Traitement du cancer du rein : les résultats cliniques du Nexavar®

24 mars 2007

Mots clés : Cancer, Rein, Nexavar*
Auteurs : Bernard ESCUDIER
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 1, 150-153, suppl. 1

L'introduction des thérapeutiques ciblées dans la prise en charge adjuvante du cancer du rein apparaît comme une avancée en ce sens que ce domaine ne connaissait jusqu'à lors que peu de thérapeutique efficace. L'immunothérapie a été considérée pendant 20 ans comme le traitement de référence avec des résultats cependant limités. L'essai d'arrêt randomisé de phase II a apporté la première preuve de l'efficacité du sorafenib (Nexavar®) [1] (Figure 1).

Figure 1 : Design de l'essais d'arrêt randomisé de phase II a apporté la première preuve de l'efficacité du sorafenib (Nexavar®) (1)

Les patients stabilisés sous traitement par Nexavar® ont été affectés par randomisation à un traitement par placebo ou à la poursuite du traitement par Nexavar®. La survie sans progression chez les patients avec un carcinome rénal était significativement plus longue dans le groupe Nexavar® (163 jours) que dans le groupe placebo (41 jours) (p = 0,0001, HR = 0,29). (Figure 2)

Figure 2 : Courbes de survie en fonction du traitement administré.

La preuve formelle de l'efficacité du sorafenib a été apportée par l'étude TARGET, étude d'enregistrement auprès des autorités sanitaires Européennes et des Etats-Unis. Cette étude de phase III, randomisée versus placebo, a été la plus large étude publiée concernant le cancer du rein métastatiques avec 903 patients inclus par 117 centres dans 19 pays (Figure 3). Son objectif était de juger de l'amélioration de la survie sans progression et de la survie globale des patients métastatiques avec pour objectif secondaire l'évaluation de la réponse tumorale, de la qualité de vie et de la tolérance au traitement. Le sorafenib a permis le doublement de la survie sans progression par rapport au placebo (Figure 4) (167 jours comparativement à 84 jours dans le groupe placebo (HR = 0,44, IC 95% : 0,35 ­ 0,55 ; p < 0,000001).

Figure 3 : Méthodologie de l'étude de phase III randomisée TARGET. Critères principaux : Survie globale. Survie sans progression. Critères secondaires : Taux de réponse Qualité de vie
Figure 4 : Courbes de survie observées dans les deux bras de l'étude TARGET

Une analyse intermédiaire (seconde analyse intermédiaire) était une étude de phase II d'arrêt randomisé chez des patients atteints de divers cancers métastatiques y compris le carcinome rénal. Les patients stabilisés sous traitement par Nexavar® ont été affectés par randomisation à un traitement par placebo ou à la poursuite du traitement par Nexavar®. La survie sans progression chez les patients avec un carcinome rénal était significativement plus longue dans le groupe Nexavar® (163 jours) que dans le groupe placebo (41 jours) (p=0,0001, HR=0,29).

Au moment de cette analyse, environ 200 patients étaient parmi le groupe placebo versus le groupe Nexavar®.

En additionnant les taux de réponses complètes et partielles et le taux de stabilisation des lésions, un bénéfice clinique a été observé chez 84% des patients versus 55% pour le placebo (Figure 5). Ce bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes de patients (Figure 6) et notamment chez les sujets âgés, puisque le sorafenib a apporté un bénéfice clinique similaire quelque soit l'âge des patients (< 65 ans ou > 65 ans).

Figure 5 : Taux de réponse selon l'indice RECIST observés dans les deux bras de l'étude TARGET
Figure 6 : Bénéfice observé en fonction des sous-groupes de patients du bras sorafenib dans l'étude TARGET

Le critère classique pour évaluer l'efficacité d'un traitement anti-cancéreux est la réduction du volume tumoral estimée par l'indice statistique RECISTS faisant la somme des lésions tumorales. Les réponses sont classées en réponse complète (disparition des lésions), réponse partielle (diminution > 30% des lésions), stabilisation (évolution tumorale comprise entre une réduction < 30% et une augmentation < 20%) et progression (augmentation > 20 %). Ce critère d'évaluation présenté ne semble pas satisfaisant dans le cadre du traitement par sorafenib en raison de l'absence d'estimation de la composante nécrotique dans le volume tumoral (Figure 7). Les réponses tumorales au traitement par sorafenib ont fréquemment consisté en une nécrose tumorale sans modification significative de son volume. Il n'y a pas eu de corrélation évidente entre la réponse tumorale et la survie sans progression (Figure 8). Le résultat corrobore la nécessité de mesurer la vascularisation tumorale plutôt que la taille des lésions.

Figure 7 : Illustration de la stabilité du volume tumorale concomitante de l'augmentation de la nécrose tumorale d'après Abou-Alfa G, et al. EORTC-NCI-AACR 2004, Geneva, Switzerland.
Figure 8 : Courbes de survie en fonction des réponses observées selon l'indice RECIST.

Les effets indésirables fréquents chez les patients traités par sorafenib ont été une toxicité dermatologique à type d'éruption cutanée et de desquamation ou de syndrome main-pied (Figure 9) chez respectivement 40% et 30% des patients traités. Une alopécie a été relevée chez 27% des patients. Les problèmes dermatologiques ont pu être traités par des crèmes hydratantes locales et des traitements d'appoint. Le syndrôme main-pied qui apparaît généralement au cours des deux premières semaines de traitement et tend à diminuer au cours du traitement. Les effets indésirable gastro-intestinaux (43% des patients ont présenté une diarrhée, 23% des nausées et 16% des vomissements) et l'hypertension artérielle présentée par 17% des patients ont été traités par des traitements standards. Les patients se sont plaints de fatigue dans 37% des cas. Des modifications posologiques ou des interruptions du sorafenib ont pu être nécessaire mais l'expérience clinique suggère que de nombreux patients ont été en mesure de reprendre le sorafenib à dose complète après la résolution des effets indésirables.

Figure 9 : Photographie des lésions dermatologiques observées dans le syndrome main-pied.

D'autres traitements antiangiogéniques existent ou sont en cours de développement. Le sunitinib a montré une efficacité sur la survie sans progression dans des essais cliniques randomisés. 750 patients ayant un cancer du rein métastatique ont été stratifiés en fonction du statut ECOG, du taux sanguin de LDH et de la réalisation ou non d'une néphrectomie antérieure et ont été randomisés entre un traitement par sunitinib ou par immunothérapie. L'analyse des résultats a montré un doublement de la survie sans progression mais pas de différence sur la survie pour l'instant.

Le temsirolimus, inhibiteur des kinases multiples dérivées de la rapamycine, a été utilisé dans une étude incluant 626 patients de mauvais pronostic ayant subit une néphrectomie dans 67% des cas puis ayant été randomisé entre trois bras. La survie sans progression a été doublée dans les bras comprenant le temsirolimus.

Les futures études cliniques devront déterminer quel agent doit être utilisé en fonction de la situation clinique et quel est le meilleur moyen d'utiliser ces agents : faut-il augmenter la posologie en cas de maladie progressive ? Faut-il continuer le traitement même après croissance tumorale ? Faut-il associer ou remplacer un thérapeutique ciblée par une autre ? Quelle est la place de l'immunothérapie en association ? Les questions auxquelles urologues et oncologues sont confrontés sont encore nombreuses.

En conclusion, Nexavar® apparaît être un traitement adapté à une large variété de patients,

Après échec d'un traitement préalable à base d'interféron-alpha ou d'interleukine-2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés.

Il présente un profil de tolérance favorable avec des effets indérisables de grade 3 et 4 peu fréquents (< 5%) et réversibles.

Le Nexavar® double la survie sans progression et améliore la survie globale (19,3 mois versus 14,3 mois) et ce bénéfice clinique est retrouvé quel que soient les traitement antérieurs.

Références

  1. Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosner GL, Gore M, Desai AA, Patnaik A, Xiong HQ, Rowinsky E, Abbruzzese JL, Xia C, Simantov R, Schwartz B, O'Dwyer PJ. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24:2505-12