Transplantation foie–rein combinée : indications et résultats

25 avril 2008

Auteurs : K. Ferhi, M. Lakehal, R. Avakian, K. Bensallah, K. Boudjema, J.-J. Patard, F. Guille
Référence : Prog Urol, 2008, 4, 18, 245-250




 




Introduction


L’insuffisance rénale chronique était considérée, il y a encore quelques années, comme un élément péjoratif, voire une contre-indication à une greffe hépatique. De nombreuses études ont, en effet, montré que les patients atteints à la fois d’insuffisance rénale chronique et d’insuffisance hépatique avaient un fort taux de mortalité et de morbidité après une transplantation hépatique [1, 2, 3, 4].

Parallèlement, le nombre de patients atteints d’insuffisance rénale chronique associée à une insuffisance hépatique n’a cessé de croître ces dernières années et certains patients greffés hépatiques ou rénaux développaient dans les suites de leur greffe une atteinte de leur greffon. Une solution adaptée à tous ces patients est la greffe combinée foie–rein.

Depuis que la première greffe combinée a été réalisé en 1983 [5], de nombreux centres ont développé et généralisé cette technique avec de bons résultats à long terme [6, 7, 8].

Le nombre de transplantation combinée n’a cessé d’augmenter, mais les indications opératoires ne sont pas encore clairement définies. La polykystose hépatorénale et l’hyperoxalurie primaire de type I sont des indications qui ne prêtent plus à discussion, en revanche la place de la greffe combinée dans le syndrome hépatorénal est encore contreversée.

Le nombre croissant des greffes combinées peut s’expliquer de plusieurs manières : par la prise en charge immédiate et simultanée de la défaillance viscérale des deux organes, par un effet protecteur immunologique du greffon hépatique sur le rein et par une réduction des coûts (prise en charge et durée d’hospitalisation) des patients greffés par rapport au patient non opérés.

Le but de cette étude, rétrospective et monocentrique, est de rapporter notre expérience en terme d’indication et de résultats à long terme à partir d’une cohorte de 26 patients ayant bénéficié d’une greffe foie–rein de juillet 1991 à octobre 2006.


Matériel et méthode


De juillet 1991 à octobre 2006, 26 transplantations foie–rein combinées ont été réalisées dans notre centre. Ce groupe incluait 16 hommes et dix femmes avec une moyenne d’âge de 50,1 (±10,64) ans (de 19 à 68 ans). La sex-ratio était de 1,6 pour les hommes.

Les causes d’insuffisance rénale et hépatique des différents patients sont résumées dans le Tableau 1.

Parmi les 26 patients, quatre avaient déjà été opérés d’une greffe rénale et deux d’une greffe hépatique. La perte des greffons rénaux était due dans deux cas à un rejet chronique, dans un cas à une toxicité du traitement immunosuppresseur, et dans un cas à la récidive d’une néphrocalcinose. La perte des greffons hépatiques était due à une nécrose des voies biliaires dans un cas et à une thrombose artérielle dans l’autre.

Dix-huit patients étaient en hémodialyse avant la greffe (voir Tableau 1), la clairance moyenne de la créatinine des huit autres patients était de 29,31ml/min selon la formule de Cockcroft.

Les greffons hépatiques et rénaux provenaient pour chaque receveur d’un même donneur cadavérique.

Le seul critère de sélection des donneurs était la compatibilité du système ABO. Les patients n’étaient pas sélectionnés selon leur système HLA. Rétrospectivement, tous les cross match étaient, toutefois, négatifs.

Dans tous les cas, le greffon hépatique a été utilisé dans son ensemble, il n’y a pas eu de partition. La greffe hépatique précédait toujours la greffe rénale. L’équipe était composée d’un chirurgien hépatique et d’un urologue. La greffe hépatique était réalisée selon une technique standard qui comportait notamment une anastomose veineuse type Piggy-back (dans la technique classique de transplantation hépatique, le foie est greffé avec deux anastomoses caves sus- et sous-hépatique ; dans la technique du Piggy-back la veine cave inférieure [VCI] du donneur est implantée en terminolatérale sur la VCI du receveur). Les anastomoses artérielle et biliaire étaient réalisées de façon classique en terminoterminale.

La greffe rénale était toujours réalisée en fosse iliaque par voie extrapéritonéale, avec une anastomose vasculaire au niveau des vaisseaux iliaques latéroterminale et une réimplantation urétérovésicale selon la technique de Lich-Grégoire.

Entre 1992 et 2006, différents protocoles d’immunosuppression ont été utilisés. Les différents traitements étaient tous à base de corticoïdes associés dans 15 cas à du tacrolimus et à du mycophenolate mofetil. Les autres associations sont résumées dans le Tableau 2.

Le recueil de données a été réalisé de façon rétrospective par analyse des dossiers médicaux papiers et informatisés des patients.

Les tests statistiques correspondaient à des calculs usuels de moyennes, de médiane et d’écart-type.


Résultats


La survie des patients


La médiane de suivie est de 62,73 (±50,9) mois (de quatre à 183 mois). Seulement deux patients sont décédés dans notre étude, l’un à 70 mois par un cancer gastrique, l’autre à 89 mois d’un lymphome avec métastases cérébrales. Le taux de survie à cinq ans est de 100 %. Un patient a été perdu de vue, il est retourné en Italie quelques mois après l’intervention (il n’est pas décédé).


Complication chirurgicale et médicale


En postopératoire (dans le mois suivant l’intervention), 29 % des patients ont eu des complications chirurgicales, la plus importante a été la perte d’un greffon hépatique dans les 24heures suivant la transplantation par thrombose de l’artère hépatique.

Les autres complications sont détaillées dans le Tableau 3.


Récupération de la fonction du greffon


Seuls quatre patients (15,3 %) ont eu besoin de séances d’hémodialyse après la transplantation (de quatre à 60 jours) jusqu’à normalisation de la fonction du greffon. Le taux moyen de créatinine sérique à un mois était de 98,78 (±17,94)μmol/l.

Le patient qui a perdu son greffon hépatique à j1 par thrombose de l’artère hépatique a été à nouveau greffé en urgence dans les 24heures avec un bon résultat. Les autres patients ont récupérés une fonction hépatique normale en postopératoire immédiat.


Rejet aigu


Trois patients ont eu un rejet aigu hépatique, deux ont eu un rejet aigu rénal et un seul a eu un rejet aigu des deux greffons. Tous les cas de rejet ont été documentés par une biopsie de l’organe. Ces rejets ont tous été traités avec succès en augmentant les doses de corticoïdes (pour tous les patients) et les doses de tacrolimus (pour deux patients). Un patient a été traité par du sérum OKT3.


Fonction du greffon à long terme


Parmi les 24 patients survivants, la fonction hépatique était normale (à la dernière visite) pour les suivants :

bilirubine totale : 11,36 (±5,53)μmol/l ;
TP : 79,8 % (±17,34) ;
Facteur V : 90,23 % (±13,01) ;
ASAT/ALAT : 18,52 (±8,01)/22 (±14,67)UI/l.

Il n’y avait pas de perte de greffon hépatique à long terme. Un patient a développé une hépatite C par réinfection du greffon, il a été traité par ribavarine et interféron avec négativation des signes histologiques d’hépatite C à la biopsie hépatique.

Il y a seulement eu une perte d’un greffon rénal 12 ans après la greffe par la néphrotoxicité de la cyclosporine. Le patient est actuellement en dialyse.

La fonction rénale moyenne des greffons fonctionnels lors de leur dernière visite de contrôle était de 120,3 (±30,43)μmol/l (en ne comptant pas le patient en dialyse) (voir Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Créatinine sérique (en μmol/l et par mois) pour les patients ayant bénéficiés d’une greffe foie–rein combinée.





Discussion


Les indications précises de la greffe foie–rein combinée ne sont pas encore clairement définies, car la majorité des cas d’insuffisance rénale secondaire à une insuffisance hépatique sont généralement réversibles après le traitement de la pathologie hépatique [9].

Les candidats idéals pour une greffe foie–rein combinée sont les patients porteurs d’une insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale chronique irréversible.

Les pathologies héréditaires telles que la polykystose hépatorénale ou l’hyperoxalurie de type I sont des indications reconnues et bien établies. Dans notre série, 13 patients sur 26, présentaient soit une polykystose soit une hyperoxalurie de type I.

La polykystose hépatorénale (maladie autosomique dominante) à un stade avancé est caractérisée par une insuffisance rénale, terminale nécessitant souvent une dialyse. Certains patients présentent une hépatomégalie massive qui est responsable de sévères douleurs abdominales et d’anorexie. Le traitement chirurgical de ces kystes hépatiques par fenestration ou résection ne donne pas de résultats probants [10]. La transplantation combinée des deux organes est une bonne alternative thérapeutique lorsque la symptomatologie abdominale est importante et au premier plan même si la fonction hépatique est correcte [11].

L’ hyperoxalurie type 1 est le résultat d’un déficit enzymatique hépatique péroxysomale : l’alanine-glyoxylate-aminotransférase qui convertit le glyoxylate en glycine. Elle est transmise sur le mode autosomique récessif. En l’absence d’alanine-glyoxylate-aminotransférase, le glyoxylate est transformé en oxalate qui s’accumule sous forme calcique insoluble dans le rein et les autres organes [12]. Les manifestations de cette maladie sont comme suit : lithiase urinaire, néphrocalcinose aboutissant à l’insuffisance rénale. La transplantation rénale seule ne corrige pas le trouble métabolique, ce qui explique la récidive sur le greffon et à terme sa destruction. La transplantation hépatique, souvent associée à la transplantation rénale, est la solution de choix.

Le reste de nos indications (13 patients) comprenaient essentiellement des cirrhoses (d’origine alcoolique, virale ou congénitale) associée à des néphropathies chroniques (glomérulonéphrites, diabétiques ou d’origine inconnue). Le syndrome hépatorénal, qui est une complication sévère de la cirrhose, n’est pas une indication clairement définie dans la littérature et n’a donc pas été retenu comme indication. Une étude récente de Ruiz et al. [13] recommande de réaliser une greffe foie–rein combinée pour les patients atteints d’insuffisance rénale évoluant depuis plus de huit semaines.

Il y a seulement eu deux décès dans notre série, 70 et 89 mois après la greffe soit un taux de survie brut de 92 %, il est plus élevé que la plupart des autres séries qui rapportent un taux voisin de 85 % [6]. Le taux de mortalité est plus important les six premiers mois principalement dus à des sepsis et à de multiple défaillance viscérales [14]. Il a été montré qu’une durée trop longue d’ischémie froide du greffon est un facteur de risque indépendant de mortalité précoce [13]. Le faible taux de mortalité de nos patients pourrait s’expliquer par une sélection stricte des candidats à la greffe. Les patients souffrant de malnutrition sévère, de pathologie cardiovasculaire évoluées et de stade de cirrhose trop avancé étaient exclus.

Il a été suggéré que les greffes foie–rein combinées permettraient de réduire le taux de rejet aigu du greffon rénal [6]. Dans notre étude, il n’y a eu que trois cas de rejet aigu rénal. Ce taux est bas et similaire à celui retrouvé dans d’autres séries [3, 14].

De nombreuses théories ont été émises pour expliquer l’effet protecteur immunologique du greffon hépatique sur le rein. Calne et al. [15] ont été les premiers à décrire un rôle immunoprotecteur du foie pour le rein à partir d’un modèle animal. Il semblerait que le greffon hépatique capterait tous les anticorps formés dans les premières heures avant la greffe rénale. Le foie greffé sécrèterait alors de nouveaux antigènes de classe I qui seraient relargués dans la circulation générale et neutraliseraient alors les anticorps anti-HLA et inhiberaient, par ailleurs, les lymphocytes cytotoxiques. Il existerait aussi un chimérisme hématopoïétique dans les suites immédiates de la transplantation qui permettrait de maintenir inactif les anticorps et les cellules responsables de lésions sur les greffons [11, 16]. Knoop et al. [17] proposeraient quant à eux un rôle accru des lymphocytes T suppresseur pour le maintien de la tolérance immunitaire après la transplantation. L’association de ces différents mécanismes pourrait expliquer la diminution de la réaction immune du receveur vis-à-vis du greffon rénal. Fong et al. [14] sur une étude ayant le recul le plus long et le plus grand nombre de greffons ont comparé les résultats des transplantations combinées foie–rein avec le rein controlatéral greffé seul. Ils ont montré que le taux de rejet aigu était de 30 % pour les greffes combinées et de 39 % pour les greffes seules. Les pertes de greffon à long terme dus à un rejet chronique n’étaient que de 2 % pour les transplantés foie–rein alors qu’elles s’élevaient à 8 % pour les greffes seules.


Conclusion


La transplantation simultanée du foie et du rein est une bonne option thérapeutique non seulement pour les pathologies héréditaires et métaboliques, mais aussi pour les patients présentant une insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale irréversible.

Par ailleurs, on peut constater que la greffe foie–rein combinée peut être réalisée avec une morbidité acceptable et une faible mortalité tout en ayant de bons résultats à long terme sur la survie des greffons.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques des différents patients.
Âge/sexe  Date de la greffe  Maladie hépatique  Maladie rénale  Stade child pugh   Dialyse préop  Suivi (mois)  Taux de créatinine (dernière visite)  Statut 
45/M  07/91  Hépatite B  Polykystose    Oui  183  133  Vivant 
43/F  12/92  Polykystose  Polykystose    Oui  166  137  Vivante 
68/M  01/93  Hépatite B  Inconnue  Oui  165  250  Vivant 
61/F  07/95  HyperoxalurieI  HyperoxalurieI    Oui  70  145  Décédée 
49/M  07/96  HyperoxalurieI  HyperoxalurieI    Oui  89  140  Décédé 
19/F  06/98  HyperoxalurieI  HyperoxalurieI    Oui  100  97  Vivante 
55/M  08/98  Cirrhose Alc  Glomérulonéphrite  Non  98  136  Vivant 
48/M  04/99  Cirrhose Alc  Glomérulonéphrite  Non  90  92  Vivant 
55/M  04/00  Cirrhose Alc  Glomérulonéphrite  Oui  78  101  Vivant 
50/F  07/00  Hépatite C  Néphriteinterstitielle  Oui  75  99  Vivante 
43/F  09/00  Polykystose  Polykystose    Non  73  114  Vivante 
45/M  02/02  Cirrhose Alc  Inconnue    Non  56  103  Vivant 
41/M  01/03  Hépatite B  Inconnue  Oui  45  102  Vivant 
55/F  02/03  Polykystose  Polykystose    Non  44  117  Vivante 
56/F  06/03  Hepfulminante  Inconnue    Oui  40  219  Vivante 
45/F  07/03  HyperoxalurieI  HyperoxalurieI    Oui  39  113  Vivante 
33/F  08/03  DLCAT  DLCAT    Oui  37  89  Vivante 
49/M  05/04  Cirrhose  Glomérulonéphrite  Oui  26  67  Vivant 
54/M  07/04  Cirrhose Alc  Diabète    Non  24  160  Vivant 
51/M  08/04  Cirrhose Alc  Glomérulonéphrite  Oui  23  113  Vivant 
59/M  06/05  Cirrhose Alc  Inconnue  Oui  16  156  Vivant 
39/M  01/06  Maladie de Caroli  Polykystose    Oui  133  Vivant 
65/M  02/06  Polykystose  Polykystose    Oui  132  Vivant 
51/M  03/06  Hépatite AI  Polykystose  Oui  104  Vivant 
66/M  04/06  Polykystose  Polykystose    Non  104  Vivant 
58/F  06/06  Polykystose  Polykystose    Non  102  Vivante 



Légende :
DLCAT : déficit en lécithine cholestérol acyl transférase ; Hépatite AI : hépatite auto-immune.



Tableau 2 - Protocole d’immunosuppression des patients.
Nombre de patients  Traitement immunosuppresseur 
15  Corticoïde+tacrolimus+mycophenolate mofetil 
Corticoïde+tacrolimus 
Corticoïde+cyclosporine 
Corticoïde+cyclosporine+azathioprine 
Corticoïde+cyclosporine+mycophenolate mofetil 





Tableau 3 - Complications médicales et chirurgicale des patients.
Complications chirurgicales  Complications médicales 
1 perte d’un greffon hépatique à 24h postop  1 infection à Candidas  
2 péritonites biliaires  2 infections à CMV 
2 péritonites stercorales  1 infection à herpès virus 
1 éviscération  1 patient atteint de zona 
2 lymphocèles  1 réinfection à hépatite C 
1 hématome périrénal associé à une sténose anastomotique (urétérovésicale)  1 cas d’encéphalopathie 
1 cas de crises convulsives dues au tacrolimus 




Références



Cuervas-Mons V., Millan I., Gavaler J.S., Starzl T.E., Van Thiel D.H. Prognostic value of preoperatively obtained clinical and laboratory data in predicting survival following orthotopic liver transplantation Hepatology 1986 ;  6 : 922-927 [cross-ref]
Baliga P., Merion R.M., Turcotte J.G., et al. Preoperative risk factor assessment in liver transplantation Surgery 1992 ;  112 : 704-710
Hiesse C., Samuel D., Bensadoun H. Combined liver and kidney transplantation in patients with chronic nephritis associated with end stage liver disease Nephrol Dial Transplant 1995 ;  10 (Suppl. 6) : 129-133 [cross-ref]
Nair S., Samuel D., Thuluvath P.J. Pretransplant renal function predicts survival in patients undergoing orthotopic liver transplantation Hepatology 2002 ;  35 : 1179-1185 [cross-ref]
Margreiter R., Kramar R., Huber C., et al. Combined liver and kidney transplantation Lancet 1984 ;  1 : 1077-1078 [cross-ref]
Creput C., Durrbach A., Samuel D., et al. Incidence of renal and liver rejection and patient survival rates following combined liver and kidney transplantation Am J Transplant 2003 ;  3 : 348-356 [cross-ref]
Moreno-Gonzales E., Meneu-Diaz J.C., Garcia I., et al. Simultaneous combined liver-kidney transplantation for adult recipients with irreversible end-stage kidney disease Arch Surg 2004 ;  139 : 1189-1193
Becker T., Nyibata M., Lueck R., et al. Results of combined and sequential liver-kidney transplantation Liver Transpl 2003 ;  9 : 1067-1078 [cross-ref]
Jeyarajah D.R., Gonwa T.A., McBridge M., Testa G., Abbasoglu O., Husberg B.S., et al. Combined liver and kidney transplantation versus isolated liver transplant Transplantation 1997 ;  64 : 1760-1765 [cross-ref]
Newman K., Torres V., Rakela J., et al. The treatment of highly symptomatic polycystic liver disease. Preliminary experience with a combined hepatic resection-fenestration resection Ann Surg 1990 ;  212 : 30 [cross-ref]
Gatti S., Arnu M., Reggiani P., Rossi G., Tarantino A., Bernardinelli L., et al. Combined liver and kidney transplantation: a single-center experience Transplant Proc 2002 ;  34 : 3307-3310 [cross-ref]
Katz A., Freese D., Danpure C.J., et al. Success of kidney transplantation in oxalis is unrelated to residual hepatic enzyme activity Kidney Int 1992 ;  42 : 1408 [cross-ref]
Ruiz R., Kunitake H., Wilkinson A.H., Danovitch G.M., Farmer D.G., Ghobrial R.M., et al. Long-term analysis of combined liver and kidney transplantation at a single-center Arch Surg 2006 ;  141 (8) : 735-741 [cross-ref]
Fong T.L., Bunnapradist S., Jordan S.C., Selby R.R., Cho Y.W. Analysis of the united network for organ sharing database comparing renal allografts and patients survival in combined liver-kidney transplantation with the controlateral allografts in kidney alone or kidney-pancreas transplantation Transplantation 2003 ;  76 : 348-353 [cross-ref]
Calne R.Y., Davis D.R., Hadjiyannakis E., et al. Immunosuppressive effects of soluble cell membrane fractions, donor blood and serum on renal allograft survival Nature 1970 ;  227 : 903-906 [cross-ref]
Starzl T.E., Demetris A.J., Trucco M., et al. Systemic chimerism in human female recipients of male livers Lancet 1992 ;  340 : 876-877 [cross-ref]
Knoop M., Pratt J.R., Hutchinson I.V. Evidence of alloreactive T suppressor cells in the maintenance phase of spontaneous tolerance after orthotopic liver transplantation in the rat Transplantation 1994 ;  57 : 1512-1515 [cross-ref]






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