Traitement médical de l'hyperplasie bénigne de la prostate : revue de littérature par le CTMH/AFU

25 janvier 2012

Auteurs : G. Robert, A. Descazeaud, N. Barry Delongchamps, J.-N. Cornu, A.R. Azzouzi, O. Haillot, M. Devonec, M. Fourmarier, C. Ballereau, B. Lukacs, O. Dumonceau, C. Saussine, A. de la Taille, Comité des troubles mictionnels de l'homme de l'Association française d'urologie
Référence : Prog Urol, 2012, 1, 22, 7-12




 




Introduction et objectifs


Les traitements médicaux des symptômes du bas appareil urinaire en rapport avec une hyperplasie bénigne de prostate (SBAU-HBP) ont pour objectifs l’amélioration des symptômes urinaires, l’amélioration de la qualité de vie et la prévention des complications [1]. Les recommandations de prise en charge ont longtemps consisté à hiérarchiser les traitements disponibles en fonction de leur « efficacité » pour les faire correspondre avec la sévérité des symptômes évalués par l’International Prostate Symptom Score (IPSS). Ces arbres décisionnels sont utiles et ont largement participé à la standardisation des pratiques, mais ils sont aujourd’hui dépassés.


En effet, d’un côté, les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) des phases de vidange et de stockage se côtoient et sont responsables d’une gêne très variable d’un individu à l’autre. De l’autre, les molécules disponibles ont évolué pour offrir des mécanismes d’action et des profils de tolérance très différents. Enfin, les patients ont également changé, avec l’association croissante de pathologies associées et de poly-médications. Chaque patient doit donc faire l’objet d’une prise en charge individuelle, adaptée à sa symptomatologie, à ses plaintes et à ses antécédents.


L’objectif de cette revue est de proposer une mise point sur l’état actuel des connaissances concernant le traitement médical des SBAU-HBP en reprenant les données des principales études randomisées publiées ces dernières années.


Patient et méthode


Une revue systématique de la littérature scientifique a été réalisée à partir de la base de données PubMed. La recherche a été effectuée entre 1990 et 2011 avec les mots clés suivants : « benign prostatic hyperplasia » et « medical therapy ». Une littérature extrêmement riche a été analysée pour ne retenir que les publications de niveau de preuve 1 et 2.


Un groupe de travail a ensuite été chargé de l’analyse des données de la littérature pour ne retenir que 30 publications parmi les plus informatives concernant le traitement médical des SBAU-HBP. Ce groupe, qui était composé de trois membres (NBD, GR, AD) du comité des troubles mictionnels de l’homme de l’association française d’urologie (CTMH-AFU) a analysé en détails ces publications et rédigé un premier document de travail.


Ce document de travail a ensuite été confié pour relecture aux autres membres du CTMH-AFU et discuté de façon collégiale. Des modifications ont été apportées en fonction des remarques de chacun et ont permis la rédaction du document de synthèse présenté ici.


Résultats


Surveillance


Le risque de complication d’une HBP correctement surveillée est très faible et il justifie en lui-même de pouvoir proposer une surveillance à tous les patients qui ne présentent pas de gêne importante ou de facteurs de risque de complication.


L’étude épidémiologique du comté d’Olmsted est très informative sur ce point [2]. Sur une période de 12ans, l’augmentation annuelle de l’IPSS des habitants n’a été que de 0,18 points, la diminution de la débitmétrie de 2 % et l’augmentation du volume prostatique de 1,9 %. L’incidence cumulée des rétentions urinaires sur une période de quatre ans n’a été que de 2,7 %. Il faut néanmoins signaler que cette étude ne portait pas sur les patients présentant des SBAU-HBP, mais sur l’ensemble des hommes de la tranche d’âge concernée. Dans une étude randomisée comparant la résection transurétrale de la prostate avec la surveillance, les symptômes urinaires étaient jugés stables dans 85 % des cas à un an et dans 65 % des cas au bout de cinq ans [3].


Il est classique de proposer d’accompagner la surveillance des patients par des conseils « hygiéno-diététiques » même si leur impact sur la progression de la maladie reste modeste. La réduction de la quantité de boissons, la diminution de la consommation d’alcool et de caféine, l’éviction des médicaments contre-indiqués, le traitement d’une constipation associée ou l’aide à la mobilisation pour les patients invalides sont les mesures minimales à conseiller qui font actuellement consensus.


Par ailleurs, une explication claire portant sur le caractère bénin de la pathologie, sur son évolution, sur les signes annonciateurs de complication et sur le rythme de la surveillance ont prouvé qu’ils apportaient une amélioration significative des symptômes urinaires et du risque de progression par rapport au traitement standard [4].


Traitements médicaux de référence


Alpha-bloquants


Il est habituellement admis que les alpha-bloquants agissent en inhibant les récepteurs alpha-1 situés sur les cellules musculaires lisses prostatiques et le col vésical. Ils permettent ainsi une diminution de l’obstruction prostatique et une ouverture du col vésical. Néanmoins, leurs effets sur les paramètres urodynamiques sont modestes et il est probable que d’autres récepteurs alpha situés au niveau de la vessie ou de la moelle épinière soient impliqués.


Les alpha-bloquants ont fait l’objet de nombreuses études randomisées contrôlées et de plusieurs méta-analyses. Ils permettent une diminution de l’IPSS de 35 à 40 % et une augmentation du débit urinaire de 20 à 25 %. Ces améliorations sont supérieures au placebo, stables sur une période de plus de quatre ans et ne nécessitent qu’une seule prise par jour [5].


L’amélioration est obtenue après seulement 48heures de traitement ce qui représente l’un des avantages de ce type de traitement [6]. En cas de rétention urinaire, la prescription d’un alpha-bloquant avant l’ablation de la sonde urinaire permet d’améliorer les chances de succès d’environ 15 % par rapport a un placebo [7]. En revanche, sur le long terme, les alpha-bloquants ne semblent pas permettre de diminution significative du risque de rétention urinaire par rapport au placebo [8].


Tous les alpha-bloquants (tamsulosine, terazosine, alfuzosine, doxazosine, silodosine) ont une efficacité globalement comparable, mais leur uro-sélectivité et leurs profils de tolérance sont variables. Les effets vasodilatateurs et donc hypotensifs sont plus fréquents sous terazosine ou doxazosine (2 à 8 %) [9, 10]. Au contraire, la silodosine a une excellente tolérance cardiovasculaire [11]. En revanche, la tamsulosine et la silodosine sont plus fréquemment responsable d’une baisse de volume de l’éjaculat (90 %) et d’une anéjaculation (20 %) [11, 12]. Certains effets indésirables peuvent donc justifier des changements de molécule à l’intérieur de cette même classe thérapeutique.


Inhibiteurs de la 5-alpha réductase


Les inhibiteurs de la 5-alpha réductase (5-ARI) agissent en bloquant la transformation de la testostérone en dihydrotestostérone. Il existe deux principales isoformes de cette enzyme : le type 1 et le type 2. Le finasteride inhibe l’isoforme 2 et le dutasteride inhibe les deux isoformes si bien que les taux sériques de dihydrotestostérone sont plus effondrés sous dutasteride que sous finasteride sans que cela n’ait de conséquence évidente au niveau prostatique [13].


Les 5-ARI entrainent une apoptose des cellules épithéliales prostatiques. Ils conduisent ainsi à une réduction du volume prostatique de 20 % à 30 % et du PSA de 50 % après six à 12mois de traitement [14]. Ils permettent une diminution de l’IPSS de 23 à 33 % et une augmentation du débit urinaire de 0,9 à 2,2mL/s [15]. La réduction du volume prostatique dépend du volume initial mais n’est significative que pour les prostates de plus de 30 à 40mL [16].


Aucune comparaison directe d’efficacité n’a été effectuée entre les deux molécules disponibles, mais elles sont habituellement considérées comme équivalentes du point de vue de leur efficacité sur les symptômes urinaires. Par rapport aux alpha-bloquants, la réduction des symptômes est plus lente (six à 12mois), mais les 5-ARI permettent une diminution significative du risque de rétention urinaire et de chirurgie lorsqu’ils sont utilisés plusieurs années [17]. Les principaux effets secondaires constatés sont la diminution de la libido (6 %), la dysfonction érectile (8 %), la diminution du volume de l’éjaculat (4 %) et la gynécomastie (2 %) [17, 18]. Leur fréquence tend à diminuer avec la durée du traitement et ne diffère pas en fonction de la molécule utilisée.


L’étude PCPT a mis en évidence une diminution de l’incidence de 24 % des cancers de la prostate dans le groupe des patients traités par finasteride mais une augmentation de 22 % de la fréquence des cancers de haut grade [19]. Cette augmentation des cancers de mauvais pronostic n’a pas été confirmée par la suite, notamment par l’étude REDUCE [20] ; il est probable que cette augmentation soit due à la diminution du volume de la glande qui conduirait à un meilleur échantillonnage par les biopsies prostatiques.


Association alpha-bloquant+inhibiteurs de la 5-alpha réductase


Avec un recul de seulement 12mois les études initiales ne permettaient pas de mettre en évidence un avantage en faveur de la bithérapie. Des suivis à plus long terme sont actuellement disponibles. Dans l’étude MTOPS, avec un recul moyen de 4,5ans, une association de finasteride et doxasozine a montré une réduction significative du risque de progression de l’IPSS, de rétention urinaire ou de chirurgie d’environ 30 % par rapport à chacune des monothérapies et de 66 % par rapport au placebo [8]. Les résultats à quatre ans de l’étude CombAT vont dans le même sens. Chez des patients ayant une prostate de plus de 30mL et des symptômes urinaires modérés à sévères, l’association de tamsulosine et de dutasteride est supérieure à chacune des monothérapies [21]. Sur le long terme, cette association thérapeutique permettait une réduction du risque de rétention ou de chirurgie par rapport à l’alpha-bloquant seul (−70 %), mais pas par rapport au dutasteride seul.


La bithérapie doit donc être maintenue plusieurs années pour permettre une amélioration significative par rapport à une monothérapie, mais sur le long terme, l’effet de la bithérapie pour la prévention des complications de l’HBP n’est pas différent de celui d’un 5-ARI en monothérapie.


Extraits de plante


Deux extraits de plantes sont disponibles en France : le serenoa repens et le pygeum africanum. Leur mode d’action reste mal connu même si des activités anti-androgéniques, anti-ostrogéniques et anti-inflammatoires ont été mises en évidence.


Une étude randomisée a confirmé que le serenoa repens avait une efficacité équivalente à la tamsulosine sur une période d’un an. Une légère supériorité du serenoa repens a également été retrouvée sur les symptômes de stockage [22]. En revanche, les études randomisées versus placebo ont mis en évidence des résultats discordants ou présentaient d’importants problèmes méthodologiques [23].


Concernant le pygeum africanum, plusieurs études randomisées ont été réalisées versus placebo. Ces études ont confirmé, pour la plupart, une efficacité sur les symptômes urinaires liés à l’HBP mais elles manquaient de rigueur dans l’évaluation. Il n’existe pas d’étude randomisée comparant le pygeum africanum aux alpha-bloquants ou aux 5-ARI [24].


Bien que les effets prouvés de ces molécules sur les symptômes urinaires soient modestes, elles restent utiles dans le traitement de l’HBP en raison de leur excellent profil de tolérance qui les rend utilisables chez la majorité des patients.


Autres traitements médicaux ayant fait la preuve de leur efficacité dans l’hyperplasie bénigne de prostate


Anticholinergiques


Les anticholinergiques agissent en bloquant l’action de l’acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques des cellules musculaires lisses vésicales. Ils agissent également au niveau d’autres récepteurs muscariniques situés sur les cellules épithéliales salivaires, les cellules urothéliales vésicales et les cellules du système nerveux central et périphérique. Cette classe thérapeutique est habituellement contre-indiquée dans l’HBP en raison d’un risque théorique d’aggravation de la dysurie par diminution de la contractilité vésicale.


Plusieurs études ont montré que l’utilisation d’anticholinergiques en monothérapie chez des patients présentant des symptômes urinaires de stockage permettait une amélioration de la symptomatologie urinaire sans aggravation significative du résidu post-mictionnel ni du risque de rétention urinaire [25, 26]. Une étude contrôlée randomisée, l’étude TIMES, a mis en évidence une réduction de la symptomatologie urinaire dans 80 % des cas par une association de tolterodine et de tamsulosine contre 60 % sous placebo après seulement 12semaines de traitement [26]. Dans cette même étude, l’association avec l’alpha-bloquant était plus efficace que la tolterodine seule. De même, l’association d’oxybutynine et de tamsulosine semblait plus efficace que la tamsulosine seule [27].


Dans toutes ces études, le résidu post-mictionnel et le risque de rétention urinaire n’étaient pas augmentés de manière significative par la prescription d’anticholinergique. Néanmoins, il reste plus raisonnable de ne pas utiliser ces médicaments en cas d’obstruction prostatique et de dysurie manifestes.


Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5


Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) agissent sur la voie du NO qui est l’une des voies principales de la contraction musculaire lisse calcium dépendante. De cette manière, ils induisent une relaxation des fibres musculaires lisses prostatiques et vésicales.


Le sildenafil, le vardenafil et le tadalafil ont tous les trois montré dans des études contrôlées randomisées une efficacité supérieure au placebo pour le traitement des symptômes urinaires liés à l’HBP [28, 29, 30]. L’amélioration de l’IPSS portait à la fois sur les symptômes de stockage et de vidange et est de deux points supérieure au placebo. L’effet du produit était obtenu après quelques semaines de traitement.


Plusieurs études récentes laissent penser que les IPDE5 pourraient être plus efficaces en association avec un alpha-bloquant [31].


Ce type de produit reste contre-indiqué en association avec les dérivés nitrés. Le principal obstacle à leur utilisation dans l’HBP est l’absence d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication et l’absence de remboursement par l’assurance maladie.


Conclusion


Le traitement médical de l’HBP non compliquée a beaucoup évolué ces dernières années. De nouvelles molécules et de nouvelles associations thérapeutiques ont été évaluées dans des études randomisées et peuvent donc désormais être proposées en pratique courante.


En 2011, le choix d’un traitement médical plutôt que d’un autre doit principalement tenir compte de la gêne exprimée par le patient et de ses attentes. Dans cette optique, les spécificités d’action des différentes molécules disponibles doivent être prises en compte pour éviter des schémas thérapeutiques trop stéréotypés et ne pas hésiter à avoir recours aux anticholinergiques, aux IPDE5 ou à l’association d’alpha-bloquant et d’inhibiteurs de la 5-ARI.


Déclaration d’intérêts


GR, AD, ADLT, ARA, MD. Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude pour Allergan, GSK.


BL, interventions ponctuelles : activités de conseil pour Abott, Zambon et GSK.


AD, interventions ponctuelles : activités de conseil pour Bouchara Recordati.


GR, interventions ponctuelles : activités de conseil pour Pierre Fabre Médicaments.GR, conférences : invitations en qualité d’intervenant pour Pierre Fabre Médicaments, GSK, Bouchara Recordati, Zambon.


ADLT, interventions ponctuelles : activités de conseil pour Astellas, GSK, Zambon, Bouchara Recordati, Pierre Fabre Médicament.


ARA, interventions ponctuelles : activités de conseil pour GSK, Zambon, Ferring et Steba Pharma.


CS, interventions ponctuelles : activités de conseil pour GSK, Astellas et Allergan ; essais cliniques : en qualité d’investigateur principal pour Bouchara Recordati et Ipsen.


OH, interventions ponctuelles : activités de conseil pour GSK et Bouchara Recordati ; essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude pour GSK.


OD, MF, NBDL, CB, JNC : aucun conflit d’intérêt.



Références



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1 
Les trois premiers auteurs ont contribué de façon égale à ce travail.




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