Systèmes pronostiques des cancers du rein localisés et métastatiques.

30 septembre 2007

Mots clés : Rein, Cancer, pronostic.
Auteurs : Patard J-J., Verhoest G., Culine S.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 912-916
Il est utile de disposer de facteurs et de systèmes pronostiques fiables pour prendre en charge les cancers du rein dans le triple but d'informer les patients, de leur proposer des algorithmes de suivi rationnels et enfin de leur proposer des traitements ou des essais cliniques adaptés à leur risque.
On distingue des facteurs pronostiques : anatomiques (intégrés dans la classification TNM), histologiques (comme le grade de Fuhrman ou le type histologique), cliniques (comme les symptômes ou le performance status) et enfin biologiques ou moléculaires.
Afin d'améliorer la performance pronostique des systèmes usuels comme le système TNM, des systèmes pronostiques plus complexes combinant plusieurs variables indépendantes ont été mis au point. Dans le cancer du rein localisé les deux systèmes les plus performants sont l'UISS et le SSIGN. Dans les cancers du rein métastatiques, les deux systèmes pronostiques prédictifs de la réponse à l'immunothérapie qui ont été largement utilisés sont le modèle du Groupe Français d'Immunothérapie et le modèle de Motzer.
On évolue maintenant vers des systèmes qui combineront des variables cliniques, pathologiques et moléculaires.



Pourquoi est-il utile de disposer de systèmes pronostiques fiables tant dans le cadre du cancer localisé que du cancer du rein métastatique ?

Tout d'abord dans un but d'information. A l'ère de la consultation d'annonce, il existe une exigence grandissante de donner au patient des informations précises et complètes ainsi que de pouvoir décliner ces informations en terme de risque individuel.

Deuxièmement, le risque de récidive, de progression ou de décès par cancer est important à apprécier pour pouvoir déterminer des protocoles de surveillance adaptés tant pour le rythme que sur le plan des outils biologiques ou d'imagerie nécessaires à mettre en oeuvre. Ceci est un objectif intéressant mais qui n'est pas encore atteint en l'état actuel des connaissances.

Enfin l'aspect le plus important et qui se développe particulièrement actuellement est celui de l'utilisation des systèmes pronostiques pour sélectionner les patients en fonction de leur risque de survie ou de récidive, soit pour des essais cliniques, soit pour des traitements qui on fait la preuve de leur efficacité dans certains groupes.

Les criteres pronostiques usuels

On distingue parmi les facteurs pronostiques classiques : les facteurs anatomiques, histologiques, cliniques et moléculaires.

Les facteurs anatomiques sont : la taille de la tumeur, l'invasion veineuse (veine rénale, veine cave inférieure), le dépassement de la capsule rénale, l'envahissement des ganglions loco-régionaux et l'existence de métastases à distance. Tous ces facteurs sont pris en compte par la classification TNM. La version actuelle de la classification TNM date de 2002. Il existe cependant encore de nombreux sujets de controverses quand à la validité de certaines variables de cette version. La sous stratification des tumeurs T1 qui est la principale modification de la version 2002 a été validée par de nombreuses études [1-3]. Il est clair maintenant que le groupe de tumeurs où des améliorations demeurent nécessaires est le groupe des tumeurs pT3. Tout d'abord il semble que l'invasion de la graisse du sinus rénal soit effectivement un facteur de mauvais pronostique (pT3a depuis 2002) mais il n'est pas évident que la survie de ces patients soit la même que celle des patients qui ont une tumeur pT3a par envahissement de la graisse péri-rénale [4, 5]. Deuxièmement, beaucoup d'études suggèrent que l'invasion de la surrénale est de très mauvais pronostique et devrait être re-classé pT4 ou Stade IV plutôt que pT3a [6, 7]. Finalement il n'est pas évident que la stratification des patients qui ont un thrombus cave en pT3b, pT3c soit valide et des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la valeur pronostique intrinsèque de la présence d'un thrombus cave [8]. Plus récemment, la validité de la sous classification N1-N2 pour l'envahissement ganglionnaire a été remise en cause [9]. Enfin, une question essentielle pour établir les stades N et M est de savoir quels moyens ont été utilisés pour cette stadification. La classification TNM 2002 donne une limite de 8 ganglions prélevés pour un staging adéquat en deçà duquel le patient devrait être classé Nx. En pratique cette limite n'est presque jamais atteinte, en particulier en cas de néphrectomie partielle ou en cas de néphrectomie laparoscopique. Pour l'établissement du stade M, il apparaît clair que le scanner thoraco-abdominal est l'examen de référence [10].

Les facteurs histologiques incluent le grade nucléaire de Fuhrman, le sous type histologique, la présence de contingents sarcomatoides, l'invasion micro-vasculaire, la nécrose tumorale et l'invasion du système collecteur. Le grade nucléaire de Fuhrman est le critère pronostique histologique le plus largement accepté [11]. Bien que ses principales limites tiennent à des variations intra et inter-observateurs qui existent pour tous les grades histologiques, différentes études ont confirmé que le grade de Fuhrman gardait sa valeur pronostique indépendante quelque soit l'investigateur et même si on envisageait des regroupements de grades de manière à le simplifier et à le rendre plus reproductible [12]. Récemment, nous avons pu montrer grâce à une série multicentrique de plus de 5000 patients qu'une version simplifiée du grade de Fuhrman était aussi performante que le classique schéma à 4 grades quand le grade était intégré dans un nomogramme pronostique [13].

Selon la classification OMS [14] (www.uicc.org/tnm), il existe 3 sous types histologiques principaux de cancer à cellules rénales : les types à cellules claires, tubulo-papillaires et chromophobes qui représentent respectivement 80-90%, 10-15% et 4-5% des cas. De nombreuses études ont montré que le sous type histologique avait une valeur pronostique en analyse univariée ; le carcinome à cellule claires étant la forme la plus agressive suivie par les carcinome papillaire puis par le carcinome chromophobe [15, 16]. Cependant, cette valeur pronostique disparaït en analyse multivariée suggérant que le stade et le grade ont un rôle plus déterminant pour le pronostic que le sous type histologique [16].

Parmi les carcinomes papillaires, il existe 2 sous groupes de profils pronostiques radicalement différents [17]. Les carcinomes papillaires de Type I sont habituellement de bas grade, multifocaux et ont un pronostique très favorable. Les carcinomes papillaires de Type II sont essentiellement de haut grade et ont un très haut potentiel métastatique [17].

Les facteurs cliniques incluent le performance status (ECOG, Karnofsky), les symptômes locaux, la cachexie, l'anémie [18, 19].

Les facteurs moléculaires. Il existe de nombreux marqueurs moléculaires qui ont été explorés et qui sont candidats à être des facteurs pronostiques dans le cancer du rein. Parmi ceux ci les plus pertinents sont : CaIX, VEGF, Hypoxia Inducible Factor (HIF), Ki67, p53, PTEN, E-Cadherin, CD44 [20, 21]. La limite actuelle à l'usage de ces marqueurs est que dans la plupart des études ceux-ci ont été testés dans des cohortes de taille modeste mais surtout leurs performances pronostiques n'ont pas été comparées de manière fiable, ni entre elles ni à celle des systèmes pronostiques usuels. On peut espérer que l'étude des profils d'expression de gènes dans des groupes définis permettra à l'avenir de valider de nouveaux marqueurs moléculaires.

Les systemes pronostiques dans le cancer du rein localise

La classification TNM et le grade de Fuhrman on un rôle prédominant en tant que systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé. Cependant ces systèmes sont souvent pris en défaut du fait de l'évolution parfois imprévisible du cancer du rein. Ainsi il peut y avoir une grande variabilité biologique et évolutive entre une tumeur T1G1 de 4 cm et une tumeur T1G4 de 6 cm même si sur le plan du "Stade" TNM ce sont les mêmes tumeurs. En effet, quand on compare la précision pronostique des systèmes usuels par l'index c de Harrel, on s'aperçoit que celui-ci est à 0,65 pour le grade de Fuhrman, 0,66 pour l'ECOG et 0,77 pour le TNM ; 0,5 étant la prédiction due au hasard et 1 étant la prédiction parfaite [22]. Afin de mieux traduire la complexité biologique des tumeurs, certains auteurs ont combiné dans des algorithmes différentes variables pronostiques indépendantes afin d'augmenter la précision pronostique des modèles. Le premier à avoir eu une telle approche a été Kattan [23]. Son système, qui est un nomogramme, combine les symptômes au diagnostic, le sous type histologique (cellule claire, papillaire, chromophobe), la taille de la tumeur et le stade TNM 1997. Ce système n'a été validé qu'une fois en externe par notre groupe à l'occasion d'une comparaison entre modèles pronostiques et sa précision prédictive n'était que de 0,77 c'est-à-dire peu différente du stade TNM [24]. Cette faiblesse du modèle de Kattan en terme de prédiction a d'ailleurs été confirmée par le groupe de Mejean [25]. Ce modèle n'est pas utilisé en pratique mais reste intéressant de par son concept de nomogramme.

Le deuxième système pronostique majeur est "l'UISS", UCLA Integrated Staging System (Figure 1). Il combine le stade TNM, le Grade de Fuhrman et le statut ECOG et intègre une variante pour la maladie localisée et une variante pour la maladie métastatique [26]. Sa grande force est d'avoir été validé à plusieurs reprises par des groupes externes, dont le nôtre à l'occasion d'une étude coopérative multicentrique internationale [27]. Cette étude comprenait plus de 4000 patients provenant de 8 centres internationaux. Dans le cancer du rein localisé le système prédictif fonctionnait dans tous les centres, quelque soit le profil d'agressivité des tumeurs et le type de recrutement ou de pratique des centres (Figure 2). En moyenne, la valeur prédictive était de 0,8 c'est-à-dire substantiellement meilleure que celle du TNM. Le système montrait donc au moins dans la maladie localisée une bonne précision pronostique et une bonne reproductibilité, ce qui est important pour un usage potentiellement courant. Ce système va être utilisé de manière prospective au cours de deux essais adjuvants pour stratifier les patients ayant des formes de cancers du rein à risque dans le cadre de traitements anti-angiogéniques (Essais ASSURE et S-TRAC).

Figure 1 : Le système UISS permettant de définir trois groupes de risques dans le cancer du rein localisé repose sur le stade TNM, le grade de Fuhrman et l'ECOG performance status.
Figure 2 : Stratification des patients ayant un cancer localisé par l'UISS en trois groupes de survies significativement différentes dans une cohorte multicentrique de 3119 patients. D'après Patard et Al., JCO, 2004.

Le troisième système pronostique important est le "SSIGN" pour "Stage", "Tumor Size" "Fuhrman Grade" et "Tumor Necrosis". Ce système a été mis au point uniquement pour les variétés histologiques à cellules claires. Comme pour les modèles précédemment décrits il s'agit d'un modèle post-opératoire qui inclut des variables anatomiques et histologiques. Il n'inclut pas de variables cliniques, à la différence du modèle de Kattan et de l'UISS. Ce modèle n'a été validé de manière externe qu'une seule fois dans le cadre d'une petite série monocentrique [28]. Cependant la précision pronostique retrouvée était de 0,88 ce qui en fait potentiellement un des modèles les plus pertinents. Il existe cependant une contrainte: disposer systématiquement de la part de l'uro-pathologiste d'une évaluation de la nécrose tumorale. Cette variable est très intéressante car elle est sans doute une mesure indirecte des phénomènes d'hypoxie et est probablement reliée à HIF et VEGF, ce qui reste néanmoins à vérifier. Il est aussi à noter que ce modèle sera utilisé pour stratifier les patients de risque intermédiaire et élevé dans le cadre d'un essai adjuvant (Essai SORCE).

Récemment Karakiewicz, en collaboration avec notre groupe a mis au point un nouveau nomogramme prédictif dans le cancer du rein [29]. Ce nomogramme repose sur la classification TNM 2002, la taille tumorale définie comme une variable continue, le grade de Fuhrman et la classification S [19]. Ce modèle a pu être validé dans une cohorte externe de 1422 patients et la précision prédictive obtenue à 10 ans était de 89%. Un gain de 3% était obtenu en précision pronostique comparativement au système précédemment validé UISS [27]. Ce modèle simple à utiliser pourrait donc constituer un nouveau standard, auquel devrait se comparer toute nouvelle approche pronostique incluant en particulier des variables biologiques ou moléculaires.

Les systemes pronostiques dans le cancer du rein metastatique

Si le système TNM joue un rôle majeur dans la prédiction pronostique dans les tumeurs localisées ou localement avancées soit seul, soit intégré à des modèles prédictifs, il n'en est pas de même en situation métastatique. En effet, toutes les tumeurs métastatiques par définition sont de stade IV et le plus souvent de haut grade. Il faut donc identifier d'autres paramètres pertinents. L'identification de paramètres biologiques ou moléculaires trouve ici tout son intérêt, tant les paramètres anatomiques ou cliniques sont uniformes et fixés.

Les différents modèles pronostiques qui ont été élaborés jusqu'alors sont principalement des modèles prédictifs de la réponse à l'immunothérapie. Pour le cancer du rein métastatique, il a été admis que combiner plusieurs variables était plus pertinent que d'utiliser une variable seule, même si celle-ci est un puissant facteur pronostique. Un des principaux modèles pronostiques qui a prouvé son utilité est le modèle du Groupe Français d'Immunothérapie. Il repose schématiquement sur le taux de polynucléaires neutrophiles circulants, sur l'intervalle entre le diagnostic initial et la survenue de métastases, sur la présence de métastases hépatiques et sur le nombre de sites métastatiques. Sur cette base, trois groupes pronostiques ont été définis de pronostic bon, intermédiaire et mauvais (médianes de survie : 42, 15 et 6 mois respectivement) [30]. Par la suite, la principale utilité de ce modèle a été de stratifier les patients pour des essais cliniques et il a pu être clairement démontré que les patients de mauvais pronostic et à risque intermédiaire n'avait aucun bénéfice du traitement à base d'IFN et d'IL-2 [30, 31]. Ainsi un modèle pronostique a pu contribuer à une avancée majeure dans la prise en charge des patients métastatiques. Ce modèle est plus un modèle évaluant la réponse à l'IMT qu'un véritable modèle pronostique.

Le deuxième modèle, plus largement utilisé est celui de Motzer. Il a lui aussi subi quelques modifications depuis sa conception mais repose schématiquement sur les taux de LDH, d'hémoglobine, de calcium corrigé, sur l'index de Karnofsky et sur la réalisation préalable d'une néphrectomie. En fonction du nombre de paramètres par patient, il en résulte le calcul d'un score et la définition de trois groupes pronostiques. Les survies médianes pour ces trois groupes sont de 20, 10 et 4 mois [32]. Ce modèle a été validé de manière externe [33], et a été utilisé de manière prospective comme système de stratification pour de nombreux essais incluant les essais récents qui ont abouti à l'autorisation de mise sur le marché des nouvelles drogues anti-angiogéniques [34].

Malgré plus de 20 ans d'utilisation de l'immunothérapie comme traitement standard du cancer du rein métastatique il n'a pas été possible de définir de facteur biologique prédictif fiable. On a beaucoup insisté sur la valeur pronostique du sous type histologique et des variables pathologiques. Il a d'ailleurs été établi un modèle prédictif de la réponse à l'IL-2 uniquement fondé sur des variables pathologiques : proportion de cellulaires claires, de contingents papillaires, alvéolaires et granulaires [35]. Finalement la seule variable moléculaire qui semble émerger comme facteur prédictif à la fois intéressant pour l'immunothérapie et potentiellement pour les anti-angiogéniques est l'anhydrase carbonique IX, le CAIX [36]. Cette anhydrase carbonique qui joue un rôle dans le pH extra-cellulaire est sous le contrôle de HIF, comme le VEGF. Le CAIX s'accumule quand VHL est inactivé. Cependant, il est peu vraisemblable qu'une variable seule émerge comme un facteur pronostique universel répondant à toutes les situations cliniques et à toutes les variétés histologiques. Son intégration à des systèmes pronostiques déjà constitués devra être testée et il faudra évaluer si l'ajout de telle ou telle variable augmente la prédiction pronostique du système [22]. De ce point de vue, il est aussi probable que l'étude des profils d'expression géniques comparant différents groupes pronostiques conduira à l'identification de nouveaux marqueurs [37].

Conclusion et perspectives : L'avenir des systemes pronostiques

La classification TNM et les critères histologiques comme le grade nucléaire restent l'ossature des systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé. Cependant, nous avons vu que nous évoluons de plus en plus vers des systèmes intégrés qui combinent plusieurs variables pronostiques indépendantes. Ces systèmes sont particulièrement utiles en situation de cancer localisé pour décider d'un protocole adapté de surveillance, ou décider d'un traitement adjuvant. En situation métastatique les systèmes devraient être encore plus déterminants, car le TNM et le grade sont pris en défaut. L'évaluation du risque dans cette situation se décline plus particulièrement en terme de prédiction de réponse à un traitement. C'est pourquoi l'introduction dans les systèmes pronostiques de variables biologiques et moléculaires qui sont des éléments clés de la progression métastatique et du mode d'action des thérapeutiques ciblées est un espoir tout à fait concret. En l'état actuel de notre connaissance, des nomogrammes prédictifs sont maintenant en mesure de répondre à la question de savoir si l'ajout de telle ou telle variable va améliorer la précision pronostique du modèle. En effet il faudra apporter la preuve que ces variables moléculaires font mieux en terme de prédiction que les variables cliniques ou biologiques que nous utilisons actuellement.

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