Tamsulosine avec ou sans Serenoa repens dans l'hypertrophie bénigne de la prostate : l'essai OCOS

13 août 2002

Mots clés : hypertrophie bénigne de la prostate, tamsulosine, Serenoa repens, essai randomisé, double insu.
Auteurs : GLEMAIN P., COULANGE C., BILLEBAUD T., GATTEGNO B., MUSZYNSKI R., LOEB G.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 395-403
But: Dans le traitement des symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP), une référence médicale (RMO) s'oppose aux associations médicamenteuses car leur utilité n'est pas démontrée. L'essai OCOS a donc comparé l'une des associations possibles (tamsulosine-Serenoa repens) à la tamsulosine seule, recherchant une différence d'efficacité et évaluant leur tolérance clinique chez des patients ayant une HBP symptomatique. Matériel et méthodes:Les patients de cet essai randomisé en double insu devaient avoir un IPSS (International Prostate Symptom Score) >= 13 et un Qmax entre 7 et 15 mL/s. La tamsulosine (0,4 mg) devait être administrée une fois par jour pendant 52 semaines, avec, deux fois par jour, un placebo (TAM) ou Serenoa repens160 mg (TAM+SR).
Résultats : 352 patients ont été recrutés par 47 centres ; 329 (âge moyen : 65 ans) ont été randomisés : 161 dans le groupe TAM, 168 dans le groupe TAM+SR. Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée, ni pour le critère principal [la variation de l'IPSS total entre la valeur de base et la dernière évaluation (TAM : -5,2 ; TAM+SR : -6,0 ; p = 0,286)], ni pour les critères secondaires [variations des scores d'évacuation (p = 0,239) et de remplissage (p = 0,475) de l'IPSS, du Qmax (p = 0,564), pourcentages de répondeurs selon l'IPSS (p = 0,361), amélioration de la qualité de vie (IPSS-QoL : p = 0,091 ; UROLIFE© BPH QoL9 : p = 0,442), tolérance].
Conclusion : L'addition de Serenoa repensà la tamsulosine n'a apporté aucun bénéfice significatif aux patients : l'essai OCOS ne remet pas en cause la RMO applicable au traitement de l'HBP.

La prévalence de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) augmente avec l'âge. La résection endoscopique en est le traitement de référence, mais les traitements médicamenteux sont utilisés en première intention, en l'absence de complication, chez de nombreux patients.

En France, les principaux médicaments utilisés dans le traitement de l'HBP sont les alpha1-bloquants, deux extraits de plantes (Pygeum africanum et Serenoa repens) et un antagoniste de la 5 alpha-réductase (le finastéride).

La tamsulosine est un alpha1-bloquant utilisé dans pour le traitement de l'HBP. En effet, la prostate contient des récepteurs alpha1A-adrénergiques dans un ratio 70:30 par rapport aux récepteurs alpha1B-adrénergiques [25]. L'affinité de la tamsulosine est environ 20 fois plus élevée pour les récepteurs alpha1A-adrénergiques humains clonés que pour les récepteurs alpha1B-adrénergiques humains clonés, d'où une sélectivité relative a1A/a1B élevée [11]. Son affinité pour les récepteurs alpha1-adrénergiques prostatiques humains est 11,8 fois plus élevée que son affinité pour les récepteurs alpha1-adrénergiques vasculaires humains [31].

L'efficacité de la tamsulosine sur les symptômes et les paramètres urodynamiques, ainsi que sa tolérance ont été évalués par plusieurs essais randomisés sur trois mois en double insu [2, 3, 5, 6, 21, 26] ainsi que sur un an en double insu [18] et sur quatre ans en ouvert [30].

En 1994, lorsqu'un extrait de plante était prescrit, un alpha1-bloquant était associé dans 11% des cas ; à l'inverse, lorsqu'un alpha1-bloquant était prescrit, un extrait de plante était associé dans 24% des cas [10]. Depuis 1995, les RMO [15] ont indiqué qu' 'il n'y a pas lieu d'utiliser l'association de deux médicaments ou plus pour traiter les troubles mictionnels de l'hypertrophie prostatique bénigne'.

En effet, l'utilisation d'associations alourdit le coût du traitement de l'HBP alors qu'elle ne se justifie par aucun essai méthodologiquement rigoureux, positif et publié. Quatre essais cliniques randomisés ont étudié l'association d'un alpha-bloquant avec le finastéride : aucun n'a reconnu une supériorité nette de cette association par rapport à l'alpha-bloquant seul [9, 16, 17, 20].

Une étude [27] a comparé l'association d'un alpha1-bloquant (la doxazosine) et d'extraits de plantes (Cucurbita pepo linne ; Urticae dioica et urens ; Sabal serrulata, plus connu en France sous le nom de Serenoa repens) aux extraits de plantes seuls ; cependant, les deux premiers extraits de plantes ne sont pas disponibles en France, les groupes ne comportaient que 20 patients et les doses d'alpha1-bloquant utilisées étaient critiquables.

En France, Serenoa repens est remboursé par l'assurance maladie : certains pays ne remboursent pas la phytothérapie, ou la considèrent comme un additif diététique. En outre, si des progrès ont été réalisés pour définir l'action pharmacologique des agents phytothérapiques [4] et bien que des études cliniques avec Serenoa repens soient disponibles, la 3ème Consultation internationale sur l'HBP patronnée par l'OMS a considéré qu'il était nécessaire de pratiquer des études randomisées supplémentaires [4]. Le surcoût induit par l'utilisation de l'un de ces agents en association à un alpha1-bloquant doit donc être particulièrement justifié.

Il était dès lors logique d'évaluer l'association de l'extrait de plante le plus utilisé en France à la tamsulosine par un essai comportant des effectifs suffisants, prospectif, randomisé et en double insu mais pragmatique dans ses indications, étudiant dans plusieurs centres urologiques et sur une durée d'un an les patients habituellement rencontrés par les praticiens.

L'objectif principal de cet essai a donc été de rechercher une différence d'efficacité entre l'association tamsulosine + Serenoa repens et la tamsulosine en monothérapie aux posologies habituelles.

Matériel et méthodes

Critères d'inclusion et d'exclusion

Pour être inclus dans l'essai, les patients devaient être âgés de plus de 50 ans et remplir les critères suivants : score IPSS supérieur ou égal à 13; symptômes du bas appareil urinaire évocateurs d'HBP lors de la consultation d'inclusion (pollakiurie diurne et nocturne, jet intermittent, faiblesse du jet, retard d'apparition du jet, impériosité) et une HBP diagnostiquée (aucun seuil de volume prostatique n'a été spécifié) ; débit maximal urinaire (Qmax) inférieur ou égal à 15 mL/s et supérieur ou égal à 7 mL/s pour des mictions d'au moins 120 mL.

Les critères d'exclusion étaient les suivants : antécédents d'intervention chirurgicale intéressant le col vésical, la prostate ou la région pelvienne ; résidu post-mictionnel >300 mL ; affections retentissant sur la miction ou sur l'évaluation finale (affections vésicales, cancer prostatique, infection urinaire, rétrécissement urétral); arrêt d'un traitement pour HBP moins de 15 jours (alpha-bloquants) ou moins d'un mois (extraits de plantes, finastéride) avant l'inclusion ; traitements affectant la pharmacodynamie de la tamsulosine ; insuffisance hépatique; événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, affection neurologique; allergie aux alpha-bloquants; pathologie mettant en jeu le pronostic vital.

Tous les patients devaient donner par écrit leur consentement éclairé avant de participer à cet essai mené conformément à la loi Huriet, aux Bonnes Pratiques (de recherche) Cliniques et à la déclaration d'Helsinki. Le protocole a été approuvé par le Comité Consultatif pour la Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) de Marseille I le 23 octobre 1996. Le protocole a également été soumis au Comité d'évaluation des protocoles de l'AFU qui a rendu un avis officiel ('l'implication de l'AFU est de niveau 2 : avis officiel de l'AFU sur le schéma d'un protocole, le choix des outils d'évaluation, les critères de résultats, puis les résultats eux-mêmes. L'AFU se réserve le droit de publier cet avis lors du démarrage de l'étude et/ou lors de la publication des résultats').

Déroulement de l'essai

Lors des deux premières semaines de l'essai, tous les patients inclus recevaient quotidiennement une gélule placebo de tamsulosine et deux gélules placebo de Serenoa repens. Les patients ayant fait preuve d'une observance suffisante au traitement lors de cette phase initiale (c'est-à-dire ayant pris au moins 80% du nombre de gélules prescrites) entraient dans la phase de traitement actif. Tous devaient alors prendre une gélule de tamsulosine (Omix® LP 0,4 mg) après le petit-déjeuner. En outre, après le petit-déjeuner et après le diner, les patients randomisés dans le groupe traité par l'association (groupe TAM+SR) devaient prendre une gélule de Serenoa repens à 160 mg (Permixon®), tandis que ceux randomisés dans le groupe traité en monothérapie (groupe TAM) devaient prendre les gélules de placebo correspondantes. La phase de traitement actif prévue était de 52 semaines.

Les autres traitements de l'HBP ou à visée urologique et les traitements concomitants susceptibles de modifier l'activité de la tamsulosine (alpha/ß-bloquants, alpha-agonistes, cholinergiques ou anticholinergiques) étaient interdits.

Les paramètres suivants étaient évalués lors de chacune des 7 consultations de l'essai : score total de l'IPSS (version française validée; il peut varier de zéro, meilleur score, à 35, plus mauvais score) et score qualité de vie de l'IPSS (IPSS-QoL ; il peut varier de zéro, meilleur score, à 6, plus mauvais score) [29]; score sur l'échelle visuelle analogique de qualité de vie (UROLIFE© BPH QoL9 : le score total peut varier de zéro, plus mauvais score, à 900, meilleur score) [22, 23]; Qmax (seuls les examens débitmétriques correspondant à un volume émis >= 120 mL étaient considérés comme évaluables); score de fonction sexuelle Brief Male Sexual Function Inventory (BMSFI; version française validée) [28] et recherche par l'interrogatoire des événements indésirables; suivi de l'observance.

Critères d'évaluation

Le critère principal de jugement pour la comparaison entre les 2 groupes était la variation du score total de l'IPSS entre l'inclusion dans la phase de traitement actif et la dernière consultation disponible.

Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient les suivants :

- amélioration de la qualité de vie selon l'item correspondant de l'IPSS (IPSS-QoL) et selon l'échelle visuelle analogique UROLIFE© BPH QoL9;

- évolution du score des symptômes d'évacuation (obstructifs) et des symptômes de remplissage (irritatifs) de l'IPSS;

- pourcentage de répondeurs d'après l'évolution du score total de l'IPSS selon une analyse utilisée précédemment [1] et recommandée par le Comité d'évaluation des protocoles de l'AFU (réponse très bonne : score <= 7 et amélioration >= 50 % ; bonne : score <= 7 et amélioration de 30 à 50 %, ou score > 7 et amélioration > 50 % ; moyenne : score > 7 et amélioration de 30 à 50%; mauvaise dans les autres cas);

- évolution du Qmax, exprimé en valeur absolue;

- pourcentage de répondeurs d'après le Qmax selon la classification des résultats définie par l'AFU (très bon : Qmax >= 15 mL/s et amélioration >= 50 %; bon : Qmax >= 15 mL/s et amélioration de 30 à 50%, ou Qmax entre 10 et 15 mL/s et amélioration >= 50%; moyen : Qmax entre 10 et 15 mL/s et amélioration de 30 à 50%; mauvais : Qmax < 10ml/s ou amélioration <30%;

- proprotion de répondeurs pour l'IPSS ou Qmax, la définition de la réponse au traitement étant une diminution d'au moins 25% du score de l'IPSS ou une augmentation du Qmax d'au moins 30% ou 3ml/s [8,19].

Les critères d'évaluation de la tolérance étaient l'évolution du score total du BMSFI et le nombre de patients rapportant des évènements indésirables.

Pour tous ces paramètres, les améliorations prises en compte étaient les variations entre la valeur de base (consultation de randomisation) et celle de la dernière consultation disponible.

Méthodes statistiques

L'essai a été conçu comme un essai de supériorité visant à détecter une différence entre les groupes de traitement de 2 points en termes de variation du score total de l'IPSS par rapport à sa valeur de base avec un risque alpha bilatéral de 5% et une puissance (1-ß) de 80%. Dans ce but, les résultats précédemment obtenus sur l'IPSS avec la tamsulosine versus placebo indiquaient [21, 26] qu'il était nécessaire d'observer l'évolution de 142 patients par groupe. Afin de pouvoir évaluer 284 patients à la dernière consultation disponible, il a été décidé d'inclure initialement 350 patients.

L'analyse de l'efficacité a été effectuée en intention de traiter (ITT) [12], avec, pour le critère principal de jugement, vérification de la concordance des résultats sur la population dite per protocole (ITT sauf les déviations majeures). L'analyse de la tolérance a inclus tous les patients ayant pris au moins une fois le traitement à l'essai.

Les valeurs moyennes des variations du score total de l'IPSS, observées dans les deux groupes, ont été comparées par une analyse de variance (ANOVA) incluant les facteurs traitement et centre, et recherchant l'interaction centre traitement.

L'analyse des critères secondaires d'efficacité et l'analyse de la tolérance ont fait appel à une ANOVA ou au test de Wilcoxon pour les variables continues, et au test du chi2 ou au test exact de Fisher pour les variables catégorielles.

Dans toutes les analyses, une valeur de p<0,05 était considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Populations de l'essai (Figure 1)

Figure 1 : Populations de l'essai

Au total, 352 patients ont été initialement inclus et 329 ont été randomisés dans l'un des groupes de traitement actif à l'issue des deux semaines initiales sous placebo. L'analyse de la tolérance a porté sur cette population.

L'analyse en ITT a porté sur les 326 patients évaluables pour l'analyse de l'efficacité. Leurs caractéristiques initiales étaient comparables dans les deux groupes (Tableau I). La population per protocole comportait 300 patients (92% de la population analysée en ITT).

265 patients (81% des patients randomisés) ont terminé l'essai (52 semaines); seuls 18 patients ont souhaité interrompre prématurément l'essai pour réponse thérapeutique qu'ils jugeaient insuffisante.

La proportion de patients recevant un traitement antihypertenseur était de 34%, sans différence significative entre les groupes.

Evolution du score total de l'IPSS, critère principal de jugement

L'amélioration du score total de l'IPSS a pu être évaluée chez 316 patients (157 TAM et 159 TAM+SR) de la population en ITT, 10 patients n'étant pas évaluables pour ce paramètre. Au cours de la phase de traitement actif, le score a diminué rapidement les 4 premières semaines ; il n'y a pas eu de différence statistiquement significative intergroupe aux consultations intermédiaires pour l'IPSS total et pour ses variations : la vitesse de l'amélioration symptomatique a été comparable dans les deux groupes (Figure 2) et, à partir de la 13ème semaine, l'amélioration était stable

Figure 2 : Evolution de l'IPSS total en fonction du temps - population en intention de traiter. ESM : erreur standard à la moyenne. S : semaine S0 : Consultation de randomisation après 2 semaines sous placebo. TAM : tamsulosine + placebo. TAM + SR : tamsulosine + Serenoa repens.

La variation moyenne entre le score total de l'IPSS à la dernière évaluation et le score de base était de 5,2 points (groupe TAM) et 6,0 points (groupe TAM+SR) (Tableau II). L'ANOVA n'a révélé aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes, que ce soit en ITT (p=0,286) ou en analyse per protocole (p = 0,131) pour ce qui concerne ce critère principal de jugement de l'efficacité. L'amélioration intra-groupe en ITT, de 28% (groupe TAM) et 34 % (groupe TAM+SR), a été statistiquement significative avec chacun des traitements (p intra-groupe<0,0001); il en a été de même en analyse per protocole.

Critères secondaires d'efficacité

Débit maximal urinaire, Qmax

Dans la population en ITT, aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes n'a été mise en évidence en termes de variation moyenne du Qmax entre sa valeur de base et la dernière évaluation (p=0,564) (Tableau II et Figure 3), ni en termes de pourcentages de répondeurs d'après le Qmax selon les critères de l'AFU, ni en termes de taux de réponse d'après le Qmax selon les autres critères (Tableau II).

Figure 3 : Evolution du Qmax (mL/s) en fonction du temps - population en intention de traiter. ESM : erreur standard à la moyenne. S0 : Consultation de randomisation après 2 semaines sous placebo. TAM : tamsulosine + placebo. TAM + SR : tamsulosine + Serenoa repens.

Sous-scores de l'IPSS

De même, aucune différence statistiquement significative n'a été notée quant à la variation moyenne du score des symptômes d'évacuation (obstructifs) et de remplissage (irritatifs) de l'IPSS entre les scores de la dernière évaluation et les valeurs de base (Tableau II). L'amélioration de ces scores a été statistiquement significative dans chaque groupe.

Le taux de réponse évalué en fonction de l'amélioration de l'IPSS a été de 66,1% dans l'ensemble de la population, et la proportion de répondeurs a été statistiquement comparable dans les deux groupes à la dernière évaluation (Tableau II).

Selon les critères de l'AFU, l'amélioration de l'IPSS a été bonne (c'est à dire score <= 7 et amélioration de 30 à 50%, ou score >= 7 et amélioration >= 50 %) ou très bonne (c'est à dire score <= 7 et amélioration >= 50 %) chez 40,8 % des patients du groupe TAM et 42,8 % des patients du groupe TAM+SR à la dernière évaluation (différence statistiquement non significative entre les deux groupes).

Qualité de vie (Tableau II)

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes (p = 0,442) pour ce qui concerne l'amélioration du score UROLIFE© BPH QoL9.

Les variations des scores de l'IPSS-QoL dans l'ensemble de la population étudiée montrent une amélioration moyenne de 1,11 ± 1,40. Aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence entre les deux groupes de traitement (p = 0,091).

Tolérance

Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux traitements quant à l'évolution du score BMSFI (p=0,703) et la fréquence de l'ensemble des événements indésirables (EI). Parmi les EI pouvant être liés au traitement, des troubles de l'éjaculation ont été rapportés chez 21 patients (6,4% de l'ensemble, 5% dans le groupe TAM). Leur délai moyen de survenue, connu pour 16 patients, était de 69,4 ± 94,2 jours (médiane : 23,0 jours); 20 patients (90,9%) ont poursuivi l'essai. Les étourdissements ont été rapportés chez 2,1% de l'ensemble des patients. Aucun cas d'hypotension ou d'hypotension orthostatique n'a été rapporté dans le groupe TAM alors que ces deux types d'EI ont été notés dans le groupe TAM+SR chez respectivement 3 et 2 patients (0,9% et 0,6% des 329 patients analysés). L'incidence des autres EI liés au traitement était inférieure à 2%.

Aucune différence significative entre les groupes de traitement n'a été mise en évidence en termes d'événements indésirables graves (EIG). Sur les 28 patients ayant eu un EIG, seuls 2 ont présenté un EIG considéré comme ayant une relation possible avec les traitements à l'essai (étourdissements dans le groupe TAM ; hypotension dans le groupe TAM+SR). Douze patients ont interrompu prématurément l'essai pour événements indésirables ayant peut-être une relation avec le traitement (Tableau III). Trois rétentions aiguës d'urine sont survenues (TAM : n = 1 soit 0,6%; TAM+SR : n = 2 soit 1,2%).

Discussion

L'amélioration du score total de l'IPSS (critère principal d'efficacité) observée dans l'ensemble de la population étudiée n'a pas été différente entre les groupes : l'hypothèse statistique initiale, une différence entre les groupes de traitement de 2 points sur l'échelle IPSS, n'a donc pas été vérifiée. Cependant, l'amélioration moyenne du score total de l'IPSS de 5,6 points confirme l'intérêt du traitement médicamenteux : une amélioration de 2,5 points est considérée comme perceptible quand les symptômes sont modérés, une amélioration de 4 à 6 points est considérée comme perceptible quand ils sont sévères [4]. Cette amélioration des symptômes est d'ailleurs comparable à celle observée lors d'essais antérieurs avec la tamsulosine à la même posologie : une amélioration intra-groupe de - 8,3 et - 5,3 points [21, 26] a été rapportée, au moins comparable à l'amélioration de - 5,1 points à - 6,3 points décrite avec d'autres alpha1-bloquants [9, 20].

Cet essai multicentrique, prospectif, randomisé et en double insu, a été conduit conformément aux recommandations internationales en vigueur. La phase de traitement actif d'un an était précédée par une période sous placebo ; les critères d'évaluation étaient ceux recommandés par la Consultation internationale sur l'HBP patronnée par l'OMS et par le Comité d'évaluation des protocoles de l'AFU. L'efficacité, la tolérance et la qualité de vie ont été évaluées par des méthodes validées, spécifiquement conçues ou adaptées pour la population française.

Les caractéristiques initiales des patients étaient identiques à celles de la plupart des essais publiés dans l'HBP et comparables entre les deux groupes : âge >= 60 ans; symptômes fonctionnels d'HBP modérés à sévères, avec, afin de garantir une sévérité suffisante de la symptomatologie, un IPSS total > 13 pour tous les patients, critère d'inclusion suggéré par la Consultation internationale sur l'HBP patronnée par l'OMS [4]; Qmax initial généralement compris entre 9 et 12 mL/s. En conformité avec le pari statistique, le nombre de patients observés a été suffisant pour affirmer la validité de l'évaluation des résultats. Afin de s'en assurer, la puissance réelle de l'essai a été calculée a posteriori (en utilisant la valeur de l'écart-type réellement observée à la fin de l'essai) : pour l'évolution du score total de l'IPSS, critère principal de jugement, elle était de 82%, supérieure à celle qui avait paru nécessaire a priori.

Par ailleurs, 4 patients sur 5 ont pu être suivis un an, ce qui confirme la bonne adhésion des patients aux traitements. La proportion de patients recevant un traitement anti-hypertenseur a été comparable à ce qui est habituellement rencontré dans une population de cet âge, ce qui confirme la bonne représentativité de cette population de patients.

Il est difficile de comparer les résultats d'OCOS en termes d'évolution du Qmax à ceux d'autres essais. Les différences entre les résultats rapportés, même avec des traitements identiques, sont parfois importantes. Ces différences peuvent être dues à la façon dont la ou les mictions sont obtenues comme au manque de reproductibilité du Qmax et du volume uriné [12]. Elles sont aussi liées aux valeurs du Qmax requises pour l'inclusion. Dans cet essai, pragmatique dans ses indications, il avait été décidé de modifier le moins possible la pratique courante des urologues et donc de fixer la limite supérieure de ce critère d'inclusion à 15 mL/s, alors qu'elle est parfois fixée à 12 mL/s. Ceci explique pourquoi la moyenne des Qmax à l'inclusion, 11 mL/s, était un peu plus élevée dans OCOS que dans certains autres essais de nature plus explicative que pragmatique, où il est souvent plus proche de 10 mL/s [2, 3, 5, 6, 21, 30].

L'analyse du critère principal et des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité n'a montré aucune différence significative entre les deux groupes de traitement. En valeurs absolues, les différences notées entre les traitements (moins de 1 point sur l'échelle IPSS et moins de 0,1 mL/s pour le Qmax) étaient minimes, ni statistiquement ni cliniquement significatives. La tamsulosine en monothérapie a été aussi efficace que l'association, aussi bien sur les symptômes de remplissage (irritatifs) que sur les symptômes d'évacuation (obstructifs), sans bénéfice en faveur de l'association ; l'effet n'a pas été plus rapide pour l'association que celui de la tamsulosine seule et n'entraine pas d'amélioration supplémentaire à 6 mois. Les résultats symptomatiques et sur la qualité de vie (avec l'IPSS-QoL comme avec UROLIFE© BPH QoL9) étaient stables sur un an et ont évolué de façon homogène, aucun ne permettant de différencier significativement les deux groupes.

Ces résultats corroborent ceux des autres essais comparant des associations thérapeutiques aux monothérapies dans l'HBP. Dans plusieurs essais, l'association du finastéride et d'un alpha1-bloquant n'a pas été significativement supérieure à l'administration d'un alpha1-bloquant seul, celui-ci étant d'ailleurs régulièrement supérieur au finastéride (et au placebo) [9, 16, 17, 20].

Dans l'essai OCOS, la tamsulosine a confirmé son profil de tolérance [2, 3, 5, 6, 14, 18, 21, 24, 26]. La tolérance cardiovasculaire sur une durée d'un an a été bonne dans une population comportant pourtant un tiers de patients recevant un traitement antihypertenseur. L'incidence des étourdissements et celle des troubles de l'éjaculation ont été comparables à ceux rapportés dans les essais antérieurs [2, 3, 5, 6, 14, 18, 21, 24, 26].

En général, les traitements ont été bien tolérés. Sur un an, la fréquence des rétentions aiguës d'urine a été inférieure à celle constatée sous placebo dans un essai de durée comparable [16].

Dans cet essai, l'addition pendant un an de Serenoa repens à la tamsulosine (l'association était le plus souvent faite dans ce sens lors de la conception de l'essai [10]) n'a apporté aucun bénéfice significatif aux patients, que ce soit en termes de degré ou de vitesse d'amélioration des symptômes liés à l'HBP, de débit urinaire, de tolérance ou d'impact sur la qualité de vie. Bien que, stricto sensu, l'absence de démonstration d'un bénéfice de l'association par rapport à la tamsulosine seule ne soit pas synonyme d'équivalence thérapeutique, le recours à l'association à la place de la tamsulosine seule dans le cadre de la prise en charge des patients souffrant de symptômes liés à l'HBP n'est donc pas justifié : la pertinence de la RMO applicable au traitement médicamenteux de l'HBP n'est pas remise en cause. Remerciements

Remerciements à Leblanc M., Couallier S., Voileau A., Grapin F., Serikoff A., Morinet P., Casaburo N., Labbé M., aux sociétés Axonal et Auxesia, pour leur participation à la réalisation et au suivi de cet essai clinique et la publication de ses résultats. Groupe essai OCOS Coulange C. (coordinateur), Alimi J.C., Ben Naoum K., Bensadoun H., Billebaud T., Boccon-Gibod L., Bonnet O., Bottet P., Cadi P.O., Chailley J., Chiapello A., Ciofu C., Clerc P., Coloby P., Colombeau P., Costa P., Codet Y., Davin J.L., Delleur G., Delmas V., Doré B., Drianno N., Dufour B., Duvinage J.F., Fath C., Francannet P., Garbit J.L., Gattegno B., Glémain P., Grise P., Grange P., Haillot O., Jacqmin D., Lacour M., Lardennois B., Le Monnier D., Le Pellec L., L'Hénaff F., Le Portz B., Mauroy B., Mazeman E., Mettetal P., Michel F., Mombet A., Orget J., Paulhac P., Petit J., Philippe P., Riquet D., Sarramon J.P., Soulié M., Teillac P., Tollon C., Tostain J., Vallancien G., Weber O., Wetzel O.

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