TMPRSS2-Erg/AR-V7 : valeur diagnostique des tests urinaires et sur liquides biopsiques dans le cancer prostatique

25 mars 2020

Auteurs : G. Plante, P.-N. Bories, L. Denjean, N. Pigat, M. Sibony, V. Goffin, N. Barry Delongchamps
Référence : Prog Urol, 2020, 3, 30, 162-171
Introduction

La recherche de marqueurs diagnostiques est actuellement orientée sur une caractérisation génétique du cancer de la prostate (CaP). Cette étude a évalué les valeurs diagnostiques des transcrits du gène de fusion TMPRSS2-Erg (TE) et du variant 7 du récepteur aux androgènes (AR-V7), dans les urines (tU) et le liquide de rinçage biopsique (tLRB)

Patients et méthodes

TE et AR-V7 ont été recherchés prospectivement par RT-PCR et RT-qPCR sur des échantillons urinaires et de liquide de rinçage biopsique chez 372 patients adressés pour biopsies prostatiques.

Résultats

Un CaP a été diagnostiqué chez deux cent trente-trois patients (62 %). tU.AR-V7 a été positif chez 15 patients sains (28 %) et chez 30 patients (37 %) atteints de CaP. tLRB.AR-V7 a été positif chez 66 patients (42 %) atteints de cancer. Concernant TE chez les patients atteints de CaP, tU a été positif chez 59 patients (54 %) et tLRB chez 132 patients (55 %). TE et la combinaison TE/AR-V7 a été significativement associées au CaP (p <0,001), de même que tLRB.AR-V7 (p <0,001). Respectivement, les performances sensibilité et spécificité de l’association TE/AR-V7 pour le diagnostic de CaP étaient : tU.TE/AR-V7 67 % et 70 %, tLRB.TE/AR-V7 68,8 % et 71 %, et, tUtLRB.TE/AR-V7 83 % et 60 %. L’association de TE et AR-V7 n’a pas augmenté l’AUC par rapport à TE isolé.

Conclusion

AR-V7 a été détecté chez le sujet sain. L’association de TE et AR-V7 n’a pas montré d’amélioration des performances diagnostiques par rapport à l’utilisation de TE seul.

Niveau de preuve

3.




 




Abréviations


AR-FL : récepteur aux androgène full length
AR-V7 : variant 7 du récepteur aux androgènes
AUC : area under the curve ou aire sous la courbe
BP : biopsies de prostate
CaP : cancer de prostate
GADPH : glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase
TE : variants des gènes de fusion TMPRSS2-Erg
TR : toucher rectal
tU : test urinaire
tLRB : test sur liquide de rinçage biopsique
VPN : valeur prédictive négative
VPP : valeur prédictive positive


Introduction


Le dépistage systématique du cancer de la prostate (CaP) n'est actuellement pas recommandé [1]. Toutefois, certaines études [2, 3] ont suggéré que le dépistage permettait une diminution de la mortalité ainsi qu'un stade moins avancé au moment du diagnostic. Les données de ces dernières années ont permis également de distinguer différents degrés d'agressivité du CaP et donc la notion de surtraitement et de surveillance active [4].


Le PSA, marqueur actuel de référence de la détection individuelle précoce, fait référence à une évaluation du risque de CaP pour un patient, sans discrimination entre pathologies bénignes et malignes. Afin de mieux cibler les patients atteints d'un CaP cliniquement significatif, et nécessitant pour cela une confirmation histologique, la recherche s'est orientée vers une caractérisation génétique du CaP.


Deux marqueurs décrits dans la littérature ont été étudiés dans cette étude : les transcrits des gènes de fusion (TE) et le variant 7 du récepteur aux androgènes (AR-V7). Les gènes de fusion sont les réarrangements génomiques les plus fréquents dans le CaP [5], résultant de la fusion entre les gènes TMPRSS2 et Erg . TMPRSS2 est un gène sous régulation androgénique, Erg appartient à la famille des proto-oncogènes. La détection des transcrits TE a été décrite comme très spécifique du CaP. Leur valeur pronostique péjorative a également été suggérée de nombreuses fois dans le CaP localisé [6, 7, 8]. Le récepteur aux androgène sauvage (AR-FL) appartient de la famille des récepteurs nucléaires facteurs de transcription, sensibles aux stéroïdes. Il est constitué de quatre grandes parties : N-terminal domain responsable de la fonction transcriptionnelle de AR-FL, DNA-binding domain responsable de la liaison à l'ADN et porteur du nuclear localization signal , Hinge région ou région charnière, et le ligand binding domain (LBD) responsable de la liaison des ligands, coactivateurs et porteuse du nucleus export signal . AR-V7 est un variant de ce récepteur, caractérisé par la perte de son LBD. AR-V7 peut être obtenu par clivage protéolytique ou réarrangement génomique ou épissage alternatif du mARN. La perte du LBD entraîne une modification conformationnelle de la protéine par rapport à AR-FL, lui conférant la propriété d'être constitutionnellement activé et donc indépendant de la voie des androgènes pour son action sur les différentes voies dans lesquelles il est impliqué (transcription génomique, métabolisme énergétique, régulation du cycle cellulaire). Marqueur de résistance aux hormonothérapies de 2nd génération, il possède une valeur prédictive péjorative dans la réponse thérapeutique des patients métastatiques [9, 10]. Sa recherche a été effectuée dans ces études sur des cellules tumorales circulantes après prélèvements sanguins, par recherche de l'ARN codant. AR-V7 n'a à notre connaissance jamais été évalué dans le cadre d'une démarche diagnostique.


Des travaux préliminaires ont permis de tester la possibilité de détecter ces marqueurs dans les urines et le liquide de rinçage lors de biopsies prostatiques [11, 12]. L'objectif actuel a été d'évaluer la valeur diagnostique pour le CaP des marqueurs TE et AR-V7, isolés et associés, dans les urines et liquide de rinçage biopsique dans une population soumise aux biopsies de prostate.


Matériels et méthodes


Patients


Tous les patients adressés au centre hospitalier de Cochin, entre septembre 2011 et mai 2016, pour des BP en raison d'une concentration sérique du PSA≥4ng/mL et/ou d'une anomalie au toucher rectal (TR) ont été inclus après signature d'un consentement.


Biopsies de prostate


Les BP ont été réalisées dans le service de radiologie du centre hospitalier, avec technique de fusion d'images avec le logiciel Koelis (biopsies standard 12 carottes±biopsies ciblées en fonction des résultats de l'IRM de prostate). Les résultats anatomopathologiques ont été basés sur le score ISUP 2014.


Recueil des échantillons, tests urinaires et sur liquides de rinçage biopsique


La recherche des deux biomarqueurs a été réalisée dans le service de biochimie du centre hospitalier par RT-PCR et RT-qPCR sur des échantillons urinaires (tU) et de liquide de rinçage du pistolet biopsique (tLRB). Les liquides de rinçages des biopsies ciblées et systématiques n'ont pas été différenciés.


Les échantillons ont été traités comme suit : le premier jet des urines émises après TR a été recueilli dans un récipient stérile. Les BP ont ensuite été réalisées, et l'aiguille du pistolet biopsique a été rincée après chaque biopsie dans un pot contentant 20mL de ARN Protect Cell (Qiagen). Un nouvel essai de recueil des urines a été réalisé chez les patients n'ayant pas pu uriner avant les biopsies. Tous les patients ont fourni un échantillon urinaire.


La procédure d'extraction du RNA et de RT-qPCR a déjà été décrite lors d'une étude antérieure [11]. Le RNA total a été extrait en utilisant le réactif RNeasy Micro (Qiagen) selon les recommandations du fabriquant. Après digestion par une DNase, la transcription réverse en cADN a été réalisée en double exemplaire en présence de Transcriptase Reverse Sensiscript (Qiagen), d'amorces aléatoires (Life Technologies), de désoxynucléotides triphosphates et d'inhibiteur de RNase (Promega).


GAPDH, AR-Full Length (AR-FL) et PSA ont servi de gènes de référence pour valider les procédures d'analyse et la présence de cellules prostatiques dans les échantillons. Les amorces et sondes hydrolyse utilisées dans les différentes PCR ont été décrites lors de précédentes études TE [13], AR-FL et AR-V7 [14, 15]. L'absence de détection de fluorescence au-delà de 40 cycles de PCR a fait considérer le test comme négatif [11]. Pour un test positif, le produit de PCR a été soumis à une électrophorèse afin de vérifier la taille de l'amplicon et le test alors considéré comme positif. De manière aléatoire, un séquençage a été réalisé pour confirmation à des fins de contrôle complémentaire.


Dans cette étude, tU et tLRB ont été considérés comme des variables qualitatives pour les analyses (positif/négatif). Les patients pour lesquels les deux tests n'ont pu être réalisés ont été exclus des analyses lors de la combinaison des marqueurs.


Objectifs et analyses statistiques


L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer la valeur diagnostique pour le CaP de la recherche des marqueurs TE et AR-V7, isolés et associés, sur des tests urinaires et sur liquide de rinçage biopsique.


L'objectif secondaire a été l'étude de la valeur diagnostique de la recherche des marqueurs pour les CaP cliniquement significatif (CaP≥ISUP2).


Les analyses univariées des variables qualitatives ont été faites par test de Chi2 avec, si nécessaire, correction de Yates ou test de Fisher. Une régression logistique univariée a été utilisée pour évaluer l'association entre marqueurs génomiques au diagnostic de cancer de la prostate. Une analyse multivariée a été réalisée par la suite, en incluant les variables pour lesquelles le p <0,1. Les différents modèles ont été évalués par des courbes ROC et comparés grâce à l'AUC. Le seuil de significativité retenu était p <0,05. Le logiciel R (R Core Team [2018] R : A Language and Environment for Statistical Computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna) a été utilisé pour les analyses statistiques.


L'étude a été enregistrée avec le numéro CPP IdF1-13020.


Résultats


Population et tests


Trois cent soixante-douze patients ont été inclus prospectivement (Tableau 1). L'IRM mp a retrouvé une lésion PI-RADS≥3 chez 172 patients. Celle-ci avait, pour le CaP, une sensibilité de 55 % pour et une spécificité de 69 % avec des valeurs prédictives positives et négatives de 75 % et 48 % respectivement. Les patients ayant un CaP≥ISUP 2 avaient une IRM anormale dans 66 % des cas.


Taux de détection des biomarqueurs et association avec un CaP


La détection de TE a été supérieure dans la population atteinte de cancer, avec respectivement pour tU et tLRB, 59 (54 %) et 132 patients (55 %) contre 9 (11 %) et 11 patients (9 %) en cas de BP négatives (Figure 1 et Annexe A). La détection de TE était fortement associée à la présence de cancer (p <0,0001). La détection d'AR-V7 était légèrement supérieure pour tLRB que pour tU. Le taux de détection tU AR-V7 était supérieur chez les patients avec BP positives, 30 patients (37 %) contre 15 patients (28 %), sans association significative avec la présence de CaP. AR-V7 était détecté sur tU ou tLRB chez 15 (30 %) des patients sains.


Figure 1
Figure 1. 

Taux de détection des biomarqueurs TE et AR-V7.




L'association des deux biomarqueurs améliorait le taux de détection en comparaison à la détection par un marqueur isolé : 67 % contre 54 % pour TE seul, et 37 % pour AR-V7 seul. Que ce soit tU ou tLRB, la détection d'au moins un des deux biomarqueurs était fortement associée à la présence de CaP (p <0,0001).


En analyse en sous-groupe chez CaP ISUP≥2, la détection de TE était similaire à celle de la population CaP. Concernant la détection de AR-V7, celle-ci semblait plus importante pour les tests sur LRB avec 52 % des patients positifs contre 42 %.


Performance diagnostique des tests


Les performances de AR-V7 pour la détection des CaP semblait être meilleure avec les tLRB que les tU, avec une sensibilité et spécificité respectivement de 42 % et 75 % contre 36 % et 71 % (Figure 2, Figure 3, Annexe A). Les performances de TE semblaient similaires pour tLRB et tU, avec respectivement pour les sensibilités et spécificités 54,6 % et 91,1 %, et 55,6 % et 88,7 %. L'association des deux biomarqueurs améliorait la sensibilité au détriment de la spécificité.


Figure 2
Figure 2. 

Évaluation des performances diagnostiques des marqueurs pour CaP.




Figure 3
Figure 3. 

Évaluation des performances diagnostiques des marqueurs pour CaP≥ISUP 2.




DE manière identique pour l'analyse du sous-groupe CaP ISUP≥2, l'association des deux biomarqueurs améliorant la sensibilité du tU au détriment de la spécificité : 65,9 % et 48,7 % respectivement, contre 52,6 % et 70,5 % pour TE seul, et 25,5 % et 62,5 % pour AR-V7 seul.


La comparaison des courbes ROC a montré que TE isolé avait une AUC supérieure à AR-V7 avec une AUC de 81,4 (IC 75,1-84,6) pour tU.TE et 82,7 (IC 78,4-87,1) pour tLRB.TE contre 70,7 (IC 64-77,5) pour t.LRB.AR-V7 (Figure 2). L'association des deux marqueurs n'augmentait pas la valeur de l'AUC avec respectivement pour tU.TE/AR-V7 77,7 (IC 70,4-85,1) et pour tLRB.TE/AR-V7 78,5 (IC 72,8-84,1). Des résultats similaires ont été retrouvés pour les analyses du sous-groupe CaP ISUP≥2 (Figure 3).


Discussion


Un des résultats majeurs de cette étude est la détection d'AR-V7 chez des patients indemnes de CaP. AR-V7 a été détecté chez 25 % à 35 % des patients sains respectivement sur les tU et tLRB. Il s'agit, à notre connaissance, de la première étude évaluant l'expression d'AR-V7 chez des patients sains.


L'hypothèse actuellement acceptée est que la présence des variants du récepteur aux androgènes tels que AR-V7 serait une réponse tissulaire à la déprivation androgénique. C'est ce qui est observé avec l'augmentation du taux de détection de AR-V7 sur circulating tumoral cell (CTC) chez les patients traités par hormonothérapie de 2nd génération dans les études menées chez les patients pris en charge pour un CaP métastatique. Le rôle des variants du récepteur aux androgènes chez les patients sains est peu connu. Il était donc surprenant de retrouver AR-V7 chez des patients naïfs de traitement hormonal et difficile d'extrapoler un rôle : marqueurs précurseur oncogène ? Les patients sains n'ayant pas été pour la plus grande majorité re-biopsiés dans notre centre, cette question reste en suspens. L'étude préliminaire a montré des taux d'expression plus faibles d'AR-V7 que d'AR-FL.


Il s'agit également de la première étude évaluant l'association TE et AR-V7 chez des patients bénéficiant d'un diagnostic précoce du CaP.


Dans ces populations le taux de détection des transcrits TE varie selon les études, de 34 % à 78 % [16, 17]. La valeur pronostique de ces transcrits est controversée, parfois facteur de risque de récidive biologique ou de CaP agressif [12, 18, 19]. Le nombre de copies de TE ou le réarrangement par délétion a également été évoqué comme marqueurs pronostiques péjoratifs [20]. Le taux de détection des transcrits TE dans l'étude différait peu de ceux de la littérature, 54 % et 55 % respectivement pour les urines et le liquide de rinçage.


Si les données concernant AR-V7 existent dans le cadre du CaP métastatique parfois associé aux tumeurs de score ISUP≥4 [21], elles ne sont pas connues chez le sujet sain ou hormono-naïf. Du fait de sa détection chez le patient sain dans cette série, l'association d'AR-V7 avec le CaP est faiblement significative (tLRB AR-V7 et CaP : p <0,05), ce qui limite sa valeur diagnostique. C'est également le cas pour l'association du marqueur avec les lésions de haut grade (tU ou tLRB et CaP ISUP≥4 : p <0,05 ; résultats non présentés).


Actuellement, l'examen le plus performant dans la prise en charge diagnostique du CaP est l'IRM multiparamétrique de prostate. Le score de lecture IRM PI-RADS.v2 est très performant, comme l'ont rappelé deux méta-analyses [22, 23] incluant 3857 et 9613 patients. Pour des lésions classées PI-RADS≥3, les sensibilité et spécificité pour les CaP et CaP≥ISUP 2 étaient respectivement de 96 % et 49 % et de 96 % et 62 %. Les VPN variaient en fonction de la prévalence du CaP dans les cohortes, allant de 88 % pour une prévalence de 30 % et 67 % pour une prévalence de 60 %. Toutefois, l'étude PRECISION [24] vient modérer ces bons résultats pour les lésions classées PI-RADS≥3 avec seulement 12 % des lésions décrites correspondant à un CaP cliniquement significatif. L'IRMmp est actuellement recommandé dans la démarche diagnostique du CaP. Toutefois, le résultat de l'étude PRECISION laisse penser qu'il existe sans doute une place pour des scores composites, incluant imagerie et/ou biomarqueurs afin d'amélioration la spécificité pour les lésions cliniquement significative.


À l'instar de l'association PCA3/TE [25], le modèle étudié a été construit afin d'améliorer les performances par rapport aux marqueurs utilisés isolément. Plusieurs études concernant le modèle PCA3/TE ont fait la preuve de l'amélioration des modèles prédictifs existant tel que ERSPC. Dans l'étude prospective de Leyten et al. [25] sur 443 patients biopsiés, l'association PCA3/TE améliorait les performances diagnostiques par rapport au modèle ERSPC, avec des AUC de 0,84 contre 0,79 pour TE et 0,83 pour PCA3 seuls. Des résultats identiques ont été retrouvés par Tomlins et al. [26] dans une étude de cohorte de 1225 patients par rapport au dosage du seul PSA. Dans la série actuelle, la sensibilité de l'association TE/AR-V7 pour le diagnostic du CaP est améliorée au détriment de la spécificité. Dans l'étude, les AUC de l'association étaient inférieures à celle de TE isolée, mais supérieure à celle de l'IRM seule, illustrant à nouveau le bénéfice potentiel de l'utilisation de test composite. D'autres associations de biomarqueurs et IRM ont également été évaluées, comme le ScoreMDx et IRM [27], Prostate Health Index et IRM [28], le Scrore 4K. Dans une méta-analyse de Voigt et al. [29], l'utilisation du Score 4K et son impact économique était évalué, avec une réduction de 58 % à 56 % du nombre potentiel de biopsies pour le diagnostic de CaP cliniquement significatif.


Si les associations IRM/biologie sont fréquentes, des associations IRM/imagerie métabolique ont également été évaluées. L'association IRM et 68Ga-PSMA PET/CT, évaluée par Chen et al. [30], améliorait la détection des CaP cliniquement significatifs pour les lésions PI-RADS 3, avec une sensibilité de 89 % et spécificité de 96 % contre 76 % et 88 % respectivement pour l'IRM seule.


Ces scores pronostiques composites non invasifs sont probablement l'avenir de la prise en charge diagnostique du CaP avant biopsie.


Cette étude soulève toutefois la question de la réalisation et l'apport des tests urinaires en pratique clinique. En effet, il existe une différence importante entre le nombre de patients inclus et le nombre de tests urinaires réalisés. Cette différence s'explique par des recueils urinaires pauvres en matériel cellulaire d'origine prostatique. La recherche de plusieurs marqueurs majore en outre les besoins de matériel cellulaire. Il n'avait pas été prévu dans le protocole de reconvoquer les patients dont le recueil n'était pas suffisant pour la réalisation des tests. L'amélioration des méthodes de recueil et de conservation des échantillons doit être réévaluée pour permettre un meilleur rendement matériel et la réalisation d'un plus grand nombre de tests.


L'ensemble des patients n'ayant pas été pris en charge dans le centre, il n'a pas été fait de recherche des marqueurs sur les pièces de prostatectomies. Le protocole ne prévoyait pas le suivi, de même que la comparaison entre les foyers tumoraux et le tissu sain, ainsi qu'entre les différents foyers tumoraux pour un même patient. En effet l'hétérogénéité des mutations de TE et AR au sein des différents foyers métastatiques est connue. Cette hétérogénéité pourrait limiter l'utilisation d'un test ne cherchant qu'un seul variant de AR-FL ou TE. Toutefois, la réalisation de tels tests se heurterait à la limitation du matériel disponible si les méthodes de recueil des échantillons ne sont pas plus performantes.


Conclusion


AR-V7 et TE ont été détectés dans les urines et le liquide de rinçage biopsique. AR-V7 a été détecté chez des patients sains, évoquant l'absence de spécificité du marqueur pour le CaP. L'étude n'a pas permis de mettre en avant une amélioration des performances diagnostiques de l'association des deux marqueurs TE et AR-V7 par rapport à leurs utilisations isolées.


Contributions des auteurs


GP : recueil des données, analyse des données, rédaction manuscrit ; PNB : développement projet, recueil des données, analyse des données, rédaction manuscrit ; LD : recueil des données ; NP : recueil des données ; MS : recueil des données ; VG : recueil des données, analyse des données ; NBD : développement projet, recueil des données, analyse des données, rédaction manuscrit.


Financement


Cette étude a reçu un financement de la part de la Fondation ARC.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.


Consentement éthique


Tous les patients ont donné leur consentement pour cette étude impliquant des participants humains.



Annexe A. Matériel complémentaire


(16 Ko)
  




Tableau 1 - Caractéristiques de la population.
  Population générale  Absence de CaP  Présence de CaP 
Effectif   n =372  n =139 (37 %)  n =233 (63 %) 
Âge médian   65 ans (10)  63 ans (8)  67 ans (11) 
  (moyenne : 66±8)  (moyenne 63±6)  (moyenne : 67±8) 
PSA total sérique médian (ng/mL)   7,8 (5,6)  7,2 (4,7)  8,4 (5,9) 
  (moyenne : 17,6±69)  (moyenne : 8,5±5)  (moyenne : 22,8±86,9) 
IRM lésion PI-RADS ≥ 3   n =172  n =43  n =129 
Résultats biopsies        
ISUP 1      n =93 (40 %) 
ISUP 2      n =79 (34 %) 
ISUP 3      n =30 (13 %) 
ISUP 4      n =21 (9 %) 
ISUP 5      n =10 (4 %) 
Tests biomarqueurs        
tU TE  n =186 (50 %)  n =80 (43 %)  n =106 (57 %) 
tU AR  n =135 (36 %)  n =53 (41 %)  n =82 (61 %) 
tU TE/AR  n =135 (36 %)  n =51 (38 %)  n =82 (62 %) 
tLRB TE  n =349 (94 %)  n =124 (36 %)  n =225 (64 %) 
tLRB AR  n =233 (63 %)  n =76 (33 %)  n =157 (67 %) 
tLRB TE/AR  n =233 (63 %)  n =76 (33 %)  n =157 (67 %) 



Légende :
Pour les variables quantitatives apparaissent les valeurs médianes, inter-quartile range (IQR 25 %-75 %), la moyenne et l'écart-type.


Références



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