Traitements pharmacologiques de l'hyperactivité vésicale d'aujourd'hui et de demain

25 avril 2016

Auteurs : G. Amarenco, X. Gamé, F. Haab, Rédigé par J.-N. Cornu
Référence : Prog Urol, 2016, 1, 26, 21-23, suppl. 1HS



 


Rappels physiopathologiques


L’hyperactivité vésicale (HAV) est définie par la présence d’urgenturies, le plus souvent accompagnées de pollakiurie et nycturie, et pouvant être associées à la présence d’incontinence urinaire par urgenturies [1]. Les causes en sont nombreuses (neurologiques, urologiques, psychogènes, iatrogènes, comportementales, génétiques, idiopathiques). Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’HAV impliquent potentiellement la vessie (voies de contrôle local, urothélium, fibres lisses), mais aussi des structures extravésicales : les voies de contrôle spinales et supra-spinales (par le réflexe Aδ), l’urètre (par instabilité urétrale, ou trouble sensitif urétral), le périnée (insuffisance périnéo-sphinctérienne), ainsi que le cortex cérébral et le système nerveux autonome [2] [3] [4] [5] [6]. Ces mécanismes ne sont pas mutuellement exclusifs et une HAV peut correspondre à plusieurs mécanismes physiopathologiques sous-jacents.



Évaluation


L’évaluation clinique du patient présentant une HAV a pour but d’authentifier le syndrome d’HAV (diagnostic différentiel de rétention chronique, par exemple), de vérifier qu’il s’agit bien d’une HAV isolée et d’éliminer les causes sous-jacentes organiques. Par ailleurs, le bilan initial doit apprécier le retentissement des symptômes, permettre d’en suspecter l’origine et le mécanisme pour orienter les explorations de seconde ligne.


L’élément primordial de l’évaluation clinique est le calendrier mictionnel. Les informations obtenues sont capitales : détection d’une polyurie des 24 heures ou polyurie nocturne, évaluation d’une nycturie, mesure de la capacité vésicale et fréquence des mictions et des symptômes. Le reste de l’interrogatoire recherche des signes associés (vésico-sphinctériens, génito-sexuels, ano-rectaux et neurologiques), évalue l’intensité des symptômes par des scores validés spécifiques (par exemple le score Profil de symptômes urinaires [7]), ainsi que le retentissement par des scores de qualité de vie. Dans certaines situations, il est utile d’approfondir l’analyse psychologique, cognitive, ou socio-comportementale. L’examen physique pelvi-périnéal et neurologique est indispensable lors du bilan initial.


Les examens de deuxième ligne sont le plus souvent prescrits en cas d’échec du traitement médicamenteux ou en cas d’anomalie à l’examen clinique. Le bilan urodynamique recherche une hyperactivité détrusorienne durant la phase de remplissage, évalue la capacité vésicale, la compliance vésicale. Elle peut être couplée à un électromyogramme, un test à l’eau glacée, ou d’autres tests pharmacologiques, et complétée par des potentiels évoqués périnéaux. Les examens radiologiques évaluent le retentissement, le pronostic ou la cause (notamment par uréthrographie rétrograde et mictionnelle, IRM cérébrale et médullaire). Une cystoscopie avec éventuelles biopsies a pour but d’éliminer une cause locale. Le bilan biologique est limité à la recherche d’une insuffisance rénale (hausse de la créatininémie), car pour l’instant aucun biomarqueur sanguin ni urinaire n’a fait la preuve de sa rentabilité diagnostique ou pronostique.



Traitements


Le traitement de première ligne de l’HAV est non invasif. La kinésithérapie pelvi-périnéale peut être tentée, sous diverses formes (auto-rééducation, relaxation, verrouillage périnéal), de même que les mesures hygiéno-diététiques (mictions programmées, catalogue mictionnel, ajustement thérapeutiques chez les patients polypathologiques, régulation du transit et régulation des apports hydriques).


Les traitements médicamenteux par anticholinergiques sont utiles en première intention après échec des mesures conservatrices. Leur utilisation fait appel aux données issues des études randomisées de niveau de preuve 1 [8]. L’efficacité des anticholinergiques est prouvée sur les symptômes (réduction du nombre d’épisodes d’urgenturies et d’incontinence urinaires par jour, et du nombre de mictions quotidiennes de la nycturie), et supérieure à un placebo. Lorsque les anticholinergiques sont utilisés chez l’homme, le risque de rétention aiguë d’urines est faible, évalué dans les études aux alentours de 1 %. Le seul traitement associé à un risque de rétention aiguë d’urine plus élevé que le placebo était l’oxybutynine à la dose de 7,5 et 10 mg par jour [8]. Dans les études de phase 3, la solifénacine est associée à un risque de rétention inférieur ou égal à celui d’un placebo [8]


En cas d’HAV associée à une obstruction sous-vésicale d’origine prostatique, les alpha-bloquants sont considérés comme le traitement de première intention avec prescription d’anticholinergiques associés en cas de persistance des troubles de remplissage [9]. La solifénacine a été spécifiquement étudiée dans ce cadre, chez des patients traités par tamsulosine avec résolution incomplète des troubles de remplissage après traitement par tamsulosine (étude VICTOR) [10] [11] [12] [13]. Cette étude randomisée comparant tamsulosine + solifénacine à tamsulosine + placebo a mis en évidence une amélioration du nombre de mictions, des symptômes d’urgenturie, mais pas d’augmentation du risque de rétention. Ainsi, ce traitement est recommandé en particulier quand la vidange vésicale est acceptable (Qmax < 10 mL/s, et résidu post-mictionnel < 200 mL). Selon les recommandations de l’European association of urology [14], la prescription d’un alpha-bloquant n’est pas forcément nécessaire en cas de troubles de remplissage isolés en première intention, l’anticholinergique étant alors introduit en monothérapie.


La pharmacopée disponible s’est récemment élargie avec l’introduction du mirabegron, premier agoniste puissant et sélectif des récepteurs β-3 adrénergiques, nouveau mode d’action destiné au traitement de l’HAV. Les récepteurs β-adrénergiques sont répartis partout dans l’organisme (cœur, tractus digestif, vaisseaux, cerveau, muscle), mais le sous-type β3 est largement prédominant dans la vessie (97 % de l’ARNm total des récepteurs β-adrénergiques s’y trouvent). L’action principale du mirabegron est la relaxation vésicale (en stimulant les récepteurs β-3 adrénergiques qui dépendent de la noradrénaline), lors de la phase de remplissage. Sans action sur le fonctionnement parasympathique, le mirabegron ne perturberait donc pas la miction, en diminuant potentiellement le risque de rétention aiguë d’urine.


Les potentiels effets secondaires du mirabegron sont réduits en raison de son affinité très forte pour les β3-adrénergiques en comparaison des récepteurs β1 et β2.


Les études cliniques ont montré l’efficacité du mirabegron en essais de phase III comparé au placebo et à la toltérodine (anticholinergique de référence utilisé principalement en Europe et en Australie) chez des hommes et des femmes atteints d’HAV [15]. Le mirabegron à la dose de 50 mg a permis une réduction des fuites urinaires significative par rapport au placebo, contrairement à la toltérodine. Il en était de même pour le nombre de miction par 24 h, réduit de 44 % par rapport au placebo, pour la gêne, la qualité de vie, et pour le nombre d’urgenturies par jour. Les éléments positifs sur la qualité de vie étaient aussi retrouvés spécifiquement dans le groupe des plus de 65 ans. Les effets secondaires étaient similaires au bras placebo avec le mirabegron, notamment en termes de sécheresse buccale. Ces données peuvent expliquer la bonne adhésion au traitement, avec un taux plus important de persistance au traitement sous mirabegron que sous anticholinergiques, selon une étude en population menée au Canada, et au Royaume-Uni [16]. Le mirabegron est utilisé dans de nombreux pays occidentaux, avec 2 500 000 patients exposés à ce jour. Ce traitement, disponible en France depuis janvier 2016, est donc une nouvelle arme thérapeutique utile pour l’HAV. Il est naturellement indispensable de respecter les contre-indications que sont une hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique supérieure à 180 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 110 mmHg, une insuffisance rénale terminale ou une insuffisance hépatique sévère.



Liens d’intérêts


J.-N. Cornu : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation et participation à des groupes d’experts, de la part des Laboratoires Allergan, Medtronic, Astellas, Bouchara Recordati, GSK et Pfizer. Il est également investigateur d’études promues par le Laboratoire Astellas.


G. Amarenco : au cours des 5 dernières années, l’orateur a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès de la part des Laboratoires Coloplast, Astellas, Allergan, Pfizer et Wellspect. Il a également perçu des honoraires ou financements pour des communications (de la part du Laboratoire Coloplast), des actions de formation (de la part du Laboratoire Braun) et sa participation à des groupes d’experts (de la part des Laboratoires Pfizer et Astellas). Enfin, l’orateur a été investigateur ou expérimentateur principal, coordonnateur ou responsable scientifique d’essais cliniques promus par les Laboratoires Astellas et Allergan.


X. Gamé : l’orateur n’a pas transmis ses liens d’intérêts.


F. Haab : l’orateur n’a pas transmis ses liens d’intérêts.


Références


[1]
Haylen BT, de Ridder D, Freeman RM, Swift SE, Berghmans B, Lee J, et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Neurourol Urodyn 2010;29:4-20.
[2]
Fry CH, Sui GP, Severs NJ, Wu C. Spontaneous activity and electrical coupling in human detrusor smooth muscle: implications for detrusor overactivity? Urology 2004;63(3 Suppl 1):3-10.
[3]
Fry CH, Ikeda Y, Harvey R, Wu C, Sui GP. Control of bladder function by peripheral nerves: avenues for novel drug targets. Urology 2004;63(3 Suppl 1):24-31.
[4]
Fry CH, Skennerton D, Wood D, Wu C. The cellular basis of contraction in human detrusor smooth muscle from patients with stable and unstable bladders. Urology 2002;59(5 Suppl 1):3-12.
[5]
Hubeaux K, Deffieux X, Raibaut P, Le Breton F, Jousse M, Amarenco G. Evidence for autonomic nervous system dysfunction in females with idiopathic overactive bladder syndrome. Neurourol Urodyn 2011;30:1467-72.
[6]
Hubeaux K, Jousse M, Amarenco G. [Female overactive bladder syndrome and autonomic nervous system]. Prog Urol 2012;22:199-206.
[7]
Haab F, Richard F, Amarenco G, Coloby P, Arnould B, Benmedjahed K, et al. Comprehensive evaluation of bladder and urethral dysfunction symptoms: development and psychometric validation of the Urinary Symptom Profile (USP) questionnaire. Urology 2008;71:646-56.
[8]
Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, Muston D, Bitoun CE, Weinstein D. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2008;54:543-62.
[9]
Descazeaud A, Robert G, Delongchamps NB, Cornu JN, Saussine C, Haillot O, et al. [Initial assessment, follow-up and treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia: guidelines of the LUTS committee of the French Urological Association]. Prog Urol 2012;22:977-88.
Kaplan SA, He W, Koltun WD, Cummings J, Schneider T, Fakhoury A. Solifenacin plus tamsulosin combination treatment in men with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: a randomized controlled trial. Eur Urol 2013;63:158-65.
Kaplan SA, McCammon K, Fincher R, Fakhoury A, He W. Safety and tolerability of solifenacin add-on therapy to ⍺-blocker treated men with residual urgency and frequency. J Urol 2013;189(1 Suppl):S129-34.
Kaplan SA, McCammon K, Fincher R, Fakhoury A, He W. Safety and tolerability of solifenacin add-on therapy to alpha-blocker treated men with residual urgency and frequency. J Urol 2009;182:2825-30.
Kaplan SA, He W, Koltun WD, Cummings J, Schneider T, Fakhoury A. Solifenacin plus tamsulosin combination treatment in men with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: a randomized controlled trial. Eur Urol 2013;63:158-65.
Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A, Emberton M, Gravas S, Michel MC, et al. EAU guidelines on the treatment and follow-up of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction. Eur Urol 2013;64:118-40.
Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, Høye K, Milsom I, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol 2013;63:283-95.
Wagg A, Franks B, Ramos B, Berner T. Persistence and adherence with the new beta-3 receptor agonist, mirabegron, versus antimuscarinics in overactive bladder: Early experience in Canada. Can Urol Assoc J 2015;9:343-50.







© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.