Tomographie par densité optique des pièces de résection des tumeurs de vessie

25 juillet 2019

Auteurs : J. Anract, I. Duquesne, P. Montagne, M. Sibony, F. Beuvon, M. Peyromaure, N. Barry Delongchamps
Référence : Prog Urol, 2019, 8, 29, 449-455
Introduction

Le diagnostic des tumeurs urothéliales de la vessie repose sur la résection trans-urétrale des lésions, et leur analyse histologique. Le temps nécessaire à l’obtention des résultats de l’analyse histologique augmente les délais de prise en charge. Par ailleurs, l’absence de muscle sur les prélèvements nécessite une nouvelle procédure de résection. La FFOCT est une technique d’imagerie rapide du tissu frais. L’objectif principal de notre étude était d’évaluer la faisabilité et la performance diagnostique de la FFOCT pour déterminer la présence de musculeuse et de foyers tumoraux sur les copeaux de résection trans-urétrale de vessie (RTUV).

Patients et méthodes

Nous avons analysé en FFOCT les copeaux de résections de 24 patients consécutifs. Trois lecteurs ont analysé les images en aveugle, en recherchant la présence de muscle et de tumeur sur chaque copeau. Les résultats ont été comparés à l’analyse histologique pour calculer les performances diagnostiques de chaque lecteur.

Résultats

Les sensibilité moyennes pour la détection du muscle et la détection de tumeurs étaient respectivement de 75 % et 81 %. Les spécificités moyennes pour la détection de muscle et la détection de tumeur étaient respectivement de 78,3 % et 55,3 %.

Conclusion

Nos résultats suggèrent que la FFOCT des copeaux de résection de tumeur urothéliale est faisable. Les sensibilités et spécificités calculées sont encourageantes pour la détection de muscle et la détection de la tumeur. La performance de cet outil de détection et stadification précoce devra être confirmée sur un plus grand nombre de patients.

Niveau de preuve

3.




 




Introduction


Le diagnostic des tumeurs urothéliales de la vessie repose sur la résection trans-urétrale des lésions. L'analyse macroscopique de ces dernières, associée à l'analyse histologique des copeaux par l'anatomopathologiste permettent de classer les patients selon leur risque de récidive et de progression. Le groupe à risque dans lequel se situe le patient est essentiel pour la décision thérapeutique [1].


Cette stratégie de prise en charge peut néanmoins être problématique pour un certain nombre de patients.


Elle induit en effet un délai de plusieurs jours avant le diagnostic et la stadification, et donc le classement final en groupe à risque. Or il a été montré qu'une instillation post opératoire précoce (IPOP) diminuait significativement le risque de récidive chez les patients à risque faible et intermédiaire [2]. Il a même été suggéré que l'IPOP pourrait augmenter la mortalité dans les groupes à risque élevé [3]. Pouvoir classer les patients en postopératoire immédiat pourrait donc apporter un bénéfice de prise en charge.


Une autre limite bien connue en pratique courante est le degré d'incertitude de la qualité des prélèvements réalisés, en particulier la présence de musculeuse. Ceci constitue en effet un critère majeur de qualité, permettant d'éliminer formellement une tumeur infiltrante si la musculeuse est saine. L'absence de muscle sur le prélèvement ne semble pas associée à la difficulté technique ou l'expérience du chirurgien [4]. Pour les tumeurs T1, une absence de muscle sur la première résection est associée à un taux de récidive précoce plus élevé [4]. Pouvoir affirmer la présence de musculeuse en peropératoire permettrait d'optimiser le geste chirurgical.


La tomographie en cohérence optique plein champ (FFOCT) est une technique récente d'imagerie utilisée sur tissu frais. La structure du tissu est représentée par des niveaux de gris avec une résolution de l'ordre du micron, proche de celle d'une coupe anatomopathologique standard [5]. La FFOCT, utilisée en pratique courante en ophtalmologie et en cardiologie, est en cours d'évaluation pour l'imagerie du cancer [6]. Des études préliminaires ont montré que la FFOCT pouvait apporter des informations diagnostiques sur divers tissus tumoraux [7, 8, 9].


La FFOCT pourrait donc être un moyen rapide d'analyser les copeaux en per opératoire avant leur envoi en anatomopathologie.


L'objectif principal de notre étude était d'évaluer la faisabilité et la performance diagnostique de la FFOCT pour déterminer la présence de musculeuse et de foyers tumoraux sur les copeaux de résection trans-urétrale de vessie (RTUV).


Patients et méthodes


En avril 2016, les patients consécutifs traités par RTUV ont été inclus.


RTUV et acheminement des copeaux : les résections ont été réalisées par les chirurgiens du service. Lors de la collecte du tissu réséqué, un copeau était sélectionné de manière aléatoire. Ce copeau était plongé dans une solution de formol à 10 % dans un tube étiqueté. Tous les autres copeaux étaient plongés dans une solution de formol 10 % dans un autre tube et acheminés en anatomopathologie. Le tube test était acheminé au laboratoire pour être imagé en FFOCT, puis adressé en anatomopathologie.


Imagerie FFOCT : l'appareil de FFOCT (LL-Tech, Paris) a été décrit précédemment [10]. Le copeau était placé entre deux lames de verre sous l'optique de la machine. Une première image était réalisée, puis les deux lames étaient retournées pour permettre une nouvelle acquisition sur l'autre face du copeau. La durée de chaque acquisition était chronométrée. Les images avaient une définition de 1μm par 1μm. Les images ont été anonymisées puis lues en aveugle des données cliniques et des résultats histologiques, par trois lecteurs : un interne d'urologie (lecteur 1), un ingénieur en optique (lecteur 2) et un anatomopathologiste (lecteur 3) n'ayant pas participé aux analyses anatomopathologiques standards des spécimens inclus dans l'étude. Tous les lecteurs avaient reçu au préalable une fiche d'aide à la lecture (Figure 1). Pour chaque image le lecteur devait rechercher la présence de muscle et de tumeur. Pour répondre à l'objectif secondaire, l'interne d'urologie (lecteur 1) devait évaluer la présence d'un envahissement tumoral de la musculeuse et/ou du chorion.


Figure 1
Figure 1. 

Exemple de fiche d'aide à la lecture FFOCT pour la détection du muscle.




Analyse histologique : chaque copeau isolé dans le tube test a été analysé à part, en aveugle des données cliniques, par un anatomopathologiste spécialisé en onco-urologie. Après fixation et coloration standard, les copeaux étaient analysés en microscopie optique. L'anatomopathologiste devait répondre à 3 questions concernant le copeau : présence de muscle ; présence de tumeur ; grade de la tumeur. L'aveugle était ensuite levé pour l'analyse des autres copeaux, et l'analyse du copeau test était inclus au compte-rendu final.


Analyse statistique : une étude d'association a été réalisée entre les images FFOCT et l'analyse histologique des copeaux de RTUV. Nous avons ainsi pu calculer la sensibilité et la spécificité diagnostique de la FFOCT, de même que la précision pour chaque lecteur. La précision était calculée à l'aide de la formule suivante : VN+VP/total (VN=vrai négatifs ; VP=vrai positifs ; total=effectif total). Les indices de Kappa de Cohen ont été calculés pour évaluer la concordance entre les analyses des différents lecteurs.


Résultats


Au total, 24 patients ont été inclus dans l'étude. Leur âge moyen était de 78 ans [48-88]. Leurs caractéristiques cliniques ont été résumées dans le Tableau 1.


L'analyse anatomopathologique standard en coloration HES n'a montré aucun artefact possiblement lié à l'acquisition des images FFOCT. Neuf (37 %) copeaux étaient indemnes de tumeur. Sur les 15 copeaux envahis, on comptait 11 tumeurs de stade pTa, 3 pT1 et 1 CIS. Le muscle était vu dans 4 (17 %) copeaux, et n'était pas envahi. Le chorion était envahi dans 3 (12,5 %) cas.


La durée moyenne d'acquisition des images FFOCT était de 3min [2, 3, 4]. Pour le lecteur 1 (interne d'urologie), les résultats de la lecture concernant les questions « présence de tumeur » et « présence de muscle » sont résumés dans les Tableau 2, Tableau 3.


Le tableau de contingence des résultats du lecteur 1 est donné est représenté en exemple dans le Tableau 2. La sensibilité et la spécificité de la FFOCT calculées à partir de ce tableau pour la détection de tumeur pour le lecteur 1 étaient respectivement de 93,3 % et de 77,8 %. La performance calculée était de 87,5 %.


Concernant la présence de muscle sur le copeau, pour le lecteur 1 la sensibilité et la spécificité étaient respectivement de 75 % et de 80 %. La performance calculée était de 79,2 %.


Les sensibilités, spécificités et performance de chaque lecteur pour chaque question sont résumées dans le Tableau 3. Les indices de Kappa de Cohen sont résumés sur les Figure 2, Figure 3.


Figure 2
Figure 2. 

Indices Kappa de Cohen représentant la concordance des analyses entre les différents lecteurs pour la détection du muscle.




Figure 3
Figure 3. 

Indices Kappa de Cohen représentant la concordance des analyses entre les différents lecteurs pour la détection de tumeur.




L'analyse histologique ne montrait aucun envahissement tumoral de la musculeuse, et un envahissement tumoral du chorion dans 5 (21 %) des cas. L'analyse FFOCT de l'envahissement tumoral de la musculeuse par le lecteur 1 était concordante avec l'analyse histologique dans tous les cas. L'analyse de l'envahissement du chorion était concordante dans 14 cas (58 %).


Parmi les 5 patients avec un antécédent de traitement endo-vésical, 4 présentaient une tumeur. L'analyse du lecteur 1 était concordante dans 4 cas sur 5 pour la détection de tumeur, et dans tous les cas pour la détection du muscle.


Discussion


L'amélioration de la qualité du geste de RTUV est un enjeu reconnu dans la prise en charge des tumeurs de vessie [11]. L'ensemble de la stratégie thérapeutique repose en effet en grande partie sur des critères histologiques. Dans ce cadre, nos résultats suggèrent qu'un examen d'imagerie fiable et rapide pourrait à la fois confirmer la qualité du geste chirurgical et orienter la poursuite des prélèvements.


D'autres techniques sont en cours d'évaluation pour améliorer les résultats des RTUV. Pour augmenter la détection visuelle des tumeurs, plusieurs procédés ont été développés. La cystoscopie en lumière bleue (après injection d'héxaminolévulinate) permet de mieux détecter notamment le CIS [12], et est aujourd'hui recommandée dès la première résection [1]. Cependant les performances de la lumière bleue ne permettent pas une sensibilité optimale, avec un taux de faux négatifs allant jusqu'à 12 % dont 7 % de CIS [13]. La technique de « narrow band imaging » permet une détection supérieure sans injection préalable [14]. En parallèle de ces techniques de détection tumorale, l'évaluation de la résection dite « en-bloc » pourrait montrer une meilleur préservation du tissu réséqué pour analyse (dont un taux de présence de muscle plus élevé), mais un taux de récidive pour l'instant équivalent à la résection classique [15].


Un autre axe de recherche est celui des biopsies dites « optiques ». La technique d'endomicroscopie au laser confocal permet d'obtenir une image du tissu à l'échelle du micron [16]. Il est cependant nécessaire d'injecter un agent fluorescent en intra-veineux ou en intra-vésical pour obtenir les images [17]. La FFOCT se place comme alternative à cette technique, avec une meilleure précision et des coupes plus profondes [18].


Nos résultats initiaux suggèrent que la FFOCT est faisable et permettait une analyse « pré-histologique » rapide des copeaux de RTUV. En effet, la technique d'acquisition des images était simple et sa durée n'a jamais excédé 4min. Elle dépendait essentiellement de la surface de coupe à analyser. La petite taille de l'appareil permet d'envisager sa disponibilité à proximité du bloc opératoire, voir directement en salle d'opération. Par ailleurs, aucun prélèvement n'a été endommagé au cours de l'étude, n'entraînant donc pas de risque d'artefact en analyse anatomopathologique. Ces observations avaient déjà été rapportées lors d'une précédente étude réalisée sur du matériel de biopsie prostatique, réputé lui aussi pour sa grande fragilité [7, 10].


Les images FFOCT sont exprimées en niveaux de gris, comme représenté sur la Figure 4. La construction des images était comparable à celle d'une coupe histologique. Des formes arrondies gris claires organisées en bandes ont été interprétées comme les cellules de l'épithélium. Sous cette image se situait souvent une ligne blanche plus intense interprétée comme le chorion. Encore en dessous on pouvait parfois observer des lignes blanches plus épaisses que le chorion, entrecroisées dans le même axe, qui étaient interprétées comme les fibres du muscle vésical. Dans la bande correspondant à l'épithélium, un amas de formes gris claires arrondies, organisées de façon anarchique et plus dense que l'épithélium classique étaient interprétées comme un envahissement tumoral. Si le chorion était visible, et qu'un amas d'images cellulaires dépassait ce dernier, on estimait que la tumeur infiltrait le chorion (T1). Si un tel amas progressait jusqu'à être au contact des images caractéristiques des fibres musculaires, la tumeur aurait été jugée comme infiltrant le muscle (stade T2). Aucune situation d'infiltration tumorale de la musculeuse n'a cependant été observée, ni en FFOCT, ni en histologie.


Figure 4
Figure 4. 

Corrélation d'une coupe histologique et d'une image FFOCT. a : microscopie (×25) d'une coupe histologique après coloration standard d'un copeau de vessie. Le muscle vésical est encadré ; b : image FFOCT correspondant au copeau représenté en a. La zone correspondant au muscle est encadrée ; c : grossissement (×100) du muscle vésical de la coupe a ; d : grossissement de la zone correspondant au muscle vésical en FFOCT.




Les performances de détection tumorale en FFOCT semblaient satisfaisantes, même s'il existait une variabilité inter-individuelle importante. Notre travail n'ayant inclus que peu de patients, ces résultats sont donc à interpréter prudemment. Il est intéressant de noter que les meilleures performances ont été observées chez le lecteur 2, ingénieur n'ayant aucune connaissance médicale. Les lecteurs 1 (interne d'urologie) a eu de moins bons résultats, le lecteur 3 (anatomopathologiste sénior) encore moins bon. Les lecteurs 1 et 2 avaient d'ailleurs une bonne concordance entre leurs analyses (indices de Kappa proches de 1), mais une faible concordance avec le lecteur 3 (indice de Kappa négatif pour la détection de tumeur notamment). Ceci pourrait s'expliquer par l'utilisation de critères morphologiques spécifiques de l'analyse anatomopathologique, qui ne seraient probablement pas applicables en FFOCT. Une analyse de corrélation fine et sur un nombre plus important de tissus permettrait peut-être de mettre en évidence des critères d'imagerie propres à la technique. De même, comme cela est souvent proposé dans le milieu de l'imagerie [19], une analyse informatique par « réseau de neurone » (« machine learning ») non supervisée sur un grand nombre d'image, pourrait être intéressante.


Concernant la détection d'un envahissement de la musculeuse, la concordance entre la FFOCT et l'anatomopathologie était de 100 %. Ce résultat est à interpréter prudemment car il n'y avait aucun envahissement de la musculeuse sur nos prélèvements. Goh et al. dans leur série monocentrique comprenant 7 tumeurs infiltrantes décrivent une sensibilité à 100 % [20]. Notre résultat devra bien sûr être confirmé par une étude incluant des tumeurs infiltrantes.


Il semble néanmoins que la détection de musculeuse soit beaucoup plus simple que l'analyse du chorion en FFOCT. En effet dans 25 % des cas (n=6) nous n'avons pas été capable de visualiser le chorion en FFOCT alors qu'il était visualisé en histologie. En anatomopathologie le chorion se caractérise par un liseré blanc bordant l'urothélium. En FFOCT il peut facilement se confondre avec l'urothélium du fait de l'absence de coloration. Il est très probable qu'en augmentant l'expérience du lecteur, le chorion soit plus facilement identifiable en FFOCT, comme dans l'étude de Karl et al. qui décrit 100 % de sensibilité pour l'envahissement du chorion [21]. L'identification du chorion et de son envahissement en FFOCT pourrait permettre de différencier les stades Ta des stades T1 de manière précoce. Cette stadification précoce pourrait permettre de déterminer les patients pouvant bénéficier de l'IPOP dès la première intervention. Le nombre de patients T1 recevant de l'IPOP sans bénéfice prouvé pourrait ainsi être réduit.


Une perspective de la FFOCT est l'analyse du grade tumoral. Une première lecture concernant les échantillons tumoraux a été effectuée par le lecteur 1. En l'absence de critère FFOCT déterminé, les lecteurs ont utilisé une évaluation visuelle de la confluence cellulaire : en cas de confluence importante les prélèvements étaient jugé de haut grade. Cette analyse était concordante avec les résultats histologiques dans 42,8 % des cas. Il apparaît donc important de définir des critères FFOCT d'analyse du grade tumoral, ce qui permettrait d'améliorer la sélection des patients pouvant bénéficier de l'IPOP obtenue par la lecture du stade tumoral.


Nous avons comparé pour chaque lecteur les 10 premières analyses et les 14 suivantes. Nous n'avons pu mettre en évidence aucune courbe d'apprentissage. D'autres articles ont pu mettre en évidence des courbes d'apprentissage, notamment lors d'analyses de carottes prostatiques [10]. Ceci peut être expliqué par le faible nombre de patients dans notre étude.


La FFOCT a été évaluée en combinaison avec d'autres techniques, notamment la lumière bleue [22]. Les techniques utilisées étaient complexes avec des bénéfices faibles. La recherche actuelle porte sur l'imagerie dite « moléculaire ». Ces techniques utilisent des biomarqueurs tumoraux spécifiques (CD47 pour les tumeurs urothéliales), et les détectent avec des techniques de microscopie fluorescente associées à la cystoscopie [23]. Récemment, Thouvenin et al. ont décrit le concept de « FFOCT dynamique ». Cette technique associe la FFOCT et la microscopie fluorescente, avec des résultats prometteurs chez l'animal [24].


Cette évolution de la technique pourrait permettre de détecter les tumeurs de manière certaine en temps réel chez l'homme. Il nous paraît donc important de continuer à évaluer la FFOCT, ses performances et son coût réel pour l'employer au mieux comme outil d'imagerie rapide dans le futur.


Conclusions


Nos résultats suggèrent que la FFOCT des copeaux de résection de tumeur urothéliale est faisable. Les sensibilités et spécificités de la technique sont encourageantes pour la détection de muscle et la détection de la tumeur. Les temps d'acquisition et les résultats obtenus par les différents lecteurs confirment que la technique est simple, à la fois dans sa réalisation et dans son interprétation. La performance de cet outil de détection et stadification précoce devra être confirmée sur un plus grand nombre de patients.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques des patients.
  n (%) 
Sexe    
Masculin  21 (87,5) 
Féminin  3 (12,5) 
Primo-résection   11 (46) 
Résection précédente - grade    
Haut grade  8 (33,3) 
Bas grade  5 (20,8) 
Résection précédente - pT    
pTa  8 (33,3) 
pT1  5 (20,8) 
Antécédent de thérapie intra-vésicale    
BCG  3 (12,5) 
MMC  2 (8,3) 





Tableau 2 - Tableau de contingence des résultats obtenus par le lecteur 1.
  Histologie+  Histologie−  Total 
Tumeur        
FFOCT+  14  16 
FFOCT− 
Total  15  24 
Muscle  
FFOCT+ 
FFOCT−  16  17 
Total  20  24 





Tableau 3 - Sensibilités, spécificités, valeurs prédictives et performances des 3 lecteurs des images FFOCT.
  Lecteur 1 
Lecteur 2 
Lecteur 3 
  Muscle  Tumeur  Muscle  Tumeur  Muscle  Tumeur 
Sensibilité  0,75  0,933  0,75  0,75  0,933 
Spécificité  0,8  0,778  0,889  0,55 
VPP  0,429  0,875  0,938  0,25  0,609 
VPN  0,941  0,875  0,952  0,917 
Performance  0,792  0,875  0,958  0,958  0,583  0,583 




Références



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