats à une transplantation rénale ?

Le PSA est une glycoprotéine dont le métabolisme est hépatique, sa valeur n'est donc pas modifiée par l'insuffisance rénale ni la transplantation rénale [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'épuration extra-rénale (dialyse péritonéale ou hémofiltration) n'altère pas non plus la valeur du PSA [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En revanche, la fraction libre du PSA est éliminée par la filtration glomérulaire, d'où l'augmentation de son taux chez les insuffisants rénaux terminaux, rendant le rapport PSA libre/PSA total ininterprétable chez ces patients [27

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il existe une normalisation de son taux à distance de la transplantation rénale en cas d'efficacité du greffon, redonnant son intérêt au ratio. Il a été rapporté par différentes études de dépistage chez les patients insuffisants rénaux une augmentation de l'incidence du cancer de la prostate [21

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le principe de la recherche d'une tumeur active contre-indiquant la transplantation reste d'actualité dans les recommandations en vigueur qui recommandent le dépistage du cancer de la prostate avant une éventuelle transplantation [18

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Comme dans la population générale, le dépistage du cancer de prostate chez les patients insuffisants rénaux reste controversé [30

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Plusieurs arguments prêchent cependant en faveur d'un dépistage du cancer de la prostate dans cette population. L'évolution du cancer de la prostate chez les immunodéprimés reste actuellement mal connue et si aucun lien avec l'immunosuppression n'a pu jusqu'à présent être formellement confirmé, l'augmentation d'incidence de ce cancer chez les patients transplantés a été prouvée dans de multiples études [19

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La pénurie de greffon impose aussi une allocation judicieuse des organes disponibles et il n'est pas acceptable que la survie d'un greffon puisse être altérée par une pathologie pré-transplantation qui aurait pu être traitée avant celle-ci. Après transplantation, l'espérance de vie des patients est largement augmentée et compatible avec l'espérance de vie pour bénéficier d'un dépistage individuel [32

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enfin, les études du registre IPTTR ont montré un taux de récidive après transplantation du cancer de prostate d'environ 18 % (tout stade confondu) [34

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Certains traitements IS peuvent affecter la valeur du PSA. L'emploi d'inhibiteur de mTOR tel que le sirolimus ou l'évérolimus est associé à une diminution significative du taux de PSA chez les transplantés rénaux sans que l'on puisse à ce jour juger de l'implication clinique [36

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Le dosage du PSA demeure chez le transplanté rénal, l'outil de dépistage de référence, en association au toucher rectal, comme dans la population générale [32

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les recommandations sur la réalisation du dépistage du cancer de prostate chez les patients transplantés sont, en absence d'étude dans cette population, extrapolées des recommandations en cours pour la population générale [29

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Cliquez ici pour aller à la section Références] avec une fréquence de dépistage annuelle. L'intérêt de proposer des biopsies de prostate à partir d'un taux de PSA supérieur ou égal à 3ng/mL chez les patients insuffisants rénaux a également été proposée compte tenu du lien entre l'hypogonadisme résultant de l'insuffisance rénale chronique et le cancer de prostate [28

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En cas de taux de PSA anormal et/ou d'un toucher rectal suspect, les biopsies de la prostate permettent le diagnostic histologique d'adénocarcinome prostatique. Il n'a pas été retrouvé de différence significative de morbidité des biopsies prostatiques ni d'infection entre les patients transplantés et la population générale Cette procédure garde donc toute sa légitimité et ne requiert aucune précaution particulière chez les transplantés rénaux [39

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Une fois le diagnostic de cancer de prostate établi, le bilan d'extension s'impose à l'instar des patients non transplantés. L'intérêt de l'IRM, de la scintigraphie osseuse, de la tomodensitométrie thoraco-abodmino-pelvienne ou du PET TDM à la choline se discutera alors selon les recommandations actuelles valables pour la population générale [32

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Antécédent de cancer de la prostate chez les candidats à une transplantation rénale

La littérature est relativement pauvre concernant les candidats à une transplantation rénale avec des antécédents de cancer de la prostate. En se basant sur les études de registres, notamment de l'IPITTR, qui ont retrouvé un taux de récidive après transplantation de 18 % [34

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Cliquez ici pour aller à la section Références], il a longtemps été recommandé un délai allant de 2 à 5ans avant transplantation [34

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. À l'ère du PSA et du diagnostic précoce de cancer de faible risque, ce délai a été remis en question [41

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En effet, il existe aujourd'hui de nombreux nomogrammes permettant d'envisager une prise en charge individualisée et d'évaluer le risque de récidive après traitement (chirurgical ou par radiations ionisantes). Le délai d'attente doit donc tenir compte du risque de récidive et le mettre en balance avec la survie estimée en dialyse du patient. Ainsi la question d'un délai avant transplantation pour un cancer de prostate à faible risque, dont la survie sans récidive à 5ans est proche de 98 % ne paraît aujourd'hui plus justifiée [43

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le délai en cas de cancer de risque intermédiaire et de haut risque doit être évalué pour chaque patient au regard du risque estimé de récidive, de son âge et de sa survie estimée en dialyse.

Le cas particulier est celui de la découverte d'un cancer de prostate lors du bilan pré-transplantation ; dans ce cas, la prostatectomie radicale pourrait être le traitement de référence puisqu'il présente l'avantage de préciser le stade anatomopathologique, et d'affirmer rapidement le succès thérapeutique (PSA indétectable). En effet, le principal problème du diagnostic d'un cancer de prostate dans cette situation est l'allongement de la durée sur liste d'attente et l'augmentation du risque de ne pas être transplanté [30

Cliquez ici pour aller à la section Références]. À nos yeux, la prostatectomie radicale, au prix d'un risque de sur-traitement, peut permettre d'accélérer l'accès à la greffe une fois que le diagnostic d'adénocarcinome prostatique est posé. La possibilité d'une surveillance active est très débattue, en raison des délais incertains, du risque de sous-stadification puis de progression de la maladie lors du traitement d'induction, et en raison de la nécessaire équité sociétale compte tenu de la situation de pénurie qui oblige une certaine sélection des receveurs.

 

Caractéristiques du cancer de la prostate chez les receveurs d'une transplantation rénale

Plusieurs études ont mis en évidence un âge précoce de survenue du cancer de la prostate chez les transplantés rénaux avec un âge moyen d'apparition d'environ 63ans contre 70ans dans la population générale [23

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'hypothèse d'un meilleur suivi médical et d'un dépistage quasi systématique des patients transplantés a été avancée mais ne peut cependant expliquer totalement la précocité de diagnostic du cancer de prostate chez les transplantés.

Une agressivité accrue a été mise en évidence dans une étude de cohorte avant l'ère du PSA. Cette étude a retrouvé un taux de cancer localement avancé de 34 % et de cancer métastatique de 19 % parmi les transplantés rénaux dépistés [23

Cliquez ici pour aller à la section Références]. D'autres études plus récentes n'ont pas confirmé ces résultats [44

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Immunosuppression et cancer de la prostate

Concernant le cancer de la prostate, l'implication des IS n'a pu être démontrée lors des études cliniques. Cependant, les modèles expérimentaux ont retrouvé une relation entre le cancer de la prostate et l'immunosuppression. L'implication des anti-calcineurines (cyclosporine, tacrolimus) a été mise en évidence dans un modèle in vivo de cancer de prostate chez le rat qui avait retrouvé une augmentation des formes métastatiques après traitement par ciclosporine [46

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'implication des anti-métabolites (Azathioprine et Mycophenolate Mofetil) sur le cancer de prostate reste pour l'heure débattue : si l'implication de l'azathioprine dans la survenue de cancer est maintenant largement démontrée [19

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Cliquez ici pour aller à la section Références], il a été retrouvé une incidence moins importante des cancers post-transplantation avec l'utilisation du Mycophenolate Mofetil chez les patients transplantés rénaux [48

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les inhibiteurs de mTOR (sirolimus, everolimus) ne semblent pas impliqués dans la survenue du cancer chez les patients transplantés. En transplantation, leur utilisation en traitement immunosuppresseur d'entretien est associée à une diminution de l'incidence de cancer post-transplantation [49

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En oncologie, leur utilisation a été validée pour les cancers du rein à progression locale ou métastatique avec des critères de mauvais pronostic. Compte tenu du risque carcinologique chez les transplantés, les propriétés anti-prolifératives de cette classe constituent un argument en faveur de leur intégration au traitement immunosuppresseur d'entretien en particulier chez les patients à risque ou ayant des antécédents néoplasiques [50

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant, il a récemment été retrouvé une augmentation de l'incidence du cancer de prostate chez les patients sous sirolimus dans une étude du registre de l'UNOS [52

Cliquez ici pour aller à la section Références], résultats confirmés par une méta-analyse [53

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Traitement du cancer de la prostate chez le receveur d'une transplantation rénale

Les progrès réalisés en transplantation rénale ont permis d'améliorer considérablement la survie des patients. Ainsi, la stratégie de prise en charge du cancer de la prostate chez un transplanté rénal doit être semblable à celle de la population générale et doit suivre les recommandations en vigueur [32

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 56

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Il n'existe pas de publications sur la surveillance active du cancer de prostate chez les patients transplantés rénaux. Cependant, l'évolution du cancer de prostate chez les transplantés rénaux étant similaire à celle observée dans la population générale, de nombreuses équipes de transplantation considèrent la SA comme une stratégie possible chez les transplantés [56

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le traitement chirurgical reste une option de référence en cas de maladie localisée mais il a longtemps été considéré comme difficile du fait de la proximité du greffon. De nombreux cas de prostatectomie rétro-pubienne ont été publiés chez les transplantés rénaux. Ces études ont confirmé que cette intervention était réalisable et sûre avec une morbidité comparable malgré la présence du greffon. La pose d'une endoprothèse urétérale en préopératoire n'est pas recommandée de façon systématique mais peut aider à la dissection. Les différents cas publiés ne décrivent pas de difficultés particulières lors de la descente de la vessie pour l'anastomose vésico-urétrale qui paraît s'effectuer sans tension pour l'anastomose urétéro-vésicale. À ce jour, aucune perte de greffon n'a été recensée au décours d'une prostatectomie radicale rétro-pubienne [44

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 61

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les résultats oncologiques (marges chirurgicales) et fonctionnels (incontinence et dysfonction érectile) sont identiques à ceux rapporté dans la population générale [58

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pour éviter d'éventuelles lésions du greffon, la voie périnéale a été proposée par certains auteurs [62

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 64

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En effet, la voie d'abord périnéale peut paraître à moindre risque pour le greffon en permettant de rester à distance du greffon et de son uretère, et en évitant l'abord de la fosse iliaque controlatérale qui demeure le site d'implantation privilégié si une greffe ultérieure s'avérait nécessaire.

La laparoscopie s'étant peu à peu imposée dans le traitement du cancer de la prostate localisé comme étant une alternative à la chirurgie ouverte avec des résultats similaires tant fonctionnels que carcinologiques, quelques cas de prostatectomie radicale laparoscopique chez les transplantés rénaux ont été publies [65

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La voie cÅ“lioscopique transpéritonéale semble préférée chez les patients transplantés rénaux car elle donne un espace de travail plus confortable par rapport à la voie extra-péritonéale qui offre un espace restreint compte tenu de la présence du greffon [67

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les opérateurs décrivent une durée d'intervention, des suites opératoires et des résultats carcinologiques et fonctionnels superposables à celles des patients non transplantés avec un risque majoré de plaie rectale due à une dissection plus délicate du plan postérieur prostatique chez les patients transplantés rénaux [68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La prostatectomie radicale robot-assistée a aussi été réalisée chez les patients transplantés. Plusieurs petite séries de prostatectomie totale robot-assistée [69

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Cliquez ici pour aller à la section Références] ont démontré le caractère reproductible et sur de la technique avec des résultat satisfaisants sur le plan carcinologique comme sur le plan néphrologique [71

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette voie d'abord est désormais utilisée en routine dans les centres à haut volume [72

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Finalement, la seule spécificité liée à la présence du transplant rénal est la non-réalisation de la lymphadénectomie du côté du transplant [72

Cliquez ici pour aller à la section Références] pour l'axe controlatéral, le bénéfice de la lymphadénectomie doit être mis en balance avec le risque d'une transplantation itérative controlatérale. Dans l'étude de l'HEGP, Pettenati et al. retrouvaient des résultats comparables de la prostatectomie totale (voie robot-assistée ou rétro-pubienne) entre deux groupes de patients (receveurs d'une transplantation rénale ou non) ; les caractéristiques du cancer étaient similaires tout comme les taux de récidive biochimique [72

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La radiothérapie est depuis longtemps reconnue comme une option dans le traitement du cancer de la prostate et peut être utilisée chez le transplanté rénal [45

Cliquez ici pour aller à la section Références, 65

Cliquez ici pour aller à la section Références, 73

Cliquez ici pour aller à la section Références]. D'autant plus que les nouvelles techniques de radiothérapie conformationnelle à intensité modulée ont permis de limiter l'exposition sur les tissus voisins de la prostate comme le transplant et son uretère. Aussi, la radiothérapie conformationnelle a permis d'augmenter la dose sur la prostate à 79 Gray. Les effets secondaires semblent identiques à ceux de la population générale. À ce jour, aucune perte de greffon n'a été décrite après traitement par radiothérapie ; seule une atteinte infra-clinique de l'uretère a été mise en évidence. Cette atteinte urétérale entraînerait une obstruction urétérale minime sans retentissement clinique ni biologique sur le greffon [73

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La réalisation de l'irradiation vessie pleine a été recommandée pour limiter les effets néfastes de l'irradiation sur la réimplantation urétéro-vésicale en éloignant celle-ci de la zone d'irradiation [73

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un cas de radiothérapie adjuvante après chirurgie a été rapporté sans effet indésirable chez un patient transplanté rénal [74

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La curiethérapie fait également partie des traitements du cancer de la prostate utilisés dans la population générale [32

Cliquez ici pour aller à la section Références, 33

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Très peu de publications concernent l'utilisation de la curiethérapie chez les transplantés rénaux [72

Cliquez ici pour aller à la section Références, 75

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La série la plus importante rapporte 4 cas de curiethérapie avec des résultats oncologiques et néphrologiques satisfaisants [75

Cliquez ici pour aller à la section Références]. On peut donc la considérer théoriquement comme une alternative à la radiothérapie dans les cancers de bas stade chez les transplantés rénaux.

À l'instar de la curiethérapie, le traitement local par ultrasons à haute fréquence (HIFU) est en général proposé aux patients d'âge avancé (>70ans) présentant un cancer de prostate à faible risque. Cette technique semble réalisable chez les patients transplantés rénaux sans morbidité particulière [65

Cliquez ici pour aller à la section Références, 77

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le recul est cependant trop faible pour juger de l'efficacité chez le transplanté rénal comme dans la population générale.

En absence d'études spécifique, le traitement du cancer de prostate localement avancé chez les transplantés rénaux est basé à celui de la population générale [33

Cliquez ici pour aller à la section Références, 54

Cliquez ici pour aller à la section Références, 55

Cliquez ici pour aller à la section Références, 72

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Plusieurs études ont rapporté l'utilisation d'une hormonothérapie avec un blocage androgénique complet ou non sans effets indésirables rapportés [23

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références, 65

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les métabolismes de ces traitements étant hépatiques, ils peuvent être utilisés chez les patients transplantés quelles que soient leurs fonctions rénales. Cependant, il existe des risques d'ostéoporose importants, majorés chez les patients transplantés par la corticothérapie au long cours. Une surveillance clinique et radiologique est donc nécessaire. De même, les perturbations du bilan hépatique, fréquentes chez les patients transplantés, peuvent contre indiquer l'utilisation des analogues de la LHRH.

 

Doit-on modifier le traitement immunosuppresseur ?

Il n'existe à l'heure actuelle aucun consensus sur la conduite à tenir concernant l'immunosuppression chez les patients transplantés présentant un cancer de prostate. La modification du traitement immunosuppresseur est envisagée le plus souvent au cas par cas. Compte tenu de l'implication de l'immunosuppression dans la cancérogenèse, certains recommandent une réduction du traitement immunosuppresseur en cas de cancer post-transplantation même s'il n'est pas établi que cette réduction améliore le pronostic. À l'heure actuelle, seuls les inhibiteurs de mTOR apparaissent comme une alternative intéressante en remplacement de la ciclosporine en cas de cancer [78

Cliquez ici pour aller à la section Références, 79

Cliquez ici pour aller à la section Références, 80

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans le cas du cancer de prostate, ces données sont contrebalancées par l'augmentation rapportée de l'incidence des cancers de prostate chez les patients sous inhibiteurs de mTOR [52

Cliquez ici pour aller à la section Références, 53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Aucune donnée solide ne permet actuellement de connaître l'impact de la modification de l'immunosuppression sur l'évolution du cancer de la prostate.

 

Cancer du rein et transplantation rénale

Si le diagnostic de cancer rénal sur un rein non fonctionnel, chez un patient dialysé ou transplanté, ne pose pas de problème thérapeutique (la néphrectomie totale est bien sur le traitement de référence quelles que soient les caractéristiques tumorales) [81

Cliquez ici pour aller à la section Références], il soulève des questions fondamentales dans le cadre de la transplantation rénale : dans quel délai peut-on transplanter ? Quelle-est la gravité de ce diagnostic pour le receveur par rapport à la population générale ?

 

Cancer du rein chez le candidat à une transplantation rénale

Compte tenu du risque spécifique connu représenté par la dysplasie multikystique acquise de l'insuffisant rénal, l'incidence du carcinome à cellules rénales est plus élevée dans la population de patients en attente d'une transplantation rénale que dans la population générale. Une étude rétrospective américaine [82

Cliquez ici pour aller à la section Références] menée de 1997 à 2005 sur 495 604 patients retrouvait une incidence de 5,2 nouveaux cas pour 1000 patient-années associée à une augmentation de la mortalité (HR : 1,97 ; IC95 % : 1,90-2,04-2,08). En analyse multivariée, le risque de cancer du rein était associé à :

un âge supérieur à 60ans (adjusted HR >10) ;
un sexe masculin (AHR : 1,63, IC95 % : 1,53-1,74) ;
une maladie rénale chronique obstructive (AHR : 1,85, IC95 % : 1,63-2,10) ;
une sclérose tubéreuse (AHR : 4,85, IC95 % : 2,68-8,76) ;
une dysplasie multikystique acquise (AHR : 4,05, IC95 % : 3,63-4,51) ;
une glomérulosclérose segmentaire et focale (AHR : 1,45, IC95 % : 1,24-1,69).

En revanche, dans cette série, la maladie polykystique autosomique dominante n'était pas associée à un risque accru de carcinome à cellules rénales (HR : 0,97) [82

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Si la plupart des tumeurs rénales diagnostiquées sur des reins multikystiques de maladie rénale chronique sont de bas stade et bas grade [83

Cliquez ici pour aller à la section Références, 84

Cliquez ici pour aller à la section Références], il existe de nombreuses situations où le traitement d'un cancer du rein peut conduire à la maladie rénale chronique sans néphropathie sous-jacente (reins uniques, tumeurs bilatérales, ...) ; ainsi, le carcinome à cellules rénales avant transplantation peut parfois être de stade ou grade élevés, posant la question du délai de carence, c'est-à-dire du délai d'observation avant inscription sur liste d'attente ou levée de la contre-indication temporaire.

Pour apporter des éléments de réponse, il convient de faire le point sur les facteurs de risque de récidive précoce ou tardive après traitement d'un cancer du rein localisé. La comparaison des différents nomogrammes existant pour la prédiction de la récidive après néphrectomie avait été rapportée par Cindolo et al. [85

Cliquez ici pour aller à la section Références] et montrait que les nomogrammes de Kattan [86

Cliquez ici pour aller à la section Références] et le score UISS permettaient une prédiction de la survie sans récidive avec un index c d'environ 0,8, c'est-à-dire une excellente capacité prédictive. Ainsi, l'utilisation de critères clinico-histologiques simples (présence de symptômes, sexe, ECOG, histologie cellules claires ou non, TNM, taille tumorale et grade±présence de nécrose) permet de classer les patients en fonction du risque de récidive[87

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Aussi, un score de Kattan<50 correspond à moins de 2 % de risque de récidive à 5ans ; si l'on s'intéresse aux variables, on voit qu'il s'agit forcément de tumeurs de bas grade et de moins de 2cm.

Ces données sont d'autant plus intéressants que l'on estime qu'environ 85 % des récidives auront lieu les 5 premières années après néphrectomie [88

Cliquez ici pour aller à la section Références, 89

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La première étude robuste concernant la prédiction du risque de survie à partir de la récidive après néphrectomie avait été publiée en 2006 par l'équipe du MSKCC [90

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans cette série de 118 patients, principalement traités par néphrectomie totale, la récidive était métastatique dans 91 % des cas et l'étude des facteurs de risque de récidive a permis d'établir un score évaluant le risque de mortalité reposant là encore sur :

le délai de récidive<12 mois ;
le Performance Status selon Karnofsky ;
la calcémie corrigée (>10mg/dL) ;
l'hémoglobinémie (<11,5g/dL chez la femme et 13 chez l'homme) ;
le taux de LDH>1,5 fois la normale.

Concernant les récidives tardives (après 5ans), l'étude la plus large a été réalisée à partir de la base rétrospective de plus de 13 000 patients traités dans 28 centres appartenant aux projets SATURN (Surveillance and Treatment Update Renal Neoplasms) et CORONA (Collaborative Research on Renal Neoplasm Association) publiée en 2013 [89

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans cette base de données, seuls 5009 patients étaient indemnes de récidive avec un suivi réel de 60 mois ; parmi ce groupe d'étude, alors que le suivi médian était de 105 mois, 310 patients (6,2 %) présentèrent une récidive tardive qui était dans 95 % des cas métastatique (seulement 16 patients présentèrent une récidive locale tardive). En analyse multivariée, les facteurs suivants étaient associés à un risque accru de récidive tardive : présence d'un envahissement lymhpovasculaire, haut grade (Fuhrman 3/4 puisque la période d'étude était antérieure à la mise en place du score ISUP), et stade>T1.

Concernant le cas particulier des tumeurs T3 non métastatiques, l'étude du MD Anderson [91

Cliquez ici pour aller à la section Références] a permis de montrer que les patients avec plus de 2 facteurs péjoratifs (parmi le IMC≤20 kg/m2, Hb<limite inférieure de la normale, invasion de la graisse péritumorale, hauteur du thrombus cave au-dessus des veines sus hépatiques, diamètre de la tumeur≥10cm, haut grade de Fuhrman et histologie non à cellules claires) étaient à haut risque de récidive ; il s'agit certainement de patients pour lesquels le projet de transplantation doit être évoqué avec précaution et probablement planifié après une période de 5ans sans récidive, permettant d'éliminer la majorité des récidives.

Toutes ces études montrent bien le chemin qu'il reste à parcourir pour cette prédiction de risque, en particulier la nécessité d'utiliser des biomarqueurs et des signatures génomiques pour évaluer le risque individuel de récurrence [92

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En attendant d'utiliser de tels outils prédictifs, se dégagent les notions suivantes :

il est inutile d'imposer un délai de surveillance après traitement d'une tumeur rénale à faible risque de récidive selon les scores prédictifs (Kattan, UISS, SSIGN) ;
les tumeurs à risque élevé de récidive, récidiveront volontiers sous forme métastatique pendant les 5 premières années ; en l'absence de récidive à 5ans, il restera un risque d'au moins 6 % de récidive tardive ;
les tumeurs avec thrombus de la veine cave ne doivent pas systématiquement conduire à l'exclusion d'un projet de transplantation, surtout si les patients présentent≤2 critères péjoratifs selon l'étude du MD Anderson [91].

Ces données rejoignent en partie les guidelines actuelles, qui reposent sur des faibles niveaux de preuve et des études de plus de 10ans, antérieures à la publication des nomogrammes [17

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Cliquez ici pour aller à la section Références], et qui proposent :

une absence de délai pour les tumeurs rénales de « découverte fortuite » ;
un délai de 2 à 5ans pour les autres tumeurs rénales.

 

Cancer du rein natif chez le receveur d'une transplantation rénale

L'étude américaine publiée dans le JAMA [5

Cliquez ici pour aller à la section Références] retrouvait un risque relatif de cancer du rein de 4,65 (IC95 % : 4,32-4,99) dans la population transplantée par rapport à la population générale standardisée, correspondant à une incidence de 97 cas pour 100 000 personnes-années. Ce risque relatif était inégal selon l'organe transplanté : il était de 1,80 par exemple pour les receveurs d'une transplantation hépatique, 1,49 dans la population de receveurs d'une transplantation pulmonaire mais de 6,66 pour la population de transplantés rénaux, population qui nous intéresse ici. Cette surreprésentation dans la population de transplantés rénaux suggère que plus que la transplantation elle-même, la néphropathie causale et les facteurs de risque de cette néphropathie sont probablement liés à ce sur-risque de cancer sur le rein natif. Mais puisque le risque relatif reste significativement élevé dans la population des receveurs d'autres organes que le rein, il est probable que la néphrotoxicité des IS soit en cause dans ce risque oncologique [7

Cliquez ici pour aller à la section Références, 94

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Alors que nous évoquions dans l'introduction le rôle probable pro-oncogène des IS, il faut souligner que l'immunosuppression elle-même n'est probablement pas en cause dans l'augmentation de l'incidence du cancer du rein dans la population de transplantés ; en effet, l'incidence du cancer du rein n'est pas plus élevée au sein d'autres populations immuno-déficientes comme les patients séropositifs pour le VIH [95

Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'étude rétrospective du Comité de transplantation de l'Association française d'urologie (CTAFU) publiée en 2012 [96

Cliquez ici pour aller à la section Références] avait comparé 213 tumeurs rénales survenues sur des reins natifs de patients transplantés vs 90 survenues sur des reins natifs de patient hémodialysés. Dans la population transplantée, les tumeurs diagnostiquées étaient de plus petite taille, stade et grade. Il n'avait été observé aucune métastase dans cette population vs 5 % dans la population de patients en dialyse (p <0,001). Ainsi, ces résultats ne plaident pas en faveur d'un rôle délétère des traitements IS, compte tenu de la présentation plutôt favorable des cancers du rein natifs chez les receveurs d'une transplantation rénale. Toutefois, il convient de largement pondérer ces résultats en raison du biais de sélection évident (différences des caractéristiques des deux populations et surtout différence importante dans les modalités de surveillance/dépistage des tumeurs du rein natif dans ces deux populations). Cette étude avait aussi le mérite de décrire les conditions de diagnostic des tumeurs du rein natif dans la population transplantée :

la durée moyenne d'exposition à la maladie rénale chronique avant le diagnostic de carcinome rénal était de 162 mois ;
10 % des patients étaient symptomatiques au diagnostic (hématurie) ;
seuls 2 patients (1 %) étaient d'emblée métastatique (ganglionnaire uniquement).

Une autre étude du CTAFU [84

Cliquez ici pour aller à la section Références] avait précédemment comparé les caractéristiques de cette cohorte de 303 patients (c'est-à-dire les 213 transplantés et les 90 non transplantés, regroupés dans une population de maladie rénale chronique terminale ou MRCT) avec un groupe témoin issu de la population générale et avait également conclu à une présentation plus favorable des cancers diagnostiqués dans la population de patients MRCT. Le groupe témoin comportait 947 tumeurs opérées en France entre 1985 et 2009, répertoriées dans une base de donnée rétrospective (donc sans appariement sur les caractéristiques des populations, des tumeurs, de la période de chirurgie ou du centre de prise en charge).

Malgré les limites liées à ce groupe témoin, l'étude retrouvait que les tumeurs diagnostiquées dans la population MRCT étaient de plus bas grade, stade, taille que dans la population générale.

À noter aussi une moins grande proportion de carcinomes à cellules claires au profit des carcinomes papillaires dans la population MRCT mais il faut souligner l'absence de relecture histologique et surtout le fait que cette série historique était antérieure aux modifications de la classification histologique [97

Cliquez ici pour aller à la section Références] décrivant des sous-types de carcinome à cellules claires d'architecture papillaire ou de carcinomes spécifiques de la dysplasie multikystique acquise, maladie fréquente dans cette population MRCT. Ainsi, dans la série du CTAFU, 31 % des patients MRCT avec cancer du rein natif présentaient une dysplasie multikystique acquise [84

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En conclusion, ces études du CTAFU étaient concordantes avec les rares autres séries publiées depuis montrant une présentation favorable des cancers du rein dans le population des patients MRCT, transplantés ou non [81

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Cancer du transplant rénal

Les tumeurs sur transplant rénal ont été assez peu rapportées dans la littérature (Tableau 1) [99

Cliquez ici pour aller à la section Références, 100

Cliquez ici pour aller à la section Références, 101

Cliquez ici pour aller à la section Références, 102

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le diagnostic d'une tumeur sur un transplant non fonctionnel ou presque ne pose pas de problème thérapeutique puisqu'il faudra réaliser une transplantectomie [103

Cliquez ici pour aller à la section Références] en prenant toutefois garde à rester dans un plan extra-capsulaire contrairement au geste habituellement réalisé pour les allotransplants atteints de néphropathie fonctionnelle terminale symptomatique.

Sur un transplant fonctionnel, les alternatives sont :

la chirurgie, partielle ou élargie. L'indication dépend bien sur des caractéristiques tumorales mais aussi de l'ancienneté du transplant, des antécédents de transplantation, de la facilité d'accès à la greffe (FAG) et du taux de greffon incompatible pour le receveur concerné (en prévision d'une transplantation ultérieure) ;
le traitement percutané par radiofréquence ou cryoablation ;
la surveillance lorsque l'espérance de vie du patient, ou du transplant est courte. Pour ce dernier cas, une transplantectomie est proposée lors de la mise en route du traitement de suppléance ; il s'agit alors d'une transplantectomie différée par rapport au diagnostic, nécessitant une stricte surveillance en imagerie en coupe de l'évolutivité de la tumeur ;
enfin, la modification, si réalisable, de l'immunosuppression pour favoriser l'emploi d'un inhibiteur de mTOR au lieu d'un inhibiteur de la calcineurine (switch ) est suggérée pour diminuer le risque de récidive du cancer [104].

La série du CTAFU, publiée en 2012 [105

Cliquez ici pour aller à la section Références], retrouvait une prévalence de 0,19 % de tumeurs diagnostiquées de novo sur un transplant rénal dans la population française étudiée ; ces tumeurs étaient de petite taille, de stade T1a dans 87 % des cas. Les autres séries rapportent des prévalences entre 0,2 et 0,5 % des receveurs d'une transplantation rénale, avec une survie sans retour à la dialyse allant de 40 à 75 % pour des suivis réels de 21,5 à 43 mois (Tableau 1). La série française rapporte le calcul d'une survie spécifique actuarielle des patients à 5ans de 94 %, sans prise en compte de leur fonction rénale [105

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Dans la mise à jour de la série française rapportée en 2016 par le CTAFU, un total de 116 patients avait été retrouvé rétrospectivement entre 1988 et 2013. Alors que 54 patients avaient été traités par transplantectomie, 62 avaient bénéficié d'un traitement conservateur (48 tumorectomies et 14 radiofréquences percutanées). Bien qu'il ne s'agisse nullement d'une étude comparative contrôlée, le taux de complications après tumorectomie (21 %) était supérieur aux patients traités par radiofréquence (0 %) pour des tumeurs de taille comparable moyenne de 24mm. Cependant, l'absence de complications dans le bras radiofréquence suggère la non-exhaustivité du recueil des complications Clavien I et II. Le taux de 7 % de reprise chirurgicale dans le groupe « tumorectomie » reste plus important que dans les séries récentes de chirurgie conservatrice, reposant majoritairement sur des abords mini-invasifs du rein [106

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 108

Cliquez ici pour aller à la section Références, 109

Cliquez ici pour aller à la section Références], mais comparable à des séries plus historiques de chirurgie partielle rénale par voie ouverte [110

Cliquez ici pour aller à la section Références], suggérant la difficulté relative de réaliser cette intervention sur un transplant et la nécessité de la confier à des mains expertes [111

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Ainsi, l'équipe de la Cleveland Clinic a rapporté la réalisation avec succès d'une tumorectomie sur transplant par voie laparoscopique avec assistance robotique pour une tumeur papillaire kystique de 7cm [112

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Quoiqu'il en soit, cette étude française [113

Cliquez ici pour aller à la section Références] avait le mérite de démontrer la faisabilité de l'ablation percutanée pour le traitement des tumeurs du transplants et il est évident que les caractéristiques du patient comme le RENAL score et l'espérance de vie du transplant sont des éléments indispensables au choix de la stratégie thérapeutique (exérèse vs ablation).

 

Carcinome urothélial et transplantation rénale

 

Carcinome urothélial chez le candidat à une transplantation rénale

L'incidence des tumeurs vésicales (TV) est augmentée en dialyse avec un risque relatif (RR) de 3 à 5 à la différence de celle des tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES) qui ne semble pas supérieure à la population générale [114

Cliquez ici pour aller à la section Références, 115

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Par ailleurs, pour Stewart et al., le RR des tumeurs de l'arbre urinaire est de 16,9 quand les patients ont moins de 50ans [115

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette accentuation du RR chez les patients jeunes dialysés a été observée par d'autres sans qu'aucune explication claire n'ait été avancée [116

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 118

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Dans une importante étude à partir des données de la SEER database (Surveillance, Epidemiology and End Results-Medicare) reprenant tous les patients ayant eu un cancer de vessie pris en charge aux États-Unis entre 1988 et 2002, 97 942 patients ont été analysés dont 400 étaient dialysés [119

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'âge au diagnostic était le même dans les deux groupes avec 71,1ans pour les patients dialysés et 72,7ans pour les patients non insuffisant rénal chronique terminal (IRCT). De même, il n'y avait pas de différence de sex-ratio entre les deux groupes qui était environ de 3. Par ailleurs, les tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM) représentaient 33,2 % des tumeurs au diagnostic contre seulement 24,2 % chez les patients non dialysés (p <0,001). Cette apparente agressivité tumorale trouve probablement en partie son explication dans un retard diagnostique et ce malgré le fait que ces patients se retrouvent en majorité dans un environnement médical pour leurs dialyses : beaucoup de patients dialysés ont une diurèse résiduelle effondrée ce qui masque bon nombre de symptômes urinaires dont l'hématurie macroscopique qui auraient pu orienter vers la réalisation plus précoce d'un bilan complet de l'arbre urinaire permettant de découvrir une tumeur de l'appareil urinaire. Dans la série de Yossepovitch et al., les tumeurs de stade pT1 minimum représentaient 66 % au diagnostic, les TVIM 27 % (4/15), 80 % de l'ensemble des tumeurs étaient multifocales et 73 % étaient de haut grade [120

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Concernant les TVES, l'étude la plus importante est celle de Wu et al. dans laquelle 73 patients dialysés et présentant une TVES ont été suivis de 1996 à 2002 [121

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Soixante-quinze pour cent des cas étaient des femmes (taux non expliqué par les auteurs), 16 % ont eu une présentation bilatérale synchrone au diagnostic et 17 % avec une TV concomitante. Après chirurgie, 54,8 % étaient des tumeurs au moins de stade pT1 (40/73), 70 % étaient de grade 2 et 25 % de grade 3.

Enfin, sur un plan anatomopathologique, il a été retrouvé plus de carcinome urothélial chez les patients non transplantés (93,5 %) que chez les patients dialysés (88,3 %) (p <0,001) [119

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La physiopathologie de ces incidences élevées de TV et TVES chez les patients dialysés n'est pas complètement expliquée dans la littérature [121

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une première hypothèse est donnée par Heidland et al. Chez le patient dialysé avec faible diurèse résiduelle, le lent transit des urines chargées de déchets toxiques favoriserait les tumeurs de l'appareil urinaire [116

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une deuxième hypothèse vient du fait que certains éléments de l'étiologie de l'insuffisance rénale terminale ont été associés à des facteurs de risque de TV et de TVES. Il s'agit de certaines fibroses rénales comme la néphropathie aux herbes chinoises, la néphropathie des Balkans et la néphropathie médicamenteuse des analgésiques.

La néphropathie aux herbes chinoises est due à l'acide aristolochique (AA), présent dans une herbe, l'Aristolochia Fangchi. La toxicité rénale de l'AA a été découverte au début des années 1990 lorsque deux premières patientes belges ont été hospitalisées pour la prise en charge d'une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) par néphrite interstitielle sévère [122

Cliquez ici pour aller à la section Références, 123

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Après enquête, il s'est avéré que ces deux femmes suivaient, dans une clinique de Bruxelles, un régime amaigrissant à base d'herbes chinoises et notamment de Stephania Tetrandra (Han Fang Ji) qui n'est pas néphrotoxique [124

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Or, il y avait eu substitution accidentelle et stephania tetrandra avait été remplacée par une plante au nom très voisin, l'Aristolochia Fangchi (Guang Fang Ji). L'AA, contenu à l'intérieur, entraîne une néphrite interstitielle chronique touchant essentiellement le tubule proximal amenant après une exposition prolongée à l'IRCT. Le deuxième effet secondaire de l'AA est d'être fortement cancérigène avec une prévalence très nettement augmentée de TV et de TVES [125

Cliquez ici pour aller à la section Références, 126

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Certains ont alors proposé la réalisation d'une néphro-urétérectomie bilatérale préventive chez ces patients dialysés [127

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans l'étude de Kanaan et al., 55 % des patients (11/20) avaient une TVES multifocale à l'analyse anatomopathologique du haut appareil urinaire avec 1 cas de pT2 [122

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce taux était de 44 % (17/39) pour Nortier et al. [127

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Grâce alors à une surveillance vésicale stricte, la survie de ces patients ne semble pas menacée [122

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Aujourd'hui, de nombreux produits connus ou suspectés de contenir de l'AA sont encore utilisés en médecine chinoise, et disponibles via Internet notamment malgré la classification en 2002 de l'AA comme agent carcinogène [128

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La néphropathie des Balkans a été décrite dans les années 1950 dans diverses régions balkaniques drainées par le Danube (Bosnie, Bulgarie, Croatie, Roumanie et Serbie). L'IRCT est lentement progressive associée sur le plan anatomopathologique à la présence d'une fibrose interstitielle. Elle est le résultat de la conservation des céréales dans des greniers mal aérés et responsable d'une intoxication d'origine alimentaire. La coupable est identifiée : il s'agit de l'Aristolochia Clematitis, plante qui pousse au milieu des champs de blés. Cette plante, comme bon nombre d'espèces d'Aristolochia, contient de l'AA... comme dans la néphropathie aux herbes chinoises. L'incidence des tumeurs de la voie excrétrice est donc aussi considérablement accrue. Basic-Jukic et al. rapportent 33,3 % de patients avec une néphropathie des Balkans développant un carcinome urothélial après transplantation contre 0,67 % pour les transplantés pour une autre cause [129

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Stewart et al. ont estimé à 18,2 le risque de survenue de tumeurs urothéliales de tout l'arbre urinaire sans variation de ce RR après 5ans de dialyse [130

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Ceux deux néphropathies sont actuellement regroupées sous le terme de « néphropathies à l'AA ». Cette pathologie serait un problème de santé publique ne se limitant pas aux seules zones d'endémie des Balkans et en Belgique. Cette intoxication toucherait dans son ensemble le continent asiatique avec une sous-estimation très probable de cette étiologie d'origine médicinale dans la survenue de l'IRCT et des tumeurs urothéliales touchant tout l'appareil urinaire [131

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La néphropathie due aux analgésiques survient chez des patients qui ont pris au long cours des précipités actifs contenant de la phénacétine, substance aujourd'hui interdite. La mise en cause de ce produit comme facteur de risque de tumeur urothéliale remonte à plus de quarante ans avec une action promotrice de la carcinogenèse d'autres facteurs dont le tabac ou l'inflammation chronique [131

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le risque de survenue de carcinome urolthéliale de l'arbre urinaire est augmenté avec un RR estimé à 13,3 et une tendance à la diminution de ce RR au-delà de 5ans de dialyse [130

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il existe par ailleurs une fréquence importante des hauts grades [132

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La prise en charge des TV et TVES chez le candidat à une transplantation rénale doit viser à l'arrêt des facteurs de risque dont le tabac [133

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pour certains, 6 mois d'arrêt complet de tabac sont nécessaires pour valider l'inscription sur liste d'attente de transplantation rénale [135

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La gestion des tumeurs de vessie n'envahissant pas le muscle (TVNIM) peut poser deux soucis chez un patient sans diurèse résiduelle :

le premier est la gestion post-opératoire d'une résection de TV : risque de caillotage intravésical avec nécessité d'allongement de la durée des irrigations vésicales ; risque de saignement en raison du traitement anticoagulant nécessaire pendant les séances de dialyses classiquement réalisées 3 fois par semaine ;
le second est la réalisation d'instillations de bacille de Calmette et Guérin (BCG). Il n'existe pas de littérature pertinente permettant d'étayer une conduite à tenir particulière. La réalisation d'instillations de BCG chez un patient dialysé avec diurèse ne semble pas poser de soucis particuliers [120]. La principale problématique reste l'absence de preuve de son efficacité dans cette population particulière, et les difficultés dans l'administration du produit en cas de petite vessie déshabitée (alcalinisation, maintien du produit dans la vessie).

Il n'y a, a priori, pas de place pour la chirurgie conservatrice des TVES. Les reins natifs ne sont plus fonctionnels et cela poserait secondairement des difficultés de surveillance qui n'ont pas lieu d'être chez ces futurs transplantés. Dans l'étude de Wu et al., une néphro-urétérectomie avec recoupe vésicale était la règle [121

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Si les patients n'avaient plus de diurèse résiduelle et soit une TVES bilatérale ou une TVES unilatérale et une TV synchrone, une cystoprostatectomie ou une pelvectomie antérieure venaient compléter la néphro-urétérectomie bilatérale. Cinquante-cinq pour cent des patients ont présenté une récidive (40/73) en moyenne 15 mois après le traitement premier, dont 3 métastatiques (4,2 %), 6 controlatérales (13 %) et 32 sous forme de TV (64 %) dont 8 ont eu aussi une récidive sur le haut appareil urinaire controlatéral à la première TVES. Au total, le risque de récidive sur le haut appareil controlatéral était de 31 %. Les patients qui présentaient une TVES avec antécédent de TV ou TV synchrone avaient plus de risque d'avoir une TVES controlatérale dans leur suivi (p =0,038), élément précédemment décrit par d'autres [136

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enfin, il faut naturellement se méfier d'un possible reflux vésico-urétéral chez ces patients qui peut très largement augmenter le risque de récidive dans le haut appareil urinaire restant [137

Cliquez ici pour aller à la section Références].

En cas de tumeur vésicale infiltrant le muscle (TVIM), une cystoprostatectomie ou pelvectomie antérieure peut être réalisée comme chez le patient non dialysé. Comme pour toute chirurgie lourde chez le patient dialysé, il est important de veiller à la protection de la fistule artério-veineuse pour éviter la survenue d'une thrombose peropératoire de cet accès vasculaire. La confection d'une dérivation urinaire (détaillée dans l'article du rapport sur les techniques chirurgicales) doit être discutée au cas par cas en intégrant trois éléments :

l'accès à la greffe et la possibilité de don du vivant : si une transplantation peut être programmée, il sera préférable de confectionner la dérivation urinaire quelques semaines avant la transplantation pour simplifier le geste. Sinon, la confection du montage dans le même temps que la transplantation est réalisable ;
la diurèse résiduelle : en son absence, une néphro-urétérectomie bilatérale peut être proposée et la dérivation urinaire sera réalisée dans le même temps que la transplantation ;
la durée de CIT, fonction du stade et de l'indication de la cystectomie.

Dans la série de Tseng et al., 45 patients dialysés avec une TV ont bénéficié d'une cystectomie avec binéphro-urétérectomie associée pour 32 d'entre eux [138

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La survie globale était de 35,6 % à 5ans. Les patients ayant bénéficié d'une binéphro-urétérectomie concomitante avaient une survie globale de 43,7 % contre 15,4 % pour les autres, mais seulement 4 patients (21,1 %) étaient morts d'une évolution métastatique de la TV.

Une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante peut être réalisée chez le patient dialysé avec adaptation de doses. Des sites Internet comme ICAR/GPR, émanant de sociétés savantes comme la Société de néphrologie, permettent une éventuelle adaptation de doses suivant les caractéristiques de chaque patient : fr/.

La majorité des sociétés savantes, qu'elles soient américaines ou canadienne, s'accordent pour recommander une période d'observation de 2ans en cas de TV infiltrante avant d'envisager une transplantation rénale [133

Cliquez ici pour aller à la section Références, 134

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas de tumeur de vessie non infiltrant le muscle, il n'y a pas a priori de délai à respecter avant d'envisager une transplantation rénale. Ce dernier groupe extrêmement hétérogène n'est subdivisé que par la conférence de consensus canadienne qui ne met pas les patients en contre-indication temporaire quand la tumeur est de bas grade [139

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les recommandations de l'European Association of Urology (EAU) restent vagues et généralistes [140

Cliquez ici pour aller à la section Références] : « The waiting period before transplant in recipients with a history of malignancy depends on the type, TNM stage and grade of the tumour, and recipient's age and general health - Grade C ».

Il nous semble, au regard de l'agressivité tumorale de ces tumeurs sous traitement IS, qu'il ne faut certainement pas se presser de transplanter ces patients. L'invasion du chorion (stade pT1) ou les hauts grades doivent avoir une période d'observation de plusieurs mois pour définir non seulement la qualité du geste de résection (absence de tumeur résiduelle) mais aussi la cinétique évolutive de la maladie.

Concernant les TVES, Wu et al. recommandent un délai d'attente de deux ans après chirurgie pour inscrire les patients sur liste d'attente [121

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Ainsi, les TV voient leur incidence et leur agressivité augmentées chez les patients dialysés mais il n'existe aucune recommandation, dans aucun pays, pour le dépistage systématique de TV ou de TVES dans le bilan pré-transplantation du futur receveur [141

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il faut donc être particulièrement vigilant au moindre signe clinique de manière à ne pas obérer les chances de transplantation rénale de ces patients dont la durée de CIT sera discutée au cas par cas.

 

Carcinome urothélial chez le receveur d'une transplantation rénale

L'incidence des TV chez le patient transplanté rénal augmente avec le temps pour atteindre une incidence cumulée de 0,5 % à 3ans d'après les données du registre de l'United States Renal Data System Annual Data report [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le risque relatif (RR) de TV a été estimé à environ 3 par rapport à la population non transplantée [19

Cliquez ici pour aller à la section Références, 114

Cliquez ici pour aller à la section Références, 115

Cliquez ici pour aller à la section Références, 141

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce RR semble encore plus important pour les TVES et proche de 10 [114

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Les différentes études retrouvent une prédominance masculine, avec 65 % d'hommes dans le registre Nord-Américain de l'United Network Organ Sharing Database (UNOS), et 90 % pour l'étude française du Comité de transplantation de l'Association française d'urologie (CTAFU) [142

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'âge de survenue moyen est d'environ 55-60ans et le délai entre la transplantation et le diagnostic de tumeur de vessie était de 76±70 mois dans l'étude française.

Dans une étude importante des données de la SEER database (Surveillance, Epidemiology and End Results-Medicare) reprenant tous les patients porteurs d'une TV pris en charge entre 1988 et 2002 aux États-Unis, 97 942 patients ont été analysés dont 58 étaient transplantés [119

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'âge au diagnostic était beaucoup plus bas pour les patients transplantés que pour les non transplantés, respectivement 54,6 vs 72,7ans (p <0,001). L'un des biais de l'étude à ce sujet vient du fait qu'entre 1988 et 2002, les patients dialysés âgés, donc à risque de tumeurs de l'appareil urinaire, n'étaient pas transplantés. On ne transplantait que des patients plus jeunes. Dans cette même étude, le sex-ratio était quant à lui identique dans les deux groupes (environ à 3). Ce qu'il faut retenir est l'agressivité de ces tumeurs : au moins 72 % de tumeurs pT1, 63 % de grade 3 et 20 % de carcinome in situ (CIS) ont été rapportés dans l'étude française [142

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pour Edhaie et al., les tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM) représentaient 36,7 % des tumeurs au diagnostic contre seulement 24,2 % chez les patients non transplantés (p <0,001) [119

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Leur progression est par ailleurs plus rapide avec une augmentation de fréquence des formes invasives : 50 % des TV sont infiltrantes au diagnostic contre seulement 10 à 15 % dans la population générale [142

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Sur un plan anatomopathologique, il a été retrouvé plus de carcinome urothélial chez les patients non transplantés (93,5 %) que chez les patients transplantés (82,8 %) (p <0,001) [119

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Les TV et TVES chez les patients transplantés rénaux ont deux « origines » possibles : l'urothélium du donneur - tumeur de novo - ou celui du receveur. Le premier cas est nettement le plus rare des deux et sa révélation souvent précoce après la transplantation, même si un cas décrit s'est révélé 16ans après la transplantation rénale avec une localisation vésicale synchrone [144

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une analyse par hybridation in situ a permis de confirmer que la TV avait pour origine l'urothélium du transplant. Un peu plus de 10 cas sont décrits dans la littérature [145

Cliquez ici pour aller à la section Références, 146

Cliquez ici pour aller à la section Références, 147

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Cliquez ici pour aller à la section Références] dont un cas de transmission de carcinome urothélial par une donneuse de 37ans [151

Cliquez ici pour aller à la section Références] : la receveuse (âgée de 21ans) du rein dans lequel était le carcinome urothélial est décédée dans les mois qui suivirent la transplantation rénale. Aucune pathologie urothéliale ne se déclara chez le receveur de l'autre rein. En revanche, la receveuse du foie présenta des métastases hépatiques du carcinome urothélial de la donneuse quelques mois après la transplantation.

Lorsque la tumeur a pour origine l'urothélium du receveur, l'apparition semble plus tardive et toutes les localisations sont possibles sur l'appareil urinaire. L'origine tumorale est donc suspectée sur des critères de délai d'apparition et de localisation et peut être confirmée par des techniques de biologie moléculaire type sex mismatch ou hybridation in situ [152

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Nous avions précédemment évoqué le rôle de la diminution de l'activité immunitaire antivirale dans la survenue de néoplasies chez les receveurs d'une transplantation rénale. Concernant les tumeurs de la voie excrétrice, le BK Poliomavirus semble être un excellent candidat. Ce virus a été décrit pour la première fois en 1971 chez un patient transplanté rénal avec une sténose urétérale [153

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il infecte de manière asymptomatique plus de 90 % des enfants et reste ensuite latent dans l'urothélium toute la vie [154

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une réactivation virale se produit chez 1/3 des patients transplantés sous l'action du traitement IS qui donne une néphropathie chez 3 à 10 % des patients. L'introduction depuis 20ans de traitements IS plus complets a favorisé l'augmentation de l'incidence des complications liées à ce virus, incluant néphropathies, sténoses urétérales et cystites hémorragiques. La relation entre le BK virus et l'apparition de tumeurs urothéliales a été décrite dans la littérature à propos de cas isolés [155

Cliquez ici pour aller à la section Références, 156

Cliquez ici pour aller à la section Références, 157

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 159

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En utilisant des techniques de RT-PCR, des séquences du BK virus ont été retrouvées dans 58 % des TV d'une série italienne [160

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pour Geetha et al., le virus a été retrouvé dans la tumeur et dans un site métastatique avec haute expression de T-Ag [159

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans les 2 cas décrits par Alexiev et al., l'ensemble des cellules tumorales des deux carcinomes urothéliaux vésicaux exprimaient fortement T-Ag ainsi que p53, p16 et Ki-67. Son rôle exact dans la tumorigenèse est encore débattu à l'heure actuelle, mais son implication est bien réelle [161

Cliquez ici pour aller à la section Références, 162

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le probable rôle du BK virus T-Ag est, d'une part, d'inactiver les fonctions de p103 et p107 qui sont des protéines suppresseur de tumeur de la famille pRB permettant alors au cycle cellulaire de rentrer en phase proliférative G2/S, et d'autre part, d'induire des aberrations chromosomiques [163

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La prise en charge thérapeutique n'est pas spécifique aux patients transplantés et correspond en premier lieu à la résection trans-uréthrale si possible complète de la TV avec comme seule particularité la localisation ectopique de l'orifice urétéral. Une seconde résection sera naturellement réalisée en cas d'envahissement du chorion [164

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'arrêt des facteurs de risque dont le tabac doit être une priorité.

 

Prise en charge des TVES chez le receveur

Concernant les TVES survenant sur les voies excrétrices natives, et comme pour les patients dialysés en attente de transplantation rénale, il n'y a a priori pas de place pour une chirurgie conservatrice. La néphro-urétérectomie est la règle. Les reins natifs ne sont plus fonctionnels et cela imposerait secondairement des difficultés et des coûts de surveillance qui n'ont pas lieu d'être.

La prise en charge des tumeurs de la voie excrétrice du transplant dépend surtout de leur localisation et des possibilités d'accès à une nouvelle transplantation du receveur. Il faut au cas par cas évaluer les différentes possibilités thérapeutiques qui peuvent aller du traitement conservateur endo-urologique (proposition théorique puisqu'il s'agit d'une indication impérative mais à notre connaissance, aucun cas n'a été rapporté dans la littérature) à la néphro-urétérectomie du transplant [165

Cliquez ici pour aller à la section Références, 166

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'avantage supplémentaire du traitement radical étant bien sur de pouvoir interrompre le traitement IS potentiellement délétère. Aucune série ne permet d'établir des recommandations.

 

Prise en charge des TVNIM chez les receveurs

Les instillations de mitomycine C sont réalisables chez le patient transplanté rénal dans les même conditions que la population générale [142

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Peu de séries évaluent la tolérance et l'efficacité des instillations du bacille de Calmette-Guérin (BCG), vaccin vivant atténué, chez ces patients immunodéprimés. En théorie, l'efficacité du BCG passe par la production massive de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, interféron-gamma et tumor necrosis factor [TNF]...) par les cellules urothéliales qu'il infecte [167

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette réponse inflammatoire peut favoriser le rejet du transplant et est contrecarrée par le traitement IS. Le traitement IS peut ainsi neutraliser les effets du BCG, mais en diminuer les doses peut favoriser le rejet. Pour certains, l'efficacité du BCG est maintenue et la tolérance identique aux patients non immunodéprimés [168

Cliquez ici pour aller à la section Références, 169

Cliquez ici pour aller à la section Références, 170

Cliquez ici pour aller à la section Références, 171

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans leur série, Palou et al. rapportent l‘utilisation du BCG chez 3 patients porteurs de tumeurs urothéliales superficielles à haut risque (pT1G3, pTaG3 et pTaG2+CIS) avec une antibioprophylaxie antituberculeuse par isoniazide et rifampicine et modification des doses du traitement IS [15

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Deux patients ont récidivé par une nouvelle TVNIM et le troisième a bénéficié d'une cystectomie après récidive précoce et multifocale. Tomaszewski et al. ont réalisé des instillations de BCG à 4 patients sans traitement associé de manière efficace [169

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pour Neuzillet et al., un traitement par BCG est réalisable sous couverture antibiotique par fluoroquinolones, associé à une modification du traitement IS (remplacement de la cyclosporine ou l'azathioprine par le mycophénolate mofétil ou la rapamicine) [172

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'utilisation de fluoroquinolones à dose adaptée à la fonction rénale est possible [172

Cliquez ici pour aller à la section Références, 173

Cliquez ici pour aller à la section Références, 174

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Concernant l'efficacité du BCG, l'étude du CTAFU rapporte 60 % de récidive après BCG ce qui impose une surveillance très stricte [172

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une récente revue de la littérature réalisée par Swietek et al. sur 16 patients transplantés rénaux ayant reçu du BCG pour une TVNIM confirme son efficacité et sa tolérance [175

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le traitement IS n'a pas été modifié dans 75 % des cas durant les instillations de BCG et 42 % n'ont eu aucun traitement antibiotique concomitant. Sept patients sur les 10 évaluables (70 %) n'ont pas eu d'effets secondaires particuliers. Par contre, pendant le suivi, 10 patients (63 %) ont eu une récidive vésicale et deux d'entre eux ont une progression de la maladie vers une tumeur vésicale infiltrant le muscle (TVIM) (13 %). Deux patients sont morts de cette pathologie. Un seul patient (6,3 %) développa une atteinte urétérale.

Alors que le CTAFU rapporte 25 % de récidive et 50 % de progression des TVNIM [142

Cliquez ici pour aller à la section Références], la question du traitement d'entretien du BCG se pose [176

Cliquez ici pour aller à la section Références, 177

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il faudrait en théorie ne pas s'arrêter aux 6 premières instillations de BCG, mais il n'existe pas de données publiées pertinentes.

En cas d'échec de la BCG thérapie, la réalisation d'une seconde série d'instillations n'est pas conseillée [178

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'utilisation d'epirubicine ou de gemcitabine ont été décrites de façon sporadique [179

Cliquez ici pour aller à la section Références, 180

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La cystectoie précoce dans ces conditions semble avoir un intérêt.

Au moins deux études ont montré une différence significative de survie spécifique à 10ans entre cystectomie d'emblée et cystectomie à la progression tumorale chez des patients non transplantés présentant une TV de stade pT1 de haut grade [181

Cliquez ici pour aller à la section Références, 182

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cause une sous-stadification tumorale identifiée lors par les cystectomies réalisées d'emblée et présente dans 20 à 30 % des cas dans ces deux études. Pour Denzinger et al., 3 facteurs étaient à prendre en compte : la multifocalité tumorale, la taille tumorale supérieure à 3cm et la présence de CIS associé. Si 2 des 3 facteurs étaient présents, il était préférable d'envisager un traitement radical d'emblée. Pour Fritsche et al., la cystectomie d'emblée était à discuter en cas de TV de stade pT1 avec au moins 1 facteur parmi 4 : multifocalité, CIS associé, tumeur difficile à reséquer ou non compliance. Ces 2 études plaident pour la réalisation d'une cystectomie d'emblée dans des formes agressives de TV chez des patients sans traitement IS. Enfin, pour Swietek et al., la présence de CIS associé doit faire discuter un traitement radical d'emblée [175

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Pour beaucoup, cette attitude n'est pas recommandée et aucune étude ne permet évidemment de trancher dans le cas précis du patient transplanté. Nous nous permettrons juste de clore cette question en conservant en mémoire un élément de réflexion : l'agressivité tumorale des TV chez le patient transplanté sous IS.

 

Pris en charge des TVIM chez les receveurs

Ce sont les formes de carcinome urothélial les plus fréquentes : 53 % pour l'étude du CTAFU, 80 % pour Master, 91 % pour Kao [142

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 183

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Par ailleurs, leur pronostic est mauvais avec une mortalité spécifique à 5ans variant de 60 à 80 % [143

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le traitement chirurgical est identique au reste de la population et correspond à la cystoprostatectomie ou pelvectomie antérieure avec curage ganglionnaire qui doit être très prudent du côté du transplant pour ne pas léser le pédicule vasculaire et possiblement provoquer la perte du transplant, raison pour laquelle certains ne le font pas [185

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La question de la lymphadénectomie controlatérale se pose aussi car il est logique de vouloir préserver l'axe en vue d'une transplantation itérative mais il faut mettre en balance ce bénéfice avec le bénéfice démontré de la lymphadénectomie sur la survie dans la population générale [186

Cliquez ici pour aller à la section Références].

En raison du risque d'atteinte synchrone du haut appareil urinaire, certains recommandent la réalisation d'une binéphro-urétérectomie de l'appareil urinaire natif systématique dans le même temps opératoire en raison de la fréquence importante des TVES et de la difficulté de surveillance en l'absence de vessie. Pour Kao et al., 9 patients sur 24 (41 %) atteints de cancer de vessie avaient une atteinte urothéliale synchrone du haut appareil urinaire [143

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cet avis n'est pas partagé par tous, en raison notamment de la morbidité du geste dans cette population particulière et doit plutôt être discutée au cas par cas, notamment en fonction de la néphropathie sous-jacente [169

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Naturellement en cas de TVES associée, il n'y a plus de discussion. La morbidité d'une binéphro-urétérectomie associée à une cystectomie est modérée ; le geste peut être réalisé par cÅ“lioscopie [165

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le remplacement vésical peut être réalisé et a été décrit de nombreuses fois dans la littérature chez le patient transplanté rénal avec réalisation d'un système anti-reflux pour protéger le transplant [169

Cliquez ici pour aller à la section Références, 185

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Certains réalisent des anastomoses urétérales directes dans la néo-vessie pour ne pas risquer de rétrécissement urétéral qui pourrait compromettre la bonne fonction du transplant [185

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Manaserro et al. ont observé une acidose métabolique chez 2 patients sur 4 opérés [185

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette acidose est observée chez 1/3 des patients transplantés rénaux par toxicité du tacrolimus, une infection urinaire ou une diminution de la clairance de la créatinine et est ici en plus favorisée par la réabsorption des urines par la néo-vessie.

Il est par ailleurs classiquement recommandé de préférer la réalisation d'un Bricker lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ou 50mL/min [169

Cliquez ici pour aller à la section Références, 185

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le risque d'infection urinaire, le plus souvent asymptomatique, ne nécessite pas la mise en place d'antibioprophylaxie. Enfin la surveillance du transplant dans les différentes séries ne montrait pas d'altération de la fonction rénale [189

Cliquez ici pour aller à la section Références, 190

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Il y a très peu d'évaluation de la chimiothérapie dans cette population de patients. Matzkies a décrit un cas en insuffisance rénale sur greffon mais l'efficacité n'est pas évaluée [191

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le cisplatine peut aussi être utilisé et la gemcitabine présenterait un risque de microangiopathie en association avec le sirolimus [192

Cliquez ici pour aller à la section Références, 193

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas d'évolution tumorale malgré une première ligne de chimiothérapie, un traitement par vinflunine peut parfaitement être instauré [194

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il faudra alors faire attention au risque toxique en raison d'interactions médicamenteuses possibles avec le traitement IS.

 

Carcinome urohtélial du receveur et gestion du traitement immunosuppresseur

Il n'existe pas de consensus, aucune étude ne permettant de trancher sur ce point précis [141

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas de TVNIM, certains proposent une adaptation du traitement IS avec une diminution des doses de ciclosporine, une préférence pour le mycophénolate mofétil par rapport à l'azathioprine en raison de son action carcinogène directe et la possible introduction de la rapamycine [142

Cliquez ici pour aller à la section Références, 172

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Une réduction du traitement IS semble pertinente lors de la réalisation d'une chimiothérapie qui induira une cytopénie. Une série propose le remplacement des anti-calcineurines par du sirolimus avec amélioration de la fonction rénale et absence de rejet [79

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Des études de cohortes montrent un intérêt au sirolimus après une cure courte de ciclosporine [50

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Mais un changement systématique en cas de cancer pour des inhibiteurs de mTOR n'est pas une attitude adoptée par tous [141

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Une réponse intéressante est apportée par Kasiske et al. dans des recommandations américaines [195

Cliquez ici pour aller à la section Références] : ils proposent une réduction de l'immunosuppression uniquement pour les cancers dont le RR est supérieur à 3, ce qui est le chiffre moyen de celui des TV chez le patient transplanté rénal (...). Pour Kasiske et al., la non-modification du traitement IS peut donc parfaitement s'entendre dans les TV et TVES localisées. Par contre, dans les TV ou TVES localement avancées ou métastatiques, la modification voire l'arrêt du traitement IS doit être discuté au cas par cas avec un risque de perte seconde du transplant rénal et un retour en dialyse.

 

Cancer des organes génitaux externes

Les données concernant les organes génitaux externes sont très limitées, et plus particulièrement en ce qui concerne les tumeurs du pénis. Des tumeurs testiculaires, principalement des séminomes, sont rapportées dans les différentes séries évaluant les cancers détectés après transplantation rénale [196

Cliquez ici pour aller à la section Références, 197

Cliquez ici pour aller à la section Références, 198

Cliquez ici pour aller à la section Références, 199

Cliquez ici pour aller à la section Références, 200

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Si une étude de registre américaine a évalué le risque de tumeur testiculaire trois fois supérieur à celui de la population générale [19

Cliquez ici pour aller à la section Références], les effectifs faibles des séries publiées doivent rendre critiques vis-à-vis de l'extrapolation de l'incidence d'une tumeur rare. Les données manquent dans le cadre de l'insuffisance rénale chronique terminale, et l'intervalle de confiance présenté dans l'étude de registre américaine n'autorise aucune conclusion [19

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Au stade thérapeutique, les données manquent également. Le nombre de cas de chimiothérapie reposant sur le cisplatine pour tumeur de testicule chez des patients transplantés est limité [192

Cliquez ici pour aller à la section Références] mais suggère la faisabilité au prix de l'application des mesures de néphroprotection [201

Cliquez ici pour aller à la section Références], les rejets observés ayant reposé sur des phénomènes de rejet chronique et non de toxicité spécifique [192

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Il n'a pas été identifié de données spécifiques concernant le risque de récidive et le protocole de surveillance.

 

Conclusion

L'incidence augmentée des cancers urologiques est démontrée pour la population des receveurs d'une transplantation rénale et chez les patients dialysés ; elle est en revanche inconstante pour les patients présentant une maladie rénale chronique sans traitement de suppléance.

Pour les candidats à une transplantation, la prise en charge thérapeutique comporte les mêmes options que pour la population générale mais avec un certain nombre de spécificités liées à la future inscription sur liste de transplantation (choix d'un traitement plus radical, préservation des axes iliaques, stratégie particulière de dérivation urinaire).

Pour les receveurs d'une transplantation rénale, il existe une différence entre d'un côté le rein et la prostate, où l'histoire de la maladie est similaire à la population générale et répond aux mêmes stratégies thérapeutiques, et de l'autre côté la voie excrétrice, où la présentation et le pronostic semblent défavorables.

La décision de transplantectomie doit mettre en balance le bénéfice de l'arrêt de l'immunosuppression avec la diminution de survie (et de qualité de vie) du patient retournant en dialyse ; les facteurs pronostiques du cancer et la facilité d'accès à une transplantation ultérieure sont des éléments décisionnels fondamentaux.

 

Déclaration de liens d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

   
☆  Cet article fait partie intégrante du rapport « Les urologues et la transplantation rénale » du 110e congrès de l'Association française d'urologie rédigé sous la direction de François Kleinclauss.

 



Tableau 1 - Cancer du transplant rénal.
Séries  Receveurs, n   RCC, n (%)  Traitement  Récidive, n (%)  Suivi moyen (mois)  Survie sans dialyse au dernier suivi, n (%) 
      TT  NSS  Abl       
Ploussard et al. [99 2396  12 (0,5)  1 (8)  43  7 (58) 
Su et al. [100 1241  4 (0,3)  21,5  3 (75) 
Leveridge et al. [101 3568  8 (0,2)  43  4 (50) 
Barama et al. [102 1073  5 (0,5)  33  2 (40) 
Tillou et al. [105 41 806  79 (0,2)  38  35  6 (7,6)  38  39 (49) 

 

Légende :
TT : transplantectomie ; NSS : néphrectomie partielle du greffon ; Abl : traitement ablatif.
 
 
 

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