Thermochimiothérapie intravésicale de Mitomycine C (HIVEC) dans le traitement des tumeurs de vessie non infiltrant le muscle : état des lieux et expérience de mise en place

25 mars 2020

Auteurs : C. Ly, R. Boissier, É. Lechevallier, M. Baboudjian
Référence : Progrès FMC, 2020, 1, 30, F30
Objectifs

Dans un contexte de défaut de production du BCG et en l’absence d’alternatives validées, la cystectomie est désormais recommandée dans les TVNIM à haut risque en échec du BCG. La thermochimiothérapie de Mitomycine C (MMC) pourrait être une alternative thérapeutique à la prévention des récidives des TVNIM à risque intermédiaire et élevé en échec ou intolérants au BCG. L’objectif était de réaliser une mise au point pratique de la thermochimiothérapie par l’HIVEC™.

Méthodes

Une revue de la littérature a été réalisée sur la base de données PubMed en mars 2019 en utilisant les mots clés « bladder cancer; non-muscle invasive; Mitomycin C; chemohyperthermia; HIVEC; high risk  ». Nous rapportons notre expérience de mise en place du système BRS Medical dans notre centre.

Résultats

La thermochimiothérapie serait efficace chez des patients ayant une TVNIM de risque intermédiaire et élevé, naïfs ou en échec du BCG. Un essai comparatif de phase III a rapporté que l’HIVEC™ était non inférieur au BCG après un suivi médian de 24 mois. Il pourrait exister une indication de l’HIVEC dans un schéma néoadjuvant où un essai de phase III a mis en évidence un taux de réponse complète à 62,5 % avant RTUV. Concernant la tolérance, la plupart des effets indésirables de l’HIVEC rapportés étaient mineurs sans toxicité de grade 3 ou plus. Nous rapportons notre expérience de mise en place. La pompe est mise à disposition par l’industrie et le consommable a un coût total de 1500 euros par patient (6 séances). Le tarif du GHS est de 406 euros et l’organisation des séances en hôpital de jour est rentable dès la quatrième séance. Le schéma d’administration comprend 6 instillations endovésicales à un rythme hebdomadaire. La durée de chaque séance est de 1heure. Un sondage urinaire est pratiqué et la sonde est connectée aux tubulures du consommable. Après avoir purgé le système, la MMC est réchauffée à l’extérieur du patient par une fiche en aluminium avant mise en circulation à une température de 43°C. À la fin de la séance, une alarme signale la fin de la procédure.

Conclusion

L’HIVEC™ peut être une alternative dans la prévention du risque de récidive des TVNIM en échec ou intolérants au BCG. La mise en place du système dans notre centre a été facile, rapide et attractive pour les patients.




 




Introduction


La prévention du risque de récidive des tumeur de vessie non infiltrant le muscle (TVNIM) est basée sur une instillation endovésicale de chimiothérapie (Mitomycine C [MMC]) ou de Bacille de Calmette et Guérin (BCG) [1]. L'efficacité des instillations endovésicales est variable et à cinq ans, les risques de récidive et de progression sont élevés, pouvant atteindre respectivement 78 % et 45 % [2]. En 2019, le laboratoire Sanofi Pasteur devrait arrêter la production de l'Immucystâ„¢ en raison de sa complexité de production et d'une faible rentabilité commerciale. La disponibilité du BCG pour les patients en sera fortement impactée. En raison de l'absence d'alternatives validées, la cystectomie est désormais recommandée pour les TVNIM à haut risque en échec du BCG [1].


Dans ce contexte, la thermochimiothérapie de MMC représenterait une nouvelle alternative dans la prévention des récidives et progressions des TVNIM à risque intermédiaire et élevé en échec ou intolérants au BCG. L'hyperthermie clinique est définie comme l'utilisation thérapeutique d'une température comprise entre 41°C et 44°C. L'introduction d'énergie thermique à ces températures dans les cellules cancéreuses permet de potentialiser les effets de la chimiothérapie. Des études antérieures ont rapporté que le traitement combiné de la MMC et de l'hyperthermie serait plus efficace que la MMC seule, ou l'hyperthermie seule [3]. La MMC est une molécule stable à des températures pouvant atteindre 50°C et est 1,4 fois plus active à 43°C où la cytotoxicité est multipliée par 10 sans augmentation de la toxicité pour le patient. Les effets de l'hyperthermie sont multifactoriels. Elle inhibe la néo-angiogenèse privant la masse tumorale de sa vascularisation. À des températures>40°C, la membrane cellulaire lipoprotéique devient poreuse, entraînant une augmentation des concentrations intracellulaire de la MMC. Les effets directs sur l'ADN comprennent la rupture des brins, une altération des mécanismes de transcription, de la réplication et de la division cellulaire. Un autre mécanisme suggéré est que l'hyperthermie stimulerait une réponse immunitaire par la mise en circulation des protéines de choc thermique qui activent les cellules dendritiques, les cellules T et les lymphocytes NK, déclenchant une réponse antitumorale. Les effets combinés sur les cellules cancéreuses entraîneraient une mort cellulaire naturelle par apoptose. Actuellement, plusieurs systèmes d'hyperthermie sont disponibles, basés sur trois techniques différentes. La thermochimiothérapie peut être obtenue par :

micro-ondes à l'aide d'une antenne émettrice de radiofréquences intravésicale incorporée dans un cathéter (Synergoâ„¢ system, Medical Enterprises, Amsterdam, Netherlands) ;
chaleur conductrice, lorsque la chimiothérapie est chauffée à l'extérieur du patient (COMBAT BRSâ„¢ device, Combat Medical, Wheathampstead, Royaume-Uni) ;
et énergie par radiofréquence permettant un réchauffement externe du pelvis (BSD-2000â„¢ hyperthermia system, BSD Medical, Salt Lake City, UT et AMC 70 MHzâ„¢ system, SSB Electronic, Lippstadt, Allemagne).


Le système COMBAT BRSâ„¢ est un système qui permet la recirculation de la MMC chauffée à travers un système clos [4]. Il s'agit d'un système avec un échangeur de chaleur en aluminium conducteur qui chauffe et contrôle la température de la MMC à 43°C. La MMC, à la dose de 40mg, est recirculée par un cathéter à 3 voies (Ch 16) dans la vessie à un débit constant de 200mL/min. Les avantages du système COMBAT BRS sont l'ergonomie de l'appareil qui est facilement transportable, un apprentissage rapide du fonctionnement et le système est rapidement rentable par rapport à d'autres machines disponibles. Les inconvénients sont la faible profondeur de pénétration de la chaleur et l'absence de données à long terme.


L'objectif de ce travail était de réaliser une mise au point de la thermochimiothérapie par l'HIVECâ„¢ et de rapporter notre expérience de mise en place dans notre centre.


Méthodes


Une revue de la littérature a été réalisée sur la base de données PubMed en mars 2019 (pubmed) en utilisant les mots clés « bladder cancer; non-muscle invasive; Mitomycin C; chemohyperthermia; HIVEC; high risk ». Les objectifs étaient de décrire les résultats des études disponibles dans la littérature et de rapporter notre expérience de mise en place suite à l'acquisition de l'HIVECâ„¢ dans notre centre depuis septembre 2018.


Résultats


Données de la littérature


Plusieurs essais ont évalué l'efficacité de l'HIVECâ„¢ dans différentes situations cliniques.


Chez des patients naïfs de BCG, González-Padilla a évalué l'efficacité de la thermochimiothérapie chez 74 patients (70 haut risque, 57 tumeurs primaires). Après un suivi médian de 14,7 mois le taux de récidive était de 24 % en incluant 8 % de progression [5]. Chez des patients en échec du BCG, De Jong a évalué l'efficacité de l'HIVEC chez 55 patients présentant une TVNIM de risque intermédiaire (8 %) et élevé (92 %). Le taux de récidive à 1 an était de 53 % et une progression est survenue chez 4 patients [6]. En comparaison au BCG, l'HIVEC avait une efficacité équivalente (p =0,08) en analyse en ITT et supérieure (p =0,02) en analyse per-protocole sur le risque de récidive à 24 mois dans un essai de phase III incluant des TVNIM de risques intermédiaire et élevé [7]. Ces résultats sont confortés par les données préliminaires d'un essai présenté à l'EAU 2019 ou l'HIVECâ„¢ était non inférieur au BCG dans une population de patients à haut risque [8]. Dans un schéma néoadjuvant, un essai de phase II randomisé a évalué l'efficacité de l'HIVECâ„¢ avant RTUV. Le protocole comprenait 8 instillations hebdomadaires avec un taux de réponse complète à 62,5 % [4].


Concernant la tolérance, dans l'essai de Sousa et al. [4] 5 séances sur un total de 119 ont été interrompues avant que les 60minutes prévues n'aient été atteintes en raison d'effets indésirables, mais toutes les séances de traitement ont duré au moins 40minutes. La plupart des effets indésirables de l'HIVEC étaient légers et spontanément résolutifs. Aucune toxicité de grade 3 ou plus n'a été signalée. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les symptômes irritatifs (33 %), les spasmes (27 %) et les douleurs génito-urinaires (27 %).


En l'état actuel des connaissances, selon les recommandations du CCAFU et lorsqu'elle est disponible, la thermochimiothérapie peut être proposée pour les TVNIM de risque intermédiaire après échec de la MMC ou du BCG, ou pour les TVNIM de haut risque en l'absence de disponibilité, d'échec ou d'intolérance du BCG lorsqu'un traitement conservateur est retenu [1].


L'HIVECâ„¢ en pratique


Depuis septembre 2018, le système COMBAT BRSâ„¢ (Bladder Recirculation System) a été acquis dans notre centre et nous rapportons notre expérience de mise en place.


La pompe a un coût à l'acquisition de 12 000 euros HT mais l'industrie prévoit une mise à disposition. Concernant le consommable, le kit a un coût de 250 euros HT (TVA 20 %) par séance. Le schéma d'administration mis en place dans notre centre comprend 6 instillations endovésicales à un rythme hebdomadaire soit un coût total de 1500 euros par patient. Ce coût n'est pas pris en compte dans le forfait « instillation endovésicale d'agent pharmacologique » (JDLD002 - 39 euros). L'organisation des séances en hôpital de jour permet d'être rentable à partir de la quatrième séance, le tarif du GHS (Groupe homogène de séjour) étant de 406 euros.


Le système Combat BRS V4 (Figure 1) est un appareil ergonomique et facilement transportable en service avec son pied roulant (dimension : hauteur 400mm, largeur 250mm, profondeur 255mm - poids : 9,6kg). Un examen cytobactériologique des urines est systématiquement réalisé avant chaque instillation endovésicale et un traitement antibiotique adapté est prescrit en cas de colonisation urinaire. Une alcalinisation des urines par de l'eau de Vichy dans les 12heures précédant l'instillation est conseillée aux patients. La séance débute par l'ouverture du consommable sur un champ stérile. Il comprend une sonde vésicale Ch 16 double courant, une poche de recueil, une seringue de 50cc d'eau stérile, une seringue de 50cc de MMC et un kit de sondage. Le sondage urinaire réalisé au lit du patient permet la vidange vésicale. Les tubulures sont purgées puis connectées à la sonde urinaire. Le système clos en place, le COMBAT BRS est mis en marche. De l'eau stérile est mise en circulation en attendant le réchauffement de la machine. Une fois la température de 43°C atteinte, l'eau stérile est remplacée par la MMC. La séance a une durée de 1 heure. Durant la séance, des capteurs de pression et de température permettent de signaler par une alarme tout écart de pression et température à l'équipe soignante. Une alarme de fin de traitement est suivie d'un arrêt automatique du système signalant la fin de la séance. La MMC est évacuée par la connexion d'une poche de recueil à la sonde vésicale. Après chaque instillation, les informations à communiquer au patient sont identiques aux intillations endovésicale de MMC non réchauffée. Une fiche AFU « Instillation endovésicale de Mitomycine » est remise au patient. Il est conseillé aux patients une hyperhydratation (>2litres/jour) dans les 48 heures suivant l'instillation permettant de soulager les signes irritatifs et de minimiser le risque d'infection urinaire. Pour chaque miction survenant dans les 6heures, il est nécessaire de neutraliser les urines par 200mL d'eau de Javel prête à l'emploi. La première miction après l'instillation, dans les deux premières heures, se fera en hôpital de jour avant que le patient regagne son domicile.


Figure 1
Figure 1. 

Système BRS Medical V4 : pompe et consommable. 1 : sonde vésicale double courant charrière 16 ; 2 : capteur de température ; 3 : échangeur de chaleur en feuille d'aluminium ; 4 : pompe permettant la mise en circulation de la MMC ; 5 : capteur de pression ; 6 : écran tactile ; 7 : MMC dans une seringue préremplie.





Conclusion


La revue de la littérature a mis en évidence que l'HIVECâ„¢ pourrait être une alternative dans la prévention du risque de récidive et de progression des TVNIM. Il est actuellement indiqué chez les patients à risque intermédiaires et élevés qui ne tolèrent pas ou qui sont contre-indiqués au BCG afin de limiter le recours à une cystectomie. La mise en place du système dans notre centre a été facile, rapide et attractive pour les patients.

Points essentiels à retenir


Chez des patients présentant une TVNIM de risque intermédiaire et élevé, naïfs ou en échec du BCG, l'HIVECâ„¢ serait efficace dans la prévention des risques de récidive et progression.
En comparaison au BCG, deux essais comparatifs ont rapporté que l'HIVECâ„¢ était non inférieur au BCG.
Dans un schéma néoadjuvant (8 instillations à un rythme hebdomadaire), un essai de phase III a mis en évidence un taux de réponse complète à 62,5 % avant RTUV.
Concernant la tolérance, la plupart des effets indésirables de l'HIVEC rapportés étaient mineurs sans toxicité de grade 3 ou plus.
La mise en place du système dans notre centre a été facile, rapide et attractive pour les patients. La pompe est mise à disposition par l'industrie et le consommable a un coût total de 1500 euros par patient (6 séances). Le tarif du GHS est de 406 euros et l'organisation des séances en hôpital de jour est rentable dès la quatrième séance.
Le schéma d'administration comprend 6 instillations endovésicales à un rythme hebdomadaire. La durée de chaque séance est de 1heure.



Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Remerciements


Remerciement à toutes les infirmières du centre diagnostique qui ont collaboré à l'écriture de cet article.



Références



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