Transplantation pancréatique et thrombose veineuse : analyse multivariée des facteurs de risque

25 juin 2012

Auteurs : C. Deboudt, J. Branchereau, F. Luyckx, J. Rigaud, P. Glemain, G. Blancho, G. Karam
Référence : Prog Urol, 2012, 7, 22, 402-407




 




Introduction


La transplantation pancréatique est à ce jour le meilleur traitement du diabète insulino-dépendant compliqué qui permette d’obtenir une euglycémie permanente sans risque d’hypoglycémie. Cette transplantation est cependant pourvoyeuse d’un taux élevé de complications à la fois médicales et surtout chirurgicales. Ces difficultés expliqueraient en partie le nombre restreint de centres transplanteurs et le faible nombre de transplantations pancréatiques en France (89 en 2009) [1]. Les différentes analyses de ces complications, en fonction du type d’anastomose veineuse systémique ou porte, n’ont mis en évidence aucune différence significative, notamment pour les complications veineuses [2].


La thrombose veineuse est une complication majeure en transplantation pancréatique car sa survenue entraîne dans la quasi-totalité des cas la perte du transplant pancréatique [3]. Les facteurs de risques connus de thrombose sont le sexe masculin, un âge du donneur et du receveur supérieur à 45ans [3], des antécédents cardiovasculaires du receveur et l’allongement veineux [4].


Le but de cette analyse rétrospective a été de réévaluer ces facteurs de risque de thrombose veineuse dans la transplantation pancréatique en incluant en plus l’évaluation de l’IMC des donneurs et receveurs.


Patients et méthodes


Les données de 106 patients ayant eu une transplantation pancréatique avec drainage porte au sein de l’Institut de transplantation urologie et néphrologie (ITUN) de janvier 2004 à novembre 2010 ont été revues. Parmi ces 106 patients, 98 ont eu une transplantation combinée rein-pancréas (TxRP), et huit ont eu une transplantation de pancréas seul (TxPS), dont deux retransplantations. Le liquide de conservation utilisé était extracellulaire (Celsior®).


Les informations recueillies pour cette étude étaient le sexe, l’âge des donneurs et receveurs, l’IMC des donneurs et receveurs, les antécédents thrombo-emboliques du receveur, le temps d’ischémie froide, le temps de chirurgie, l’allongement veineux, l’hypotension peropératoire définie par une pression artérielle moyenne (PAM) inférieure à 60mm Hg, la perte de volume sanguin, l’expérience du chirurgien (senior si expérience supérieure à 50 transplantations) et s’il s’agissait d’une transplantation rein-pancréas ou pancréas seul. Les Tableau 1, Tableau 2 représentent les données préopératoires (donneurs et receveurs) et peropératoires.


Techniques opératoires


Toutes les anastomoses vasculaires ont été réalisées avec un fil monobrin non résorbable 6/0 (polypropylène).


La préparation du transplant a systématiquement comporté une reconstruction artérielle par anastomoses termino-terminales en Y des artères splénique et mésentérique supérieure avec les artères iliaques externe et interne prolongées par l’artère iliaque commune prélevées simultanément à l’organe (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Veine porte sans allongement veineux et anastomose artérielle termino-terminales en Y des artères splénique et mésentérique supérieure avec les artères iliaques externe et interne prolongées par l’artère iliaque commune.




La veine porte a été allongée par un segment veineux iliaque commun ou externe du donneur dans 27 cas (25,47 %). Cette décision a été motivée par une veine porte trop courte pour permettre une anastomose aisée (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Allongement de la veine porte par un segment de veine iliaque externe.




L’anastomose veineuse a été effectuée sur la veine mésentérique supérieure après injection intraveineuse de 25 UI/kg d’héparine. L’anastomose artérielle a été réalisée sur l’artère iliaque primitive droite.


Les sécrétions exocrines ont été drainées par une anse jéjunale prélevée à presque 70cm de l’angle de Treitz selon la technique en Y de Roux.


En postopératoire, une anticoagulation préventive par de l’héparine calcique 0,2mg×3 par jour était instaurée. Un relais par traitement antiagrégant était effectué à la sortie du patient (aspirine 100mg+dipyridamole 150mg×2 par jour). Le traitement immunosuppresseur d’induction comportait du sérum anti-lymphocytaire, tacrolimus, acide mycophénolique et des corticoïdes. Le traitement immunosuppresseur d’entretien contenait du tacrolimus et de l’acide mycophénolique, Les corticoïdes étaient éventuellement maintenus pendant trois mois selon les protocoles. Les transplants pancréatiques étaient considérés comme fonctionnels lorsque les glycémies a jeun étaient normales (<1,26g/l) sans insulinothérapie. La fonction pancréatique était surveillée par le dosage quotidien du peptide C en postopératoire.


Analyses statistiques


L’analyse statistique a été effectuée à l’aide de SPSS 17.0®. Un test de Fisher a été employé pour les valeurs qualitatives et un test de Student pour les variables quantitatives. Le test de Fisher a été utilisé lorsque les effectifs sont inférieurs à 20 [5]. L’analyse multivariée a été réalisée par régression logistique binaire en incluant les critères avec p <0,15 en uni-varié. Le seuil de significativité p en multi-varié a été p <0,05. Le but de cette analyse multi-variée était de mettre en évidence les facteurs de risque de thrombose veineuse dans la transplantation pancréatique.


Résultats


Sur les 106 patients, 16 (15,09 %) ont eu une thrombose veineuse dont sept thromboses totales (6,6 %), huit thromboses partielles (7,5 %) et une partielle qui a évolué vers une thrombose totale (0,9 %).


Il s’agissait pour ces 16 cas d’une première transplantation. La majorité des thromboses de la veine porte (TV), soit 12 TV, est survenue au cours de la première semaine, le délai maximum observé étant de six semaines. Neuf patients ont nécessité une transplantectomie, une anticoagulation curative a été débutée chez six patients. Une thrombectomie porte a été réalisée chez un patient ayant au TDM abdominal un thrombus de la veine porte mais avec un pancréas fonctionnel. Deux jours après cette thrombectomie, les besoins en insuline ont augmenté et le peptide C s’est effondré, ce qui a motivé une transplantectomie. Parmi ces sept patients qui ont eu un traitement conservateur, deux ont perdu le transplant par rejet. Dix pertes de transplant par thrombose soit 9,4 % ont donc été observées.


Deux groupes de patients ont donc été définis :

TV incluant les thromboses totales et partielles (N =16 patients) ;
pas de TV (N =90 patients).


L’analyse uni-variée a mis en évidence une différence significative entre ces deux groupes pour l’IMC du receveur qui était plus élevé dans le groupe « Thrombose » avec un p =0,011.


Les facteurs inclus dans l’analyse multi-variée ont été : l’IMC du receveur, l’âge du donneur, l’IMC du donneur, la durée opératoire et l’allongement veineux. Nous avons ensuite établi des cut-off pour l’IMC du receveur, l’âge du donneur et l’IMC du donneur selon un test de Fisher (Tableau 3).


Au final, l’analyse multi-variée a isolé trois facteurs de risque statistiquement significatifs et indépendants de thrombose veineuse dans la transplantation pancréatique :

un âge du donneur supérieur à 45ans. Odds ratio =4,432 [1,281–15,338] p =0,019 ;
un IMC du receveur supérieur à 25kg/m2. Odds ratio =6,977 [1,817 ; 26,799] p =0,005 ;
nécessité d’un allongement veineux. Odds ratio =4,1 [1,174 ; 14,319] p =0,027 (Tableau 4 et Figure 3).


Figure 3
Figure 3. 

Taux de TV selon l’IMC du receveur, l’âge du donneur et la présence ou non d’un allongement veineux.





Discussion


Trois facteurs de risque de TV dans la transplantation pancréatique ont été mis en évidence : un IMC du receveur supérieur à 25kg/m2, un âge du donneur supérieur à 45ans et la nécessité d’un allongement veineux.


Le taux de thrombose veineuse totale de 6,6 % observé a été comparable à ceux rapportés dans la littérature allant de 6 à 20 % [3, 6]. Les facteurs de risque de thrombose étudiés ont été liés au donneur, au receveur et au déroulement de la chirurgie.


L’âge du donneur a été un facteur de risque de mauvais fonctionnement du transplant à long terme [3, 7]. La limite communément admise de 45ans a été pour nous un facteur de risque de thrombose à court terme (odds ratio =4,432).


Concernant le receveur, plusieurs facteurs sont entrés en jeu. Le sexe masculin [3, 8], un âge supérieur à 45ans et des antécédents cardiovasculaires [9] ont été des éléments favorisant la thrombose. À ce jour, aucune donnée dans la littérature au sujet de l’IMC du receveur n’a été publiée à notre connaissance. Un risque significatif de TV a été mis en évidence lorsque l’IMC était supérieur à 25kg/m2 avec un odds ratio =6,977. On peut expliquer cela en intégrant l’IMC élevé, le diabète et les facteurs de risque cardiovasculaire dans le syndrome métabolique. Cette nouvelle donnée pose la question de l’indication de la transplantation pancréatique. Faut-il la contre-indiquer temporairement si l’IMC du receveur est supérieur à 25kg/m2 et proposer une prise en charge diététique afin d’atteindre cet objectif ? Si le patient n’arrive pas à maigrir, faut-il le transplanter en connaissant les risques de thrombose et proposer un protocole d’anticoagulation plus agressif par héparine non fractionnée (HNF) à la seringue électrique ? Cette dernière proposition a été choisie car il semble éthiquement difficile de contre-indiquer, même temporairement, un patient avec un IMC supérieur à 25kg/m2.


L’implication de l’ischémie froide dans les TV est discutée dans la littérature. Certaines équipes comme celle de Troppman et al. [4] ont préconisé une ischémie froide inférieure à 12heures alors que celle d’Ionescu et al. [3] a estimé qu’il n’y avait pas de risque si celle-ci était inférieure à 24heures. Une durée d’ischémie froide inférieure à dixheures semble néanmoins nécessaire dans la prévention des TV, comme l’indique le travail conjoint de Vistoli avec notre équipe [10]. Nous n’avons pas mis en évidence dans cette étude de différence significative entre nos deux groupes, sachant que la durée moyenne d’ischémie froide a été de 13heures, identique dans les deux groupes.


Enfin, l’allongement veineux a été rapporté comme facteur de risque de thrombose veineuse [4]. Ces données ont été confirmées dans notre série après analyse multivariée.


Étant donné le caractère rétrospectif de l’étude, l’ensemble des données concernant les pertes sanguines et l’hypotension peropératoire n’a pu être récupéré. Cela pourrait expliquer l’absence de différence statistiquement significative entre les deux groupes avec respectivement p =0,195 et p =0,16. Ces données n’ont donc pas été inclues dans l’analyse multivariée.


Une étude prospective est actuellement en cours pour évaluer l’importance du maintien d’une hémodynamique stable durant la transplantation dans la prévention des thromboses de transplant pancréatique.


Concernant la prévention médicamenteuse des TV en postopératoire, la prise en charge a été hétérogène pour la transplantation rénale [11] et a fortiori pour la transplantation pancréatique. Tout transplanté pancréatique a eu dans notre service une anticoagulation préventive en postopératoire immédiat. Il existe en effet plusieurs prises en charge possibles : anticoagulation systématique, antiagrégation plaquettaire systématique ou absence de traitement anticoagulant ou antiagrégant. Ces diverses prises en charge du risque thrombotique dans la transplantation pancréatique sont des attitudes d’équipe et n’ont à ce jour pas été évaluées de façon prospective et comparative.


L’ensemble de ces données a permis d’établir des mesures préventives, à savoir :

un suivi nutritionnel régulier des candidats à la transplantation avec objectif idéal d’IMC inférieur ou égal à 25kg/m2 ;
une limitation des prélèvements de donneurs de plus de 45ans, ce qui n’est pas actuellement le cas puisque les donneurs sont proposés jusqu’à 55ans ;
une réévaluation des pratiques de prélèvement d’organes, et notamment le partage des vaisseaux avec l’équipe de prélèvement hépatique, est nécessaire afin de limiter les allongements veineux aux seules situations peropératoires de transplantation difficile du fait de l’anatomie du receveur, et non du fait d’une veine porte trop courte ;
une adaptation des prophylaxies antithrombotiques en fonction de la présence d’un ou plusieurs de ces facteurs de risque. Une anticoagulation par HNF en seringue électrique à dose curative est maintenant proposée devant les facteurs de risque suivants :
âge du donneur supérieur à 45ans,
IMC du receveur supérieur à 25kg/m2,
allongement de la veine porte,
ischémie froide supérieur à 12heures même si elle ne ressort pas comme facteur de risque dans notre étude.



Conclusion


La thrombose veineuse du transplant pancréatique a été une complication multifactorielle. L’allongement de la veine porte, un IMC du receveur supérieur à 25kg/m2 et un âge du donneur supérieur à 45ans en ont été les facteurs de risque en analyse multivariée. Un protocole d’anticoagulation plus agressive par HNF en seringue électrique semble intéressant chez les patients présentant ces facteurs de risque afin de limiter le risque de TV.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques des donneurs et receveurs.
  Thrombose (n =16)  Pas de thrombose (n =90)  p  
Sexe       0,269 
Masculin  12  51   
Féminin  39   
 
Âge receveur   37,6±5,8  38,9±6,5  0,458 
IMC receveur   24,5±3,5  21,8±2,8  0,011 
Antécédent de TVP   0,72 
IMC donneur   24,50±1,897  23,06±2,687  0,14 
Âge donneur   39,1±11,9  34±10,9  0,122 





Tableau 2 - Caractéristiques de l’intervention.
  Thrombose (n =16)  Pas de thrombose (n =90)  p  
Type de chirurgie       0,604 
Rein-pancréas  16  82   
Pancréas seul   
 
Type d’anastomose veineuse       0,115 
Allongement  20   
Pas d’allongement  70   
 
Hypotension peropératoire       0,16 
PAM<60mmHg  38   
PAM>60mmHg  38   
 
Temps d’ischémie froide (min)   787,25±247,5  783,5±169,1  0,955 
Temps de chirurgie (min)   338,1±47,2  301,26±71,7  0,15 
Volume des pertes sanguines (ml)   1187,5±1187,5  652,4±589,5  0,195 
Expérience du chirurgien      
Junior  38   
Senior  52   





Tableau 3 - Détermination des cut-off pour les variables IMC receveur, IMC donneur et âge du donneur.
  Thrombose (n =16)  Pas de thrombose (n =90)  p  
IMC receveur       0,01 
>25   
<25  10  81   
 
IMC donneur       0,48 
>25  15   
<25  12  72   
 
Âge donneur       0,075 
>45  14   
<45  10  76   





Tableau 4 - Régression logistique, analyse des facteurs de risque de thrombose veineuse dans la transplantation pancréatique.
  Odds ratio   p   IC 95 % inf  IC 95 % sup 
Âge donneur>45 ans  4,432  0,019  1,281  15,338 
IMC receveur>25  6,977  0,005  1,817  26,799 
Allongement veineux  4,1  0,027  1,174  14,319 




Références



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