Traitements pharmacologiques de l'hyperactivité vésicale idiopathique : revue de la littérature

25 avril 2013

Auteurs : J.-N. Cornu, F. Haab
Référence : Prog Urol, 2013, 4, 23, 227-236




 




Introduction et objectif


L’hyperactivité vésicale est une pathologie fréquente, touchant aussi bien l’homme que la femme, et augmentant avec l’âge [1]. Elle est définie par un symptôme central : l’urgenturie, qui peut être associée à une incontinence urinaire, et est habituellement accompagnée d’une pollakiurie et d’une nycturie [2]. Cette définition simple cache une réalité plus complexe, notamment en raison de la difficulté à définir l’urgenturie de manière parfaitement consensuelle [3], de la multiplicité des outils d’évaluation de ce symptôme [3], de la connaissance imparfaite de la physiopathologie sous-jacente [4], et surtout de la diversité des étiologies possibles [4, 5]. L’urgenturie, quelle qu’en soit la cause, a un impact négatif important sur la qualité de vie des patients, particulièrement en cas d’incontinence urinaire associée [6].


L’hyperactivité vésicale idiopathique (HVI) est une entité clinique, syndromique, basée sur la présence d’urgenturie en l’absence de cause évidente (notamment neurologique) après un bilan diagnostique standard. Chez l’homme, l’HVI est le plus souvent intégrée dans les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) d’origine non neurologique, comme la composante principale des troubles de remplissage. Actuellement, et notamment dans une optique thérapeutique, il est habituel de distinguer chez l’homme les cas d’hyperactivité vésicale avec obstruction sous-vésicale d’origine prostatique et les HVI isolées.


Le traitement pharmacologique de première intention de l’HVI repose sur la prescription d’anticholinergiques, après échec des mesures hygiénodiététiques. Cependant, des évolutions récentes sont amenées à modifier les pratiques :

la diversification de la pharmacopée disponible en France, avec l’arrivée sur le marché de nouveaux anticholinergiques (solifénacine et, prochainement, fésotérodine) ;
un changement de paradigme pour le traitement des SBAU non neurologiques chez l’homme, avec les indications désormais affirmées des anticholinergiques en présence de troubles de stockage prédominants ou persistants ;
l’introduction imminente de nouvelles classes pharmacologiques (β3-adrénergiques).


Le but de cette revue de la littérature était de faire le point sur le traitement pharmacodynamique de l’HVI, à la lumière des publications les plus récentes.


Méthodes


Une revue de la littérature a été réalisée en septembre 2012 en utilisant la base de données Medline/PubMed, en incluant uniquement les articles publiés à partir de 2008 en langue anglaise ou française dans des revues à comité de lecture. Cette borne inférieure de recherche a été choisie dans la mesure ou les deux revues systématiques rassemblant toutes les données cliniques sur les médicaments anticholinergiques ont été publiées à cette date [7, 8], et les données sur les alternatives aux anticholinergiques publiées pour la plupart après cette date. Les mots-clés suivants ont été utilisés : anticholinergics, antimuscarinics, oxybutinin, solifenacin, fesoterodine, trospium, darifenacin, imidafenacin, tolterodine, mirabegron, solabegron, β3-adrenergics, overactive bladder . Les articles ont été évalués sur la base de leur résumé et pré-sélectionnés sur la base de leur niveau de preuve, en incluant prioritairement les revues systématiques avec méta-analyse et les études randomisées de niveau de preuve 1. Les travaux réalisés après la publication de la méta-analyse la plus récente ont été traités de manière prioritaire pour une actualisation optimale. Les informations relatives aux médicaments commercialisés en France (oxybutinine, tolterodine, trospium, solifénacine, et, prochainement disponible, la fésotérodine) ont été privilégiées.


La synthèse des informations disponibles a été réalisée par les deux auteurs du manuscrit et classée selon trois thématiques : traitements anticholinergiques, prise en charge pharmacologique de l’hyperactivité vésicale chez l’homme atteint de SBAU d’origine non neurologique, et nouveaux médicaments disponibles.


Résultats


Traitements anticholinergiques


Généralités


Huit traitements anticholinergiques avaient été évalués à travers des études randomisées d’après la revue systématique avec méta-analyse la plus récente [9] : fésotérodine, darifénacine, oxybutinine, propiverine, solifénacine, toltérodine, chlorure de trospium, et imidafénacine. Si de nombreuses formulations ont été testées à travers la littérature, seules certains médicaments sont disponibles en France : oxybutinine, chlorure de trospium et toltérodine (non remboursée) en multiprises, d’une part, et fésotérodine (prochainement disponible) et solifénacine en prise unique avec ajustement de dose, d’autre part (Tableau 1).


Le mode d’action de tous les traitements anticholinergiques reposent sur le même mécanisme : l’inhibition des effets de l’acétylcholine produite par les terminaisons neuronales et l’urothélium, qui permet de réduire les signaux afférents lors du remplissage vésical sans compromettre la contractilité détrusorienne, ainsi que par une inhibition des messages efférents [10]. Ainsi, aux doses utilisées en thérapeutique, les anticholinergiques permettent de lutter contre les contractions détrusoriennes lors de la phase de remplissage sans compromettre la contractilité du detrusor lors de la miction. Les caractéristiques de chaque molécule sont rappelées dans le Tableau 2 (d’après Leone Roberti Maggiore et al. [11]). Les propriétés pharmacodynamiques des huit molécules sont légèrement différentes ; des précautions d’emploi sont souvent nécessaires en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, et de prescription concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques. Les contre-indications sont analogues (principalement allergie, rétention d’urines, et glaucome à angle fermé).


Efficacité des traitements anticholinergiques contre placebo


L’efficacité des traitements anticholinergiques contre placebo a été principalement étudiée au travers de deux méta-analyses [8, 9]. Les travaux de Chapple et al., dont la revue de la littérature datait de 2007, étaient limités par le manque de données disponibles, notamment concernant le chlorure de trospium, la darifénacine et l’imidafénacine ainsi que certains dosages (oxybutinine 7,5–10mg/j, propiverine 30mg/j). Cependant, tous les médicaments et formulations ayant pu être intégrés à la méta-analyse (fésotérodine 4mg/j et 8mg/j, oxybutinine LI 15mg/j, oxybutinine transdermique 3,9–4,0mg/j, propiverine ER 20mg/j, solifénacine 5mg/j et 10mg/j, toltérodine ER 4mg/j, IR 2mg/j, IR 4mg/j) ont montré une efficacité supérieure au placebo pour la réduction du nombre d’épisodes d’incontinence urinaire par jour (de –1,08 [–1,52;–0,64], p <0,01 pour la fésotérodine à –0,4 [–0,42;–0,38], p <0,01 pour la toltérodine ER 4mg/j), du nombre de mictions par jour (de –1,3 [–1,56;–1,04], p <0,01 pour la solifénacine 10mg/j à –0,54 [–0,99;–0,10], p <0,01 pour l’oxybutinine transdermique), du nombre d’épisodes d’urgenturies par jour (allant de –1,56 [–1,88;–1,23] pour la solifénacine 10mg/j à –0,64 [–1,16;–0,12], p <0,01 pour le chlorure de trospium 40mg/j), et pour l’augmentation du volume des mictions (allant de 39,52mL/miction [30,19;48,85], p <0,01 pour l’oxybutinine 15mg/j à 13,07 [6,63;19,51], p <0,01 pour la toltérodine ER 2mg/j). Les résultats montraient également une amélioration globale des troubles supérieure au placebo chez les patients traités par fésotérodine quel que soit le dosage (4mg/j ou 8mg/j), ce qui n’était pas le cas après traitement par oxybutinine 7,5–10mg/j ou toltérodine ER 4mg/j (ce paramètre n’était pas disponible pour les autres médicaments). Seule la toltérodine 2mg/j n’améliorait pas significativement les symptômes d’incontinence par urgenturie.


L’actualisation de ces données d’efficacité contre placebo a été menée par Buser et al. récemment (analyse des publications jusqu’en avril 2012), en utilisant une méthode innovante de méta-analyse en réseaux (network meta-analysis ) [9]. Cette analyse statistique permettait de prendre en compte non seulement les études comparant un anticholinergique donné à un placebo, mais aussi les informations comparant deux anticholinergiques, deux dosages ou deux formulations entre elles. En simplifiant le principe, l’analyse reposait sur le fait que si dans une étude un traitement A était supérieur à un traitement B, et que le traitement B était supérieur à un traitement C dans une autre étude randomisée, alors la modélisation de la comparaison entre A et C était possible, et intégrée au calcul. Ces données très complètes, portant sur l’étude de 76 publications regroupant 38662 patients, mettaient en évidence des résultats hétérogènes concernant l’efficacité des différents anticholinergiques disponibles (Figure 1). Les médicaments présentant le meilleur profil d’efficacité étaient la fésotérodine et la solifénacine.


Figure 1
Figure 1. 

Efficacité des molécules commercialisées actuellement ou prochainement en France sur les symptômes de l’hyperactivité vésicale idiopathique, comparée au placebo. Vert : significativement meilleur que le placebo ; rouge : non significativement meilleur que le placebo ; gris : donnée non disponible ; LI : libération immédiate ; HVI : hyperactivité vésicale.




Ces deux méta-analyses ont leurs propres limites (ancienneté de celle de Chapple et al., et limites méthodologiques de celle de Buser et al.). Elles mettaient en évidence une efficacité globale des anticholinergiques sur les symptômes de l’HVI. Cependant, l’importance de l’effet sur les symptômes restait modérée, même si la satisfaction des patients était plutôt élevée. En effet, la différence moyenne entre le médicament le plus efficace et le placebo était au mieux de –1,59 pour la réduction du nombre de mictions quotidiennes, de –0,7 pour le nombre de d’épisodes d’incontinence par jour, de –1,7 pour la réduction du nombre d’urgenturies par jour, de –2,25 pour la réduction du nombre d’épisodes d’incontinence urinaire sur urgenturie par jour, et de –0,24 pour la réduction du nombre de mictions nocturnes (tous p <0,01). Par ailleurs, toutes les formulations, selon les preuves disponibles dans la littérature, ne semblent pas avoir la même efficacité, bien qu’aucune des deux méta-analyses n’ait été conçue pour comparer les traitements entre eux deux à deux. Le niveau de preuve concernant chaque molécule n’est pas identique, eu égard au nombre d’essais thérapeutiques publiés [12].


De plus, nombre d’études concernant l’efficacité des anticholinergiques ont utilisé comme critère principal l’impact du traitement sur le nombre de mictions par 24heures. Ce choix est discutable pour au moins deux raisons :

la pollakiurie n’est pas le primum movens de l’HVI (ce sont plutôt les épisodes d’urgenturies qui devraient être considérés comme critère principal) ;
la variation moyenne du nombre de mictions par 24heures en particulier lorsqu’elle est exprimée en pourcentage, est potentiellement faussée car elle intègre le nombre de mictions physiologiques dans le calcul (jusqu’à huit par jour).


Par ailleurs, d’autres paramètres tels les données de la nycturie sont souvent exprimées en variation relatives alors que leur expression en données catégorielle ou ordinale serait plus rentable. Ces évaluations, couplées à des mesures subjectives (dont la satisfaction), permettraient une définition plus précise des groupes de patients répondeurs et non répondeurs. Il existe donc une marge d’amélioration possible sur la méthodologie des études cliniques futures, y compris pour les nouvelles molécules arrivant sur le marché.


Il convient enfin de signaler que l’hétérogénéité des essais thérapeutiques dans le domaine, en termes de populations étudiées (sexe, âge, pathologies associées, traitements concomitants, contingent de patients atteints d’une hyperactivité vésicale de cause neurologique), de symptômes en début de traitement (intensité variable) et de méthodologie rendait d’autant plus difficile l’interprétation des méta-analyses existantes. Enfin, le biais de publication dans ce domaine reste potentiellement important [12].


La grande majorité des études ne portaient que sur les effets du traitement au terme de 12 semaines. Les essais cliniques à moyen et long terme étaient réalisés le plus souvent en ouvert. Une prolongation de deux études randomisées (fésotérodine contre placebo) en ouvert a récemment été rapportée [13]. Sur 864 patients inclus, traités par fésotérodine 8mg/j, 52 % d’entre eux avaient arrêté leur traitement à deux ans, le plus souvent en raison d’une réponse insuffisante, d’un retrait de consentement ou du fait des effets secondaires. Les patients qui avaient continué leur traitement avaient en revanche une amélioration persistante de leurs symptômes, associée à une satisfaction importante. Dans une étude similaire réalisée en ouvert avec la solifénacine [14] publiée antérieurement, un patient sur cinq avait arrêté le traitement après 40 semaines. Les chiffres rapportés à travers une évaluation indirecte de la pratique clinique étaient encore inférieurs, avec au maximum 35 % de patients poursuivant leur traitement anticholinergique après une durée d’un an [15], posant à la fois la problématique de l’efficacité à long terme mais aussi de la tolérance.


Tolérance et effets secondaires des traitements anticholinergiques


Les effets secondaires des anticholinergiques sont communs à tous les médicaments de cette classe thérapeutique. Ils sont dus à l’action des anticholinergiques sur les récepteurs muscariniques situés dans tout l’organisme. Les plus fréquemment rapportés étaient la sécheresse buccale, les effets secondaires digestifs (dysgueusie, constipation, diarrhée, douleurs abdominales, nausées et vomissements, dyspepsie, gastrite), oculaires (sécheresse oculaire, vision trouble), urologiques (rétention urinaire, dysurie, infections urinaires), cardiaques (palpitations, hypertension, tachycardie), neurologiques (fatigue, somnolence, insomnie, confusion, troubles cognitifs, dépression, vertiges, céphalées), respiratoires (nasopharyngites, sécheresse nasale, infections respiratoires et ORL), cutanés (prurit, peau sèche, exanthèmes) et allergiques [7, 8, 9, 16]. Tous les anticholinergiques provoquaient jusqu’à deux fois plus d’effets secondaires que le placebo pour Chapple et al. [8], avec un risque relatif de sécheresse buccale (compris entre 2,15 [1,16;3,99], p =0,01 pour la darifénacine 7,5mg/j et 5,9 [4,59;7,59], p <0,01 pour la solifénacine 10mg/j), à l’exception de l’oxybutinine 5mg et de l’oxybutinine en patch. Le second effet secondaire digestif le plus fréquent, la constipation, était significativement associé à la prise de darifénacine, de propiverine, de solifénacine, de toltérodine et de chlorure de trospium en comparaison du placebo. Cette association n’était pas retrouvée avec la fésotérodine. La publication plus récente de Kessler et al. [16], basée sur une méta-analyse en réseaux à propos de 82 études sur 26 229 patients a confirmé ces résultats, quel que soit la molécule et le dosage utilisé. Alors que l’oxybutinine (dose supérieure à 10mg/j) présentait le profil de tolérance le plus défavorable, il existait par ailleurs une corrélation entre la dose administrée et la présence d’effets secondaires pour la fésotérodine, la darifénacine, la propiverine, la solifénacine et l’oxybutinine en administration orale, en accord avec les conclusions présentées en 2008 par Novara et al. [7]. Les effets secondaires les plus fréquents étaient digestifs (dysgueusie, constipation, diarrhée, douleurs abdominales, nausées et vomissements, dyspepsie), la seule exception notable étant l’oxybutinine transdermique. Les effets secondaires cardiaques, neurologiques, urologiques et respiratoires étaient d’allure similaires pour toutes les médicaments, alors que l’oxybutinine transdermique semblait provoquer plus de réactions cutanées.


D’après les travaux de Chapple et al., la proportion d’arrêt du traitement toutes causes confondues, était supérieure au placebo pour les formulations contenant de l’oxybutinine à libération immédiate (7,5–10 et 15mg/j), mais pas pour les autres médicaments (solifénacine, fésotérodine et trospium). L’oxybutinine était aussi associée à un risque d’effets secondaires provoquant l’arrêt du traitement, de même que la propiverine LP 20mg/j et la solifénacine 10mg/j. La toltérodine LP 4mg présentait un risque d’arrêt pour cause d’effets secondaires plus faible que le placebo.


Il existait ainsi des arguments forts dans la littérature pour affirmer que même si aucun anticholinergique n’échappait aux effets secondaires, il existait une probable relation effet–dose pour la plupart des médicaments. Les effets secondaires des anticholinergiques étaient un facteur déterminant de l’observance thérapeutique.


Les propriétés pharmacologiques des différentes molécules disponibles (Tableau 2) permettent d’estimer le risque théorique d’effets secondaires sur le système nerveux central qui dépend principalement de la capacité de passage de la barrière hématoencéphalique (elle-même liée à la structure chimique, la lipophilie et la taille) et de l’affinité pour les sous-types de récepteurs muscariniques (les molécules se liant aux récepteurs M1 générant en principe le plus d’effets secondaires) [17]. Du fait de sa structure chimique (ammonium quaternaire), le chlorure de trospium est théoriquement moins à risque d’effets secondaires sur le système nerveux central. Par ailleurs, les métabolites de la fésotérodine et de la toltérodine, ainsi que la darifénacine et le chlorure de trospium, en tant que substrats du permeability-glycoprotein (P-gp) sont soumis à un mécanisme d’efflux efficace à travers la barrière hématoencéphalique, au contraire des autres anticholinergiques [17, 18]. Des travaux menés chez les volontaires sains comparant les effets des médicaments sur les caractéristiques électroencéphalographiques ont par ailleurs permis de confirmer l’impact de l’oxybutinine sur le système nerveux central, qui est faible sous toltérodine, chlorure de trospium ou darifénacine [17].


Certains travaux spécifiques ont été menés chez les patients âgés, cette population étant a priori plus sujette aux effets secondaires cognitifs du fait de la modification de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique, conséquence du vieillissement. Récemment, des études cliniques, et non seulement purement pharmacologiques, ont étudié le profil de tolérance de certains médicaments chez des patients fragiles. L’étude Sofia (NCT00798434) a notamment comparé les effets de la fésotérodine avec un placebo (12 semaines de phase randomisée contrôlée en double insu suivies de 12 semaines de traitement en ouvert), en prenant comme critère principal la variation du nombre d’épisodes d’urgenturies chez 785 patients de plus de 65ans. La fésotérodine était supérieure au placebo sur le critère principal d’évaluation (baisse des épisodes d’urgenturie/24h de 3,84±4,10 dans le groupe fésotérodine versus 2,48±4,53 dans le groupe placebo, p <0,0001). Il n’a pas été noté d’effets secondaires cognitifs supplémentaires dans le groupe traité, avec aucune différence statistiquement significative dans la variation des questionnaires ED-5D et Mini Mental State Evaluation. Ces données plaident en faveur d’une utilisation efficace et sure de la fésotérodine dans cette population.


Quel anticholinergique choisir ?


Les nombreux essais thérapeutiques disponibles concernant les anticholinergiques comparaient une formulation particulière (déterminée par son dosage, sa galénique et sa pharmacodynamique) tantôt au placebo, tantôt à une autre formulation, dans des études comparatives à deux, trois ou quatre bras. De fait, il n’existait pas de comparaison deux à deux des différentes présentations selon toutes les combinaisons possibles dans la littérature. Afin de déterminer si un traitement était préférable à un autre, Madhuvrata et al. ont récemment réalisé une revue systématique de référence [19]. La conclusion de ce travail exhaustif était négative, en raison du manque de données pour comparer deux à deux certains traitements.


D’un point de vue théorique, le compromis permettant de prescrire l’anticholinergique idéal repose sur une efficacité optimale, associée à des effets secondaires les plus faibles possibles. C’est dans cette optique que Buser et al., en utilisant le principe de la méta-analyse en réseaux, ont proposé récemment un diagramme comportant en ordonnées l’efficacité (en combinant les donnes d’efficacité sur les symptômes pour obtenir un score d’efficacité) et en abscisse les effets secondaires (cumulés selon un principe analogue). Grâce à leur analyse statistique permettant virtuellement de prendre en compte toutes les comparaisons existantes et de modéliser celles qui n’existent pas, un compromis a été effectué entre efficacité et tolérance pour toutes les formulations commercialisées. Les résultats pour le traitement de l’HVI privilégiaient la fésotérodine 4mg/j, puis le chlorure de trospium 20mg, la solifénacine 5 et 10mg/j, puis la tolterodine LP 4mg. L’oxybutinine en gel topique était plutôt associée à une meilleure tolérance mais aussi une plus faible efficacité.


Néanmoins, issus d’une modélisation partielle, ces résultats n’étaient pas directement transposables à la pratique clinique. De surcroît, ils confondaient les données d’efficacité, d’une part, et de tolérance, d’autre part, dans deux scores arbitrairement définis, alors que la gêne issue de chaque symptôme est différente selon les patients. Enfin, ils ignoraient les profils individuels des patients (pathologies associées, co-prescriptions, attentes générées par le traitement). Ces données posaient cependant les bases d’un futur outil de décision thérapeutique [20].


Enfin, la question du rapport coût–efficacité pour les anticholinergiques restait ouverte, notamment à long terme, reposant pour l’instant principalement sur des modélisations [21, 22, 23] qui mettaient en avant le rôle potentiel de la fésotérodine et de la solifénacine, bien que les situations soient différentes selon les pays et les systèmes de santé.


Les zones d’ombre


Malgré l’abondance de la littérature disponible, certains éléments restaient mal connus. Tout d’abord, si l’efficacité des anticholinergiques était considérée comme établie à court terme, le rôle des anticholinergiques à moyen et long terme en pratique clinique restait flou pour plusieurs raisons : le manque de données, l’absence d’une définition claire de l’échec thérapeutique (manque d’efficacité et mauvaise tolérance jouant probablement un rôle comparable dans l’observance), l’absence de score consensuel reflétant la satisfaction des patients, et la méconnaissance de facteurs pronostiques de réponse au traitement [24, 25]. Les rôles du sexe, de l’âge, de l’ethnie, du terrain urologique (notamment en cas d’incontinence urinaire d’effort associée chez la femme), de l’intensité des symptômes à la phase initiale, des comorbidités et traitements associés (très fréquents en cas d’HVI en pratique clinique [26]) restaient mal compris. Les données de l’examen urodynamique avant la prescription d’anticholinergiques (présence ou non d’une hyperactivité détrusorienne) ne sont pas non plus prédictives de la réponse au traitement. Ensuite, la rotation des anticholinergiques n’est pas codifiée, même si des arguments penchent en faveur d’une légitimité de la fésotérodine [27] et de la solifénacine [12] en cas d’échec d’un premier médicament. Enfin, peu d’études avaient évalué le rôle de l’association des mesures hygiénodiététiques à la prescription d’un anticholinergique. De manière plus globale, la disponibilité prochaine d’une nouvelle classe thérapeutique (β3-agonistes), ainsi que l’évolution des techniques alternatives mini-invasives (injection intravésicale de toxine botulique, stimulation neurologique percutanée et neuromodulation) vont probablement également provoquer une évolution significative des indications thérapeutiques de l’HVI.


Prise en charge pharmacologique de l’hyperactivité vésicale idiopathique chez l’homme atteint de symptômes du bas appareil urinaire d’origine non neurologique


La plupart des essais thérapeutiques inclus dans les méta-analyses ont inclut une grande majorité de femmes, posant en soi la légitimité de la translation directe des résultats obtenus aux patients de sexe masculin. La considération de l’HVI comme entité clinique et physiopathologique distincte est un concept récent, intégré au changement de paradigme dans la prise en charge des troubles mictionnels de l’homme [28]. Longtemps bannis de l’arsenal thérapeutique pour le traitement des SBAU non neurologique chez l’homme en raison du risque supposé de rétention aiguë d’urines, les anticholinergiques sont maintenant une thérapeutique de première ligne [29]. En cas d’obstruction sous-vésicale associée, ils sont volontiers associés aux alpha-bloquants.


Les preuves scientifiques sous-jacentes pour le traitement de l’HVI chez l’homme sont considérées solides, de multiples travaux [30] ayant suivi l’étude princeps de Kaplan et al. publiée en 2006 (étude Times [31]). Les études disponibles ont utilisé en majorité la toltérodine 2mg, LP 4mg, mais aussi la fésotérodine 4mg et 8mg, la solifénacine 5mg et 10mg, l’oxybutinine LP 10mg et transdermique, et la propiverine 20mg [30]. Les données de la littérature étaient également en faveur d’un rôle potentiel des anticholinergiques même en cas d’obstruction sous-vésicale associée [32]. La prescription devait cependant rester prudente chez les patients à haut risque de rétention aiguë d’urines. Cette population restait à définir formellement, mais inclurait les patients au antécédents de rétention aiguë d’urines, ceux ayant un résidu post-mictionnel important (>200mL) et/ou une prostate de volume très important [29, 30]. Il n’existait pas non plus de facteur prédictif de succès des anticholinergiques chez l’homme atteint de SBAU.


Les données concernant l’efficacité des anticholinergiques chez l’homme, notamment en cas d’obstruction sous-vésicale associée méritent une attention très particulière. Alors que ces médicaments semblaient provoquer une amélioration « clinique » significative, mais modérée, leur mode d’action restait très mal compris dans le cadre des SBAU non neurologiques, et tous les paramètres cliniques de l’HVI n’étaient pas significativement améliorés [33]. Une seule étude avait évalué le traitement par anticholinergique (solifénacine) associé à un traitement alpha-bloquant (tamsulosine) en étudiant comme critère principal les résultats urodynamiques chez des patients présentant une HVI associée à une obstruction sous-vésicale. Dans cette étude de non-infériorité, la combinaison entre alpha-bloquant et anticholinergique ne provoquait pas d’aggravation de l’obstruction et améliorait le débit urinaire maximal par rapport au placebo. Malheureusement, cette étude ne comportait pas de bras de traitement par alpha-bloquant seul, permettant de statuer uniquement de statuer sur l’effet de l’association alpha-bloquant et anticholinergique.


Nouvelles classes thérapeutiques disponibles


Le champ de la pharmacothérapie de l’HVI est en perpétuelle évolution. À la suite de l’utilisation du flavoxate, (dont les résultats contestés dans le traitement de l’HVI datent de plus de dix ans, sans donnée nouvelle récemment publiée [34]), et des anticholinergiques, des nouveaux traitements ont été proposés. Les plus prometteurs sont les β3-adrénergiques, nouvelle classe thérapeutique représentée par le mirabegron, récemment approuvé pour commercialisation aux États-Unis [35]. Le principe d’action des β3-adrénergiques repose sur l’activation des adrénorécepteurs présents dans l’urothélium et le detrusor, qui provoqueraient une relaxation musculaire par le biais de l’activation de protéines G et de l’adénylcyclase, augmentant ainsi le niveau d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). De surcroît, les β3-adrénergiques sont capables d’inhiber les messages afférents consécutifs à la stimulation des mécano-récepteurs vésicaux, spécifiquement via les fibres Aδ [36].


Les premiers résultats cliniques de phase III concernant le mirabegron ont été publiés récemment [37, 38, 39, 40]. Ces études pivot ont permis de prouver l’efficacité du traitement par mirabegron à la dose quotidienne de 50 ou 100mg, le traitement étant supérieur au placebo chez près de 3000 patients au total avec une baisse significative du nombre d’épisodes d’incontinence par 24heures, du nombre de mictions par 24heures et du nombre d’épisodes d’urgenturies, ainsi qu’une augmentation du volume d’urines à chaque miction. Le profil de tolérance évalué après un an de traitement était très favorable, le traitement par mirabegron ne générant qu’une augmentation discrète de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Seuls 6 % des patients ont interrompu le traitement en raison d’effets secondaires. Il faut cependant souligner que ces études restent limitées dans le temps, et que les différences observées contre placebo n’avaient pas une amplitude importante. Une comparaison directe avec les anticholinergiques, des études de coût et de combinaisons éventuelles de traitement devront être menées pour déterminer la place de ce médicament dans l’arsenal thérapeutique du traitement de l’HVI.


D’autres médicaments au mécanisme innovant sont actuellement en développement (facilitateurs d’ouverture des canaux potassiques, antagonistes des récepteurs à la neurokinine 1, anti anti-Transient Receptor Potential Cation Channel , Subfamily V…). Cependant, aucune donnée clinique n’était encore disponible.


Conclusions


Les anticholinergiques restent le traitement pharmacologique de première intention de l’HVI, en particulier chez la femme, mais avec un rôle de plus en plus prépondérant chez l’homme en présence de troubles de remplissage. Alors que la pharmacopée disponible en France s’élargit, de nouvelles molécules sont à l’aube de leur développement clinique. Le rôle respectif de ces dernières reste à déterminer.


Déclaration d’intérêts


F.H. est consultant pour Pfizer, Astellas, et Allergan.


J.-N. C. est consultant pour Pfizer.




Tableau 1 - Principales présentations des médicaments anticholinergiques commercialisés en France, ou en passe de l’être (fésotérodine).
Molécule  Mode d’administration/posologie  Noms commerciaux  Générique  Dosages disponibles
(mg) 
Date de l’AMMb  Études randomisées
niveau de preuve 1a 
Oxybutinine  Comprimés per os
5mg, 1 à 3 fois/j 
Ditropan™
Driptane™ 
Oui  1984  26 
 
Propiverine  Non commercialisé en France  10 
 
Imidafenacine  Non commercialisé en France 
 
Darifenacine  Non commercialisé en France 
 
Toltérodine  Comprimés per os
2mg ×2/j
au cours des repas 
Detrusitol™  Non  1 et 2  2007  34 
 
Trospium  Comprimés per os
à jeun avant les repas
20mg ×2/j 
Céris™  Non  20  1999 
 
Solifénacine  Comprimés per os
5 à 10mg/j
pendant ou hors des repas 
Vesicare™  Non  5 et 10  2004  10 
 
Fésotérodine  Comprimés per os
4 a 8mg/j
pendant ou hors des repas 
Toviaz™  Non  4 et 8  2007 



Légende :
mg : milligrammes.

[a] 
D’après Vaughan et al. [6]
[b] 
L’autorisation de mise sur le marché (AMM) concerne le traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l’impériosité urinaire pouvant s’observer chez les patients atteints d’hyperactivité vésicale.


Tableau 2 - Principales caractéristiques des médicaments anticholinergiques.
Molécule  Affinité prédominante/récepteurs  Demi-vie, en heures
(LI/LP) 
Charge moléculaire  Poids
(kDa) 
Lipophilie  Risque de passage de la barrière hématoencéphalique  Métabolisme enzymatique  Ajustements de dose chez le sujet âgé  Ajustement de dose en cas d’insuffisance rénale ou hépatique 
Oxybutinine  M1, M2, M3, M4  2/13  Neutre  357  Modéré  Modéré/élevé  CYP3A4  Oui  Oui (H) 
 
Propiverine  M1, M2, M3, M4, M5  14/16  Neutre  403,9  NA  NA  CYP2D6, CYP3A4  Non  Oui (R+H) 
 
Imidafenacine  M1, M3  Neutre  319,40  NA  NA  CYP3A4, UGT1A4  Non  Oui (R+H) 
 
Darifenacine  M3  3/14-16  Neutre  507,5  Haute  Élevé  CYP2D6, CYP3A4  Non  Oui (H) 
 
Toltérodine  M1, M2, M3, M5  2-10/6-11  Neutre  475,6  Faible  Faible  CYP2D6, CYP3A4  Non  Oui (R+H) 
 
Trospium  M1, M2, M3, M4, M5  27/36  Positive  428  Non  Presque nul  Non-cytochromique  Non  Oui (R+H) 
 
Solifénacine  M3  45-68  Neutre  480,6  Modéré  Modéré  CYP3A4  Non  Oui (R+H) 
 
Fésotérodine  M1, M2, M3, M5  7-9  Neutre  411,6  Très faible  Très faible  CYP2D6, CYP3A4  Non  Oui (R+H) 



Légende :
LI : libération immédiate ; LP : libération prolongée ; R : rénal ; H : hépatique ; M1–M5 : sous-types de récepteurs muscariniques de type 1–5 ; CYP : cytochrome P450 ; UGT : Uridine 5’-diphosphate-Glucuronosyl-Transferase.


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