Thérapies ciblées néo-adjuvantes dans le cancer du rein

25 mars 2016

Auteurs : P. Bigot, G. Pignot, J.-C. Bernhard, J.-J. Patard
Référence : Prog Urol, 2016, 3, 26, 191-196
Introduction

Les thérapies ciblées sont utilisées dans le traitement du cancer du rein métastatique. Leur utilisation avant chirurgie pourrait réduire le volume tumoral, faciliter l’exérèse chirurgicale et traiter les micro-métastases. Nous exposons dans cette revue de la littérature les principaux résultats des études ayant évalué l’intérêt de l’utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées.

Matériel et méthode

Revue analytique systématique de la littérature en utilisant la base de données Pubmed.

Résultats

Dans les études prospectives, une diminution de 9,6 à 28,3 % de la taille de la tumeur primitive a été rapportée. En cas de cancer du rein métastatique, cette réduction tumorale a pu dans certains cas rendre possible une néphrectomie de cytoréduction jugée initialement non réalisable. En cas de cancer du rein localisé, elle peut permettre dans 5 à 45 % des cas d’obtenir une diminution de plus de 30 % du volume tumoral. L’utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées est associée à la survenue de leurs effets secondaires habituels auxquels s’ajoute un risque spécifique de retard de cicatrisation et de progression métastatique pendant la période péri-opératoire. L’étude des tumeurs après chirurgie montre une efficacité inférieure sur l’obtention d’une nécrose tumorale dans les carcinomes non à cellules claires.

Conclusion

Les données de la littérature ne sont actuellement pas en faveur de l’utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées dans la prise en charge du cancer du rein. Des études prospectives seront nécessaires pour déterminer leur intérêt potentiel dans la prévention des récidives métastatiques après chirurgie.




 




Introduction


Le cancer du rein se situe au 7e rang des tumeurs solides de l'adulte avec une incidence de 11 573 nouveaux cas estimés en France en 2012 [1]. En cas de cancer du rein localisé ou localement avancé il est recommandé de faire une résection chirurgicale de la tumeur ou de l'organe sans traitement adjuvant ou néo-adjuvant [2]. Depuis 2007, les thérapies ciblées agissant par inhibition directe du vascular endothlial growth factor (VEGF) sur son récepteur, ou par inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR dans la cellule tumorale, sont utilisées dans le traitement du cancer du rein métastatique [3]. Actuellement, sept molécules sont disponibles et permettent dans près d'un tiers des cas de réduire de façon significative le volume tumoral [2]. Il a été évoqué que leur utilisation en situation néo-adjuvante chez des patients non métastatiques pourrait éventuellement traiter les micro-métastases et diminuer le risque de récidive. Un autre avantage théorique à cette utilisation néo-adjuvante serait la réduction du volume tumoral et la facilitation du geste chirurgical [4]. Dans cette revue de la littérature, nous exposons les principaux résultats oncologiques des études ayant évalué l'intérêt de l'utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées et rapportons les complications médicales et chirurgicales spécifiques à l'utilisation de ces molécules dans ce contexte. Nous abordons également les principaux effets constatés sur la biologie de la tumeur primitive. Enfin, nous exposons les principaux essais néo-adjuvants en cours.


Matériel et méthodes


Une revue systématique de la littérature a été effectuée en juin 2015 en utilisant la base de données PubMed avec une restriction de période de 10ans et en limitant la recherche aux travaux en anglais ou en français sur l'homme. La recherche a été réalisée à partir de l'association des mots clés suivant issus du MeSH : renal cell carcinoma , neoadjuvant , surgery , sunitinib, sorafénib, bévacizumab, pazopanib, axitinib, éverolimus, temsirolimus. Cette évaluation systématique a été complétée par l'analyse des recommandations publiées par l'Association française d'urologie (AFU). À partir de cette recherche, 293 articles ont été obtenus. Nous avons exclu d'emblée 253 articles (case report, revue de la littérature, sujet autre, articles pédiatriques). Nous avons lu 40 articles et retenu 24 références bibliographiques (Figure 1). Parmi les 16 autres articles non retenus, certains présentaient les résultats préliminaires d'études inclus dans notre analyse, d'autres rapportaient des séries rétrospectives de faible effectif.


Figure 1
Figure 1. 

Algorithme PRISMA de sélection des articles inclus traitant des thérapies anti-angiogéniques néo-adjuvantes dans le cancer du rein.





Résultats oncologiques des traitements néo-adjuvants


Les études prospectives ayant étudié l'utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées sont peu nombreuses et ont inclus un faible effectif de patients (Tableau 1). Leur méthodologie était variable avec l'inclusion fréquente de patients métastatiques. Certaines ont proposé l'inclusion de patients non opérables en raison de l'importance de la masse tumorale et avaient pour objectif de rendre possible la résection chirurgicale. La durée du traitement avant néphrectomie n'était alors pas fixée [5, 6]. D'autres études ont proposé un nombre limité de cycles avant néphrectomie (2 à 3) avec pour objectif de réduire la taille tumorale et de faciliter la chirurgie [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13].


La réduction observée de la tumeur primitive a été variable en fonction des traitements et de la méthodologie. En moyenne, la réduction sur le plus grand diamètre de la tumeur variait de 9,6 à 28 % [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Ces valeurs étaient supérieures à celles reportées dans la série rétrospective la plus importante ayant étudiée l'effet des thérapies ciblées sur la tumeur primitive de patients métastatiques non opérés. Cette étude avait inclus 168 patients traités par différents AAG. Elle a reporté une diminution moyenne du plus grand diamètre de la tumeur de 7,1 %. La réduction tumorale était supérieure pour les inhibiteurs de tyrosine kinase avec respectivement une réduction après 60jours de traitement de 11 %, 10,2 % et 10,1 % sous pazopanib, sunitinib et sorafénib. La réduction tumorale n'était de que 4 % sous temsirolimus [14].


Dans les études prospectives, la réduction de la taille tumorale était associée à l'obtention d'une réponse partielle (caractérisée par une diminution de plus de 30 % du volume tumoral) chez 5 à 45 % des patients. Dans l'étude de Thomas et al., le traitement néo-adjuvant par sunitinib avait permis de réaliser une néphrectomie de cytoréduction chez 4 (21 %) des 19 patients initialement considérés inopérables à l'inclusion [6]. Dans l'étude de Rini et al., et pour la même indication, 13 (45 %) patients sur les 30 inclus ont pu être opérés après un traitement néo-adjuvant par sunitinib [5]. En cas de néphrectomie programmée à l'inclusion, aucune des interventions n'a été impossible ou retardée après traitement néo-adjuvant. L'arrêt du traitement avant la chirurgie était variable allant de 1 semaine à la veille du traitement. Les meilleurs résultats ont été rapportés par Karam et al. qui décrivaient une réduction moyenne du plus grand diamètre de la tumeur de 28,3 % après 12 semaines de traitement néo-adjuvant par axitinib [12]. Plus récemment, Lane et al. ont rapporté rétrospectivement les résultats de 72 patients traités par sunitinib avant néphrectomie partielle. Ce traitement a permis une diminution du volume tumoral moyen de 32 % et une réponse partielle chez 15 (20,8 %) patients. Cela a permis une réduction du score de complexité tumoral dans 59 % des cas [15].


La stratégie thérapeutique a été cependant peu modifiée par les traitements néo-adjuvants [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Dans le contexte des patients métastatiques, il existait un risque de progression métastatique pendant la période péri-opératoire. Dans l'étude Powels et al., l'arrêt temporaire du traitement par sunitinib était ainsi associé à une progression des métastases chez 25 % des patients [11]. Par ailleurs, cette situation spécifique soulève également la question de l'intérêt de la néphrectomie de cytoréduction. Pouvons-nous considérer que ces patients étaient sous traitement néo-adjuvant car il s'agissait finalement du traitement de fond d'une maladie au stade métastatique avec une fenêtre thérapeutique pour la néphrectomie de réduction tumorale ? L'intérêt de la chirurgie dans ce contexte et du risque de retard à l'initiation des thérapies ciblées est l'objet du protocole de recherche CARMENA dont les résultats devraient être connus prochainement.


Enfin, aucune des études prospectives ne répond à la question de l'intérêt des traitements AAG néo-adjuvants pour diminuer le risque de récidive après néphrectomie dans le cadre de la prise en charge des cancers du rein localisés ou localement avancés. Actuellement aucune étude de ce type n'est en cours. La difficulté d'une étude de ce type serait de sélectionner les patients à haut risque sans connaître l'histologie définitive des tumeurs et nécessiterait ainsi l'utilisation de nomogrammes préopératoires performants.


Dans les cas spécifiques des tumeurs avec thrombus cave, les premiers cas cliniques qui ont reporté l'efficacité des thérapies ciblées étaient très encourageants avec des réponses spectaculaires qui permettaient de simplifier l'exérèse chirurgicale [16, 17]. Ces premiers résultats ont été modérés par l'étude rétrospective de Cost et al. qui a rapporté une diminution de la taille du thrombus chez 44 % des patients et une diminution de son niveau chez 12 % des patients ce qui ne permettait finalement une modification de l'approche chirurgicale que chez 4 % des patients [18]. Des résultats similaires ont été rapportés dans l'étude rétrospective du CCAFU qui décrivait une modification du niveau du thrombus tumoral après thérapie AAG chez un seul (7 %) des 14 patients inclus [19].


Effets secondaires et complications liées à l'utilisation des thérapies ciblées avant chirurgie


L'utilisation des thérapies ciblées est associée à la survenue de nombreux effets secondaires (digestifs, hématologiques, cutanés, muqueux, cardiovasculaires...) dont la nature et l'incidence est variable en fonction des molécules. Par exemple, dans l'étude COMPARZ respectivement 63 % et 55 % des patients présentaient une asthénie sous sunitinib et sous pazopanib [20]. Ces effets secondaires ont également été rapportés dans les études prospectives ayant étudié l'intérêt des thérapies ciblées en situation néo-adjuvante. Ils ont été responsables d'effets secondaires de grade > 3 chez 30 à 40 % des patients et ont nécessité un arrêt prématuré des traitements dans 4 à 41 % des cas [8, 9, 10, 12].


L'utilisation des thérapies ciblées en situation néo-adjuvante est également associée à un retard de cicatrisation et à la majoration du risque de complications infectieuses. Dans une étude rétrospective, Chabin et al. ont comparé la survenue de complications post-opératoires immédiates chez 70 patients ayant eu une néphrectomie après traitement AAG adjuvant à 103 patients traités par néphrectomie immédiate. Ils ont reporté 24,3 % de défaut de cicatrisation pariétale dans le groupe traité par thérapie néo-adjuvante. L'incidence de cette complication était significativement supérieure à celle des patients traités par néphrectomie immédiate (p =0,013)[21]. Cette morbidité pariétale spécifique pourrait être expliquée par l'antagonisme qu'il existe entre l'inhibition de l'angiogenèse et les processus de cicatrisation. En effet, l'angiogenèse est impliquée précocement dans la cicatrisation et est indispensable à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui apportent l'oxygène et les nutriments permettant de soutenir le métabolisme cellulaire pour former le tissu de granulation. Cette morbidité pariétale spécifique a également été rapportée dans les études prospectives qui ont étudié l'intérêt de l'utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées. Dans l'étude de Jonash et al., 9 (20 %) patients ont présenté des difficultés de cicatrisation et un patient a présenté une éventration qui a nécessité une reprise chirurgicale [9]. Dans l'étude de Powles et al., 5 (13 %) patients ont présenté des difficultés de cicatrisation post-opératoire [11]. Dans l'étude de Silbertsein et al., trois patients (25 %) ont présenté une fistule urinaire [13]. Il ne semblait pas exister de lien entre le délai d'arrêt du traitement et la survenue d'une morbidité pariétale spécifique. La durée de la fenêtre thérapeutique variait entre les études de 1 semaines à 4 semaines. Il est cependant important de noter que la demi-vie plasmatique est de 17 à 60heures pour les inhibiteurs de tyrosine kinase et les inhibiteurs de m-tor, et est de 20jours pour le bévacizumab.


Données issues de l'analyse de tumeurs après traitements


L'étude des tumeurs après thérapie ciblée permet de mieux comprendre le mécanisme d'action de ces traitements et pourrait aider à mieux sélectionner leurs indications. La plupart des études prospectives comportaient également une partie de recherche translationnelle dont les résultats étaient reportés en même temps que les études cliniques ou dans le cadre d'articles spécifiques. Kats-Ugurlu et al. ont ainsi étudié la présence de cellules tumorales circulantes dans la veine rénale après néphrectomie dans un groupe de patients traités par sorafénib avant néphrectomie. L'étude du liquide de perfusion dans la veine rénale a identifié des cellules tumorales circulantes dans 6 des 8 tumeurs laissant supposer que le traitement néo-adjuvant ne réduisait pas le risque de dissémination par voie hématogène [22]. De façon intéressante deux des dix tumeurs étudiées n'étaient pas des cancers du rein à cellules claires (CRCC). Dans ces tumeurs non à cellules claires (un carcinome chromophobe et un carcinome papillaire), l'effet sur la morphologie tumorale du traitement néo-adjuvant semblait minime. En revanche, dans les huit CRCC, le traitement néo-adjuvant par sorafénib avait provoqué de larges plages de nécrose, une inflammation intra-tumorale et une altération de l'endothélium des vaisseaux tumoraux. En revanche, il existait toujours du tissu tumoral floride en quantité importante. Powles et al. ont constaté une nécrose tumorale après sunitinib supérieure à 50 % chez 49 % des patients [11]. Rini et al. retrouvaient également cette nécrose intra-tumorale avec une différence nette entre la réduction tumorale des CRCC et celle des autres types histologiques (28 vs 1,4 %). Desar et al. ont constaté un effet du traitement néo-adjuvant sur l'immunité tumorale avec une diminution de l'infiltration de la tumeur par les lymphocytes T régulateurs dans les tumeurs exposées à un traitement néo-adjuvant par sorafénib [23]. L'étude des tumeurs traitées avant chirurgie par sunitinib a également permis de définir 4 sous-types moléculaires différents prédictifs de la réponse au traitement et qui pourraient être utilisés comme marqueurs pronostiques avant instauration de ces thérapies [24].


Principales études prospectives en cours


L'étude de l'intérêt des thérapies néo-adjuvantes dans le cancer du rein fait l'objet de plusieurs études en cours :

l'étude PREINSUT (NCT00930345). L'objectif principal de cette étude a été de déterminer des marqueurs prédictifs de réponse au sunitinib. Les patients étaient traités par 12 semaines de sunitinib avant néphrectomie. L'étude a débuté en décembre 2008 et les dernières inclusions ont eu lieu en octobre 2013 ;
l'étude NEORAD (NCT01715935). L'objectif principal de cette étude a été de déterminer le bénéfice clinique d'un traitement néo-adjuvant de 6 semaines par éverolimus avant néphrectomie de cytoréduction tumorale chez des patients atteints d'un cancer du rein métastatique. L'étude a débuté en juin 2012 et la fin des inclusions a eu lieu le 31/05/2014 ;
l'étude SURTIME (NCT01099423). L'objectif principal est de déterminer l'intérêt d'un traitement néo-adjuvant par sunitinib avant une néphrectomie de cytoréduction chez des patients atteints d'un CRCC métastatique. L'étude a débuté en avril 2010 et la fin des inclusions est prévue en décembre 2015 ;
l'étude AXIPAN. L'objectif principal de cette étude a été de déterminer l'intérêt d'un traitement néo-adjuvant par axitinib pour réduire la taille tumorale et permettre une néphrectomie partielle chez des patients atteints de tumeurs localisées du rein non éligibles à une chirurgie conservatrice au moment du diagnostic initial. L'étude a débuté en janvier 2012 et la fin des inclusions a eu lieu en novembre 2014 ;
l'étude PANTHER (NCT01512186). L'objectif principal de cette étude a été de déterminer le bénéfice clinique d'un traitement néo-adjuvant par pazopanib pour réduire la taille tumorale et permettre une néphrectomie partielle chez des patients atteints de tumeurs localisées du rein non éligibles à une néphrectomie partielle au moment du diagnostic initial. L'étude a débuté en octobre 2011 et la fin des inclusions était en juin 2014.


Conclusion


L'utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées permet une diminution de la taille de la tumeur primitive de 9,6 à 28,3 % en fonction des molécules utilisées. Cette réduction tumorale est obtenue après deux à trois mois de traitement. En cas de cancer du rein métastatique, elle peut rendre possible une néphrectomie de cytoréduction jugée initialement non réalisable. En cas de cancer du rein localisé, elle peut permettre de faciliter la chirurgie. Leur utilisation néo-adjuvante est associée à la survenue des mêmes effets secondaires que leur utilisation traditionnelle auxquels s'ajoute le risque spécifique de retard de cicatrisation et de progression métastatique pendant la période péri-opératoire. L'étude des tumeurs après chirurgie montre une efficacité très inférieure sur les carcinomes non à cellules claires. Des études prospectives seront nécessaires pour déterminer leur intérêt dans la prévention des récidives métastatiques après chirurgie.


Déclaration de liens d'intérêts


Pierre Bigot consultant pour Novartis ; Géraldine Pignot consultant pour Novartis, Jansen et Sanofi ; Jean-Christophe Bernhard consultant pour Novartis et investigateur de l'essai Axipan ; Jean-Jacques Patard consultant pour Pfizer et investigateur principal des essais AXIPAN et STRAC.




Tableau 1 - Méthodologie et résultats des principales études prospectives ayant étudié l'utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées.
Auteurs  Nombre de patients  Traitement  Nombre de patients métastatiques  Posologie (mg)  Réponse partielle sur la tumeur primitive  Diminution moyenne du diamètre tumoral 
van der Veldt et al. [8 17  Sunitinib  17  50mg  4 (23 %)  12 % 
Thomas et al. [6 19  Sunitinib  15  50mg  3 (15 %)  12 % 
Jonash et al. [9 50  Bévacizumab±erlotinib  50  10mg/kg/2 semaines et 150mg/j  6 (12 %)  NA 
Cowey et al. [7 30  Sorafénib  13  400 mg×2/jour  2 (6 %)  9,6 % 
Silberstein et al. [13 12  Sunitinib  50mg  4 (33 %)  21,1 % 
Hellenhtal et al. [10 20  Sunitinib  37,5mg  1 (5 %)  11,8 % 
Powels et al. [11 52  Sunitinib  52  50mg  3 (6 %)  12 % 
Rini et al. [5 30  Sunitinib  19  50mg  13 (45 %)  22 % 
Karam et al. [12 24  Axitinib  5mg  11 (45 %)  28,3 % 




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