Traitement hormonal du cancer de la prostate métastatique

26 juin 2003

Mots clés : Cancer, prostate, Métastases, hormonothérapie.
Auteurs : RUFFION A., FONTAINE E., STAERMAN F.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 334-341
Depuis plus de soixante ans, le traitement du cancer de la prostate au stade avancé repose sur la privation androgénique. Malgré ce recul, le schéma thérapeutique optimal est toujours sujet à controverses. Les traitements permettant d'obtenir une castration ont surtout évolué durant ces dernières années avec l'apparition des analogues de la LH-RH, puis des traitements anti-androgènes non stéroidiens et enfin, plus récemment des antagonistes de la LH-RH et agonistes de la Gn-RH. Les modalités de l'hormonothérapie évoluent également: précoce ou différée, totale, intermittente voire même ciblée sur la prostate avec l'utilisation d'anti-androgènes non stéroidiens seuls. Dans cet article, nous avons repris les résultats de chacune de ces différentes options thérapeutiques afin de les mettre en perspective avec le bénéfice réel à attendre en terme de qualité de vie et de survie chez le patient métastatique.

Nous avons choisi d'aborder le traitement hormonal du patient porteur d'un cancer de la prostate métastatique sous un angle très pratique. Le cas particulier des patients présentant une récidive après traitement local à visée curative ne sera pas envisagé ici. Nous allons exposer les données de la littérature qui permettent de répondre à tout ou partie des questions suivantes :

- Quand faut-il instaurer le traitement hormonal ?

- Quelle est la place du blocage androgénique complet (BAC) ?

- Quelle est la place de la monothérapie par anti-androgènes non stéroidiens (AANS) ?

- Quelle est la place de l'hormonothérapie intermittente ?

- Quelle est la place des antagonistes de la LHRH ?

QUAND FAUT-IL INSTAURER UN TRAITEMENT HORMONAL CHEZ LE PATIENT METASTATIQUE ?

Deux populations de patients doivent être distinguées: les patients avec des métastases symptomatiques et les autres. Ce deuxième groupe regroupe dans la réalité essentiellement les patient avec métastases asymptomatiques détectées radiologiquement (essentiellement osseuses) et les patients opérés avec envahissement lymphonodal (N1). Ces différentes sous-populations sont souvent mêlées dans les études, et pour clarifier notre exposé, nous les avons donc regroupées sous le terme de 'métastases infra-cliniques'.

Patients avec métastases symptomatiques

Le traitement hormonal s'impose bien sûr chez ces patients. Le taux de réponse est de l'ordre de 70 à 80%. On connait bien maintenant l'évolution sous traitement de la maladie. On sait notamment que l'échappement thérapeutique survient en moyenne 18 à 24 mois après l'instauration du traitement. Il est le plus souvent suivi du décès du patient dans l'année qui suit [53].

Patients avec métastases infra-cliniques

En dehors du problème du coût, il faut répondre à deux questions: fait-on prendre un risque au patient en le traitant et pour quel bénéfice ?

Evolution des patients métastatiques non symptomatiques

Les patients avec des métastases radiologiques asymptomatiques évoluent dans 80% des cas dans l'année qui suit le diagnostic [13]. A 3 ans, leur taux de survie est de 30% [13].

Pour les métastases lymphonodales dépistées après prostatectomie radicale, l'évolution naturelle est plus favorable. Ainsi, tous patients confondus, le taux de survie à 5 ans est de 80 à 90% et le risque d'évolution symptomatique n'est que de 30% [12, 53]. Le plus important des facteurs pronostiques chez ces patients est le score de Gleason tumoral. Ainsi, le taux d'évolution symptomatique passe à 82% à 5 ans chez les patients porteurs d'une tumeur de score de Gleason 8 à 10 [54].

La déprivation androgénique est elle nocive pour les patients ?

La polémique à ce sujet remonte aux premières (et seules) études contre placebo du VACURG, au début des années 70. La première étude [10], comparant le traitement par oestrogènes et castration contre placebo ne mit pas en évidence de différence de survie significative entre le groupe traité par hormonothérapie et le groupe contrôle. Cette absence d'effet fut en partie mise sur le compte de la dose d'oestrogènes utilisées (5 mg), responsable d'effets thrombo-emboliques importants.

Cette seule explication ne pouvait pas expliquer l'absence de différence entre placebo et orchidectomie. C'est la raison pour laquelle l'éventualité d'une nocivité directe de la privation androgénique a été parfois évoquée. La castration pourrait ainsi induire une sorte de 'pression de sélection' des cellules tumorales les plus agressives lorsqu'elle serait laissée en place sur une longue période [48]. Il a été ainsi démontré que le traitement hormonal s'accompagnait de l'émergence en proportions plus importante de cellules neuro-endocrines par rapport à une surveillance simple [58]. La signification clinique réelle de ces observations fondamentales reste à évaluer.

En dehors de son action sur le développement tumoral, les effets de la privation androgénique per se ont été étudiés de façon extensive et sont maintenant bien connus:

- Troubles de la libido et baisse de l'activité sexuelle (en moyenne 80% de patients impuissants après 24 mois de traitement [51]).

- Syndrome dépressif, ralentissement intellectuel

- Bouffées de chaleur (50 à 75% des patients si castration simple [39])

- Gynécomastie (assez rare, cependant en l'absence de traitement par AANS)

- Anémie (peu importante si castration simple [57])

- Ostéoporose (d'autant plus importante si le traitement est instauré sur une longue période, avec un risque de fracture pathologique qui serait multiplié par 13 après 7 ans de traitement [16, 17])

- Diminution de la force musculaire, surplus pondéral

- Diminution cholestérol HDL [56]

Ces effets secondaires, en dehors de la baisse de la libido et des effets psychologiques, s'installent donc progressivement et ne sont vraiment patents qu'après plusieurs années de traitement. En résumé :

La privation androgénique 'simple' n'a que peu d'effets néfastes dans les premières années de traitement, en dehors des troubles sexuels et des effets psychologiques.

La déprivation androgénique immédiate assure-t-elle une meilleure survie aux patients ?

L'analyse des études publiées laisse dubitatif quant aux résultats de l'hormonothérapie précoce.

Les résultats de la première étude VACURG ont déjà été discutés plus haut.

L'étude VACURG II, a porté sur 1508 patients stade T3-T4, N0 ou 1, M0 ou 1 et a comparé l'efficacité de différentes doses d'oestrogènes contre placebo. Elle a confirmé l'importance de effets secondaires des oestrogènes à la dose de 5 mg et montré apparemment une meilleure efficacité du traitement par les oestrogènes (à la dose de 1 mg) par rapport au groupe contrôle. Ces résultats ont cependant été remis en cause car une partie des patients traités par placebo n'auraient en fait jamais eu d'hormonothérapie efficace [61].

L'étude du Medical Research Council a porté sur 938 patients T3-T4, N0 ou 1, M0 ou 1 et a évalué l'intérêt d'un traitement hormonal immédiat ou différé. Elle a confirmé que le traitement hormonal immédiat retarde l'apparition des symptômes liés aux métastases [1]. On ne peut en revanche retenir d'effet du traitement immédiat sur la survie des patients, comme initialement annoncé. Dans cette étude, en effet, comme dans celle du VACURG II, une forte proportion (54%) des patients décédés de métastases dans le groupe 'hormonothérapie différé' n'a en fait jamais reçu d'hormonothérapie.

A notre connaissance, une seule étude randomisée a été faite sur le traitement précoce ou différé des patients N1 [45]. L'analyse prospective a porté sur 98 patients traités initialement par prostatectomie radicale et démontré une différence significative de survie de près de 20% entre le groupe traité précocement et de façon différée. On relèvera également deux autres points intéressants : le fait que la réponse initiale au traitement hormonal dans le groupe différé n'a été que de 50% (un chiffre bien inférieur à ce qui est habituellement rapporté) et également le délai moyen avant l'instauration d'une hormonothérapie 'différée' de 20 mois. Il pourrait donc y avoir un intérêt, dans la population des patients ayant eu une prostatectomie radicale et N1 à l'introduction immédiate du traitement hormonal. Plusieurs points de cette étude sont cependant très critiquables [46, 61] :

- L'échantillon de patients étudiés est de très petite taille, et aucune étude n'a retrouvé de données comparables depuis.

- Il existait une hétérogénéité manifeste des tumeurs au sein des deux groupes, le groupe 'traitement différé' ayant une proportion nettement plus importante de lésions de score de Gleason 8 à 10.

- Cette donnée pourrait expliquer le faible taux de réponse au traitement hormonal lors du traitement différé (50% au lieu des 70 à 80% habituellement rapportés) et le taux de survie à 7 ans très nettement inférieur à ceux habituellement rapportés dans la littérature. En résumé :

Le seul effet indiscutable du traitement hormonal chez les patients métastatiques est l'augmentation de la survie sans symptômes.

Pour les patients avec des métastases détectables radiologiquement et pour les patients N1 porteurs d'une tumeur avec un score de Gleason de score supérieur ou égal à 8, le taux élevé de progressions symptomatiques est un argument pour une hormonothérapie précoce.

Pour les patients N1 dont la tumeur est bien ou moyennement différenciée, l'intérêt d'une hormonothérapie précoce n'est pas établie formellement et reste une option.

QUELLE EST LA PLACE DU BLOCAGE ANDROGENIQUE COMPLET (BAC) ?

Le concept du BAC repose sur la démonstration [40] que les cellules prostatiques seraient capables de s'adapter à un milieu pauvre en androgènes. La sécrétion androgénique résiduelle d'origine surrénalienne serait alors suffisante pour permettre la poursuite de l'évolution néoplasique. Malgré l'enthousiasme initial, il est rapidement apparu que la différence d'évolution pour les patients entre BAC et monothérapie est, au mieux, modeste. Ceci explique en partie les nombreux résultats contradictoires publiés ces dernières années.

Le BAC est-il efficace en terme de survie ?

C'est probablement l'absence d'alternative thérapeutique à l'hormonothérapie qui explique le grand nombre d'essais thérapeutiques évaluant les différentes associations médicamenteuses par rapport a un groupe contrôle sous castration 'standard' (orchidectomie ou analogues). Sur l'ensemble des études publiées à ce jour, trois seulement ont rapporté une amélioration statistiquement significative de la survie des patients sous BAC [14, 22, 24].

L'étude du National Cancer Institute (INT-0036) [14], débutée en 1985, comparait le blocage hormonal par leuprolide et flutamide au blocage par leuprolide et placebo chez 603 patients. Au final, les investigateurs rapportèrent une survie globale plus élevée de 6 mois pour les patients sous BAC (cf. tableau). Ces bénéfices paraissaient un peu plus significatifs encore chez les patients sans métastases lors de l'inclusion. On a reproché a cette étude le fait que les patients n'aient pas reçu anti-androgènes lors de l'initiation du traitement par analogues. Par ailleurs, on pouvait se poser la question de la réelle observance du traitement par leuprolide, puisque il était à l'époque administré en injection sous-cutanée quotidienne. L'association de flutamide aurait donc pu artificiellement favoriser le groupe BAC en évitant les effets délétères du 'flare-up' initial et en masquant ensuite la castration inefficace d'un certain nombre de patients par le leuprolide seul. Pour que ces deux hypothèses de biais éventuels soient levées, une nouvelle étude fut donc décidée, utilisant l'orchidectomie comme groupe contrôle [26]. Or cette étude (INT-105), portant sur 1371 patients n'a pas retrouvé de différence significative de survie (globale ou sans progression) entre le groupe orchidectomie plus placebo et le groupe orchidectomie plus flutamide.

Les deux études suivantes furent celles de l'International Nilutamide Study Group (INSG) et de l'EORTC (protocole 30853), débutées en 1986 [22, 24]. La première a comparé le schéma orchidectomie et placebo contre orchidectomie et nilutamide, l'autre orchidectomie seule contre goséréline et flutamide. Dans ces deux dernières études, les détracteurs du BAC ont souligné le fait qu'aucun schéma thérapeutique n'était proposé aux patients en cas d'échappement hormonal. Ainsi, dans l'étude EORTC 30853, seul 19% des patients ont pu bénéficier d'une hormonothérapie de seconde ligne utilisant un anti-androgène[22]. Même si les anti-androgènes n'ont pas fait la preuve de leur utilité en seconde ligne de traitement anti-hormonal[18], il aurait pu être intéressant de disposer de ces résultats, afin de voir si l'évolution des patients du bras monothérapie ne rejoignait pas, au final, celle des patients sous BAC.

Les autres séries de la littérature n'ont pas démontré la supériorité du BAC en terme de survie, bien qu'elles lui concèdent un effet en général plus rapide sur la régression des symptômes liés au cancer de la prostate par rapport à la monothérapie [41, 50].

Quatre études [20, 23, 34, 63] ont rapporté de meilleurs résultats carcinologiques de la monothérapie sans toutefois jamais mettre en évidence de différence statistiquement significative.

En raison de l'incertitude des résultats des essais cliniques plusieurs méta-analyses ont été menées. Les résultats là encore ont été parfois contradictoires mais ont oscillé seulement entre deux réponses: Le BAC est inutile ou il est efficace (aucune analyse n'a retrouvé d'effet néfaste du BAC). Une des analyses la plus controversée fut publiée en 1995 dans le Lancet [2], et concluait a la probable inutilité du BAC. Devant l'avalanche de réactions et de critiques, le Prostate Cancer Trialist Group [3] a actualisé en 2000 les données de sa précédente étude, tout en ne prenant en compte que les essais avec un suivi suffisant, et une durée de BAC au moins égale à un an. 27 protocoles regroupant 8275 patients ont ainsi été analysés.

Sur l'ensemble des études considérées, le bénéfice apporté sur la survie globale à 5 ans a été estimé à 2% avec un intervalle de confiance allant de 0 à 4. L'analyse du sous-groupe de BAC avec des anti-androgènes non stéroidiens retrouve une différence de 3% en faveur du BAC avec un intervalle de confiance allant de 0.4 à 5.4%. En revanche, l'analyse du sous-groupe des essais utilisant l'acétate de cyprotérone pour le BAC retrouve une différence de survie en faveur de la monothérapie d'environ 3% avec un intervalle de confiance allant de 0 à 6%. Quelle que soit son intensité, l'effet sur la survie globale ne se ressent qu'après deux ans d'évolution et une différence significative n'est retrouvée qu'à 5 ans. L'analyse des sous-groupes de patients n'a pas permis de préciser que les patients sans métastases décelables à l'instauration du traitement seraient de meilleurs candidats au BAC, contrairement à ce qui a pu être rapporté [14]. Cette donnée est cependant à relativiser du fait de la relativement faible proportion de patients de ce type dans cette analyse (14% de l'ensemble des patients).

Une autre méta-analyse [49] a étudié l'intérêt du BAC sur la progression de la maladie métastatique et mis en évidence un petit bénéfice en faveur du BAC pendant la première année d'évolution, disparaissant ensuite. D'après les auteurs ce bénéfice pourrait s'expliquer en partie par une plus grande rapidité d'action du BAC sur les symptômes métastatiques.

Quels sont les effets secondaires propres du BAC ?

Le BAC s'accompagne d'une aggravation des effets propres à la privation androgénique déjà cités. On retiendra en particulier le fait que l'anémie, rarement symptomatique lors d'une castration 'simple', peut devenir cliniquement significative dans ce cas, avec chute du taux d'hémoglobine de plus de 25% [57].

Il faut rajouter à ces effets ceux qui sont propres à l'anti-androgène utilisé :

- Gynécomastie : leur taux sous BAC serait un peu inférieur à celui observé sous anti-androgènes en monothérapie [14] (anti-androgènes : 50-70% ; oestrogènes : 50-80% ; orchidectomie ou analogues : 4-13%).

- Complications thromboemboliques et/ou cardio-vasculaires : elles sont le lot de l'acétate de cyprotérone et expliquent peut être les moins bons résultats des protocoles de BAC l'utilisant [3].

- Troubles digestifs : concerne les protocoles avec anti-androgènes non stéroidiens et plus particulièrement le flutamide [6], qui s'accompagne d'un taux de nausées et de diarrhées de 5 à 30% en moyenne. Ce taux est un peu moins élevé pour le nilutamide [37] (10%) et le bicalutamide [6] (3-5%).

- Toxicité hépatique : Elle atteint préférentiellement les patients ayant un bilan hépatique perturbé avant l'administration de la molécule. Elle est en règle régressive après l'arrêt du traitement, ce qui justifie une surveillance mensuelle de la fonction hépatique dans les premiers mois. Le taux de complications hépatiques est de 4-6 % pour le flutamide, 0.5 % pour le bicalutamide, 8 % pour le nilutamide, 4-6 % pour l'acétate de cyprotérone[6]. Il faut noter que des évolutions mortelles de l'hépatopathie ont été rapportées avec le flutamide et l'acétate de cyprotérone [28, 29]. Enfin le nilutamide peut entrainer un effet antabuse lors de l'ingestion d'alcool [37].

- Troubles visuels : ils sont rapportés uniquement avec le nilutamide et sont soit des troubles de l'accommodation a l'obscurité soit une dyschromatopsie. Ils surviennent dans 27 a 50% [31, 37] des cas.

- Troubles respiratoires : 1-4% de fibroses interstitielles pulmonaires, régressives à l'arrêt du traitement [47], ont été rapportées avec le nilutamide [31, 37 ] Quelques cas également été rapporté après l'utilisation de fortes doses de bicalutamide [44, 62]. En résumé :

Le BAC apporte un bénéfice de survie globale d'environ 2 à 3%. L'utilisation dans ce cadre d'AANS parait préférable à celle de l'acétate de cyprotérone. Le BAC apporte également un bénéfice sur la survie sans progression durant la première année de traitement. Ces effets positifs sont à mettre en balance avec la morbidité surajoutée des AANS.

Quel est le surcoût induit par le BAC ?

Le coût financier du BAC est variable selon que l'on utilise l'association orchidectomie et anti-androgène ou analogue et anti-androgènes.

Il est clairement démontré aujourd'hui, pour les patients survivant plus de 6 mois à l'introduction du traitement hormonal, que la castration chirurgicale est un traitement beaucoup moins cher que la castration par analogues [5, 32, 43].

En ce qui concerne l'ajout des anti-androgènes, le surcoût par patients et par an est, en France, de l'ordre de 1536 à 1680 Euros suivant les molécules. Ca coût ne prend en compte que le prix du médicament et non la surveillance biologique recommandée pour certains produits.

Les partisans du BAC objecteront à cette analyse 'comptable' le fait que les bénéfices du BAC pourraient en partie compenser le surcoût induit (en augmentant la durée de vie sans progression, par exemple). L'étude du rapport coût/efficacité du BAC par rapport à une monothérapie est donc intéressante [25]. A notre connaissance, aucune étude de ce type n'a été menée en Europe, alors qu'il y en a déjà eu aux USA [32, 43]. Dans ces différentes études, le BAC est l'alternative thérapeutique qui présente toujours le rapport coût/efficacité le plus mauvais par rapport à une monothérapie.

QUELLE EST LA PLACE DE LA MONOTHERAPIE PAR ANTI-ANDROGENES NON STEROIDIENS (AANS) ?

L'argumentation en faveur de la monothérapie par anti-androgènes non stéroidiens repose sur le fait que la testostéronémie est conservée voire paradoxalement augmentée avec ces types de traitements. Dès lors, on pourrait s'attendre à ce qu'une partie des effets secondaires de l'hormonothérapie soient diminués. Mais cela se fait-il aux dépends de l'efficacité du traitement ?

Quelle est l'efficacité de la monothérapie par AANS dans le traitement du cancer de la prostate métastatique ?

Trois études ont analysé l'efficacité du flutamide en monothérapie [7, 11, 42]. Deux d'entre elles [7, 42] ont conclu a une efficacité identique de ce traitement par rapport à la castration (orchidectomie ou oestrogènes), avec une meilleure tolérance. Chang [11], en revanche, a retrouvé une survie significativement abaissée du groupe traité par flutamide en monothérapie (survie médiane globale sous flutamide :28.5 mois ; survie médiane globale sous oestrogènes : 43.2 mois ; p<0.05). Ces trois études ont utilisé des échantillons de taille relativement modeste et il faudra donc attendre les résultats du protocole 30892 initié en 1990 par L'EORTC (qui compare le flutamide à l'acétate de cyprotérone) pour avoir une idée plus précise de l'efficacité du flutamide dans cette indication.

Des études prospectives plus puissantes ont été menées sur le bicalutamide [4, 35, 36, 38, 60]. Quelle que soit la dose utilisée (50 ou 150 mg), la survie des patients (sans progression et globale) a été significativement plus mauvaise dans le groupe des patients métastatiques traité par bicalutamide comparé à la castration 'standard' (chirurgicale ou par analogues). Il faut cependant signaler que la différence de survie, à la dose de 150 mg, n'est que d'une quarantaine de jours. Cette différence était surtout significative chez les patients avec une maladie métastatique importante, notamment si le PSA était supérieur à 400 ng/ml [33].

Le nilutamide n'a, à notre connaissance, pas fait l'objet de protocoles comparatifs avec d'autres monothérapies. Les quelques données retrouvées à ce sujet dans la littérature sont trop disparates pour en tirer une conclusion [21].

Quels sont les bénéfices en terme de qualité de vie de ce type de traitement ?

C'est probablement sur la libido que l'on pouvait espérer obtenir les meilleurs résultats avec les AANS.

Sur le flutamide, les données préliminaires de l'étude de l'EORTC 30892 [51] ont cependant révisé à la baisse les premiers résultats publiés [7, 42], estimant entre 10 et 20% le pourcentage de patients gardant une activité sexuelle après 2 a 6 ans de traitement, sans qu'une différence significative avec la castration 'standard' soit trouvée. La perte des fonctions sexuelles avec ce type de traitement est progressive, le temps médian étant de 12.9 mois.

Les différentes études sur le bicalutamide donnent des résultats plus favorables, même à la dose de 150 mg [60] (libido conservée dans 73% contre 21% des cas, p<0.05). Il faut cependant noter que les données relevées ont été l'intérêt sexuel et non pas, comme dans l'étude EORTC 30892 l'activité sexuelle vraie.

Enfin, bien que les données sur l'atteinte de la sphère sexuelle soient bien sûr à prendre en compte pour l'évaluation de la qualité de vie, on rappellera qu'une importante proportion de la population concernée a déjà perdu cette fonction avant le diagnostic de la maladie (persistance d'une sexualité active chez les patients de plus de 60 ans autour de 30 à 40% [27, 51]).

Chez le patient porteur d'une maladie localement avancée, le traitement par bicalutamide en monothérapie s'accompagnerait d'une amélioration significative de la qualité de vie et de mieux être psychologique. Cette différence n'est cependant plus significative chez le patient métastatique [33].

Les autres bénéfices sur la qualité de vie rapportés avec la monothérapie semblent relativement marginaux et ont été essentiellement étudiés avec le bicalutamide: augmentation de la force musculaire [60], limitation de la perte de masse osseuse par rapport à la castration 'standard' [55] (surtout bénéfiques pour des patients traités plus de 7 ans).

Une façon indirecte d'étudier l'effet sur la qualité de vie d'un traitement est d'analyser son taux d'abandon. ce taux, pour les AANS est estimé autour de 4 à 10% [53]. Parmi ceux-ci, le flutamide était réputé le plus mal toléré (9.8% d'arrêt), essentiellement du fait de sa toxicité gastro-intestinale[53]. Il faut souligner cependant qu'un taux de 25.8% d'abandon a été récemment rapporté avec le bicalutamide à la dose de 150 mg [52]. En résumé :

La monothérapie par bicalutamide dans le cancer de la prostate métastatique, même à fortes doses donne de moins bons résultats que la castration 'standard'. Aucune étude n'a été faite avec le nilutamide. Les résultats de l'étude EORTC 30892 sont en attente pour le flutamide.

QUELLE EST LA PLACE DE L'HORMONOTHERAPIE INTERMITTENTE ?

L'idée de l'hormonothérapie intermittente repose sur le concept de 'pression de sélection' des cellules tumorales les plus agressives lorsqu'un traitement est mis en place de façon continu sur une longue période. La première expérimentation sur ce sujet ayant apporté des résultats intéressants fut faite sur des tumeurs mammaires de souris [9]. Mais c'est surtout le travail de Sato [48] qui a remis l'hormonothérapie intermittente sur le devant de la scène. Il ont en effet démontré in vitro et in vivo (chez la souris nude) que la privation androgénique séquentielle des cellules de cancer de la prostate LNCaP permet de rallonger d'environ trois fois le délai avant survenue d'une hormono-résistance.

Plusieurs études ont donc été débutées depuis cette description fondamentale. A l'heure actuelle, dans le cancer de la prostate métastatique, aucun allongement de la durée avant survenue d'une hormono-résistance n'a été rapportée. A l'inverse, aucun effet néfaste de ce type de traitement n'a non plus été mis en évidence. Finalement, si l'on prend toutes les études récentes sur ce thème, les deux arguments restant en faveur de l'hormonothérapie intermittente sont celui du coût du traitement et celui de confort en phase 'off', qui dure en moyenne 6 à 8 mois lors de la première phase, beaucoup moins longtemps lors de la deuxième [8]. Cette phase sans traitement semble cependant plus courte chez les patients métastatiques [15].

En définitive, les résultats des études randomisées en cours devraient permettre de savoir si cette modalité d'hormonothérapie 'révolutionnaire' est utilisable et intéressante en pratique. Selon toute probabilité, l'intérêt de ce type de traitement sera certainement plus important pour les patients qui vont avoir la durée de traitement la plus longue. Elle devrait donc plus intéresser les patients en échappement thérapeutique après traitement à visée curatrice que les patients métastatiques d'emblée [19].

QUELLE EST LA PLACE DES ANTAGONISTES DE LA LHRH ?

Ces dernières années les firmes pharmaceutiques ont tenté de développer des antagonistes de la LH-RH ; Le développement de ces traitements, qui s'est heurté à de nombreux problèmes d'allergies graves, arrive progressivement à son terme. Les résultats du premier de ces produits, l'abarelix, ont été récemment rapportés [59].

Le seul bénéfice apporté par cette famille thérapeutique pour l'heure est le fait qu'elle est capable de bloquer la sécrétion de testostérone sans entrainer de pic de sécrétion. L'intérêt au long cours de ce type de molécules reste à définir. Elles pourraient peut être jouer un rôle intéressant dans les modalités d'hormonothérapie intermittente, afin de permettre une remontée et une baisse rapide de la testostéronémie dans les différents cycles, ce qui n'est pas le cas actuellement [30].

Références

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