Surveillance et adaptation de la stratégie thérapeutique en cas de progression de la maladie dans le cancer de la prostate avancé : résultats d’une enquête nationale

25 mai 2017

Auteurs : F. Rozet, M. Roupret, C. Hennequin, C. Massard, P. Blanchard, S. Le Moulec
Référence : Prog Urol, 2017, 6, 27, 381-388
Introduction

L’arrivée de nouveaux traitements du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) implique une surveillance rapprochée des patients pour adapter la stratégie thérapeutique en cas de progression. Dans ce contexte, une enquête nationale a été proposée par un groupe d’experts afin d’identifier les modalités de la surveillance dans différentes situations cliniques.

Méthodologie

Un questionnaire a été diffusée auprès de 1464 urologues, oncologues médicaux et radiothérapeutes en France à propos d’un cas clinique de cancer de la prostate (CaP) avec récidive biologique après prostatectomie totale jusqu’au stade de CPRCm. Les dix questions concernaient les motifs de changement de traitement liés à une progression et les modalités de surveillance de la maladie.

Résultats

Au total, 318 questionnaires ont été analysés (taux de réponse de 22 %). Les résultats indiquaient des pratiques relativement homogènes entre les différentes spécialités, même si un rythme de surveillance plus fréquent était rapporté par les oncologues médicaux et radiothérapeutes. Le patient en progression après une prostatectomie totale bénéficiait d’une surveillance clinique et biologique tous les 3 ou 6 mois et les examens d’imagerie étaient faits à la demande. Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, la surveillance devenait plus rapprochée et systématique, avec des examens d’imagerie réalisés tous les 3 mois ou à la demande. Alors que la définition d’une progression de la maladie avec changement du traitement reposait essentiellement sur le taux de PSA au début de la résistance à la castration, elle associait ensuite différents critères, cliniques, biologiques et radiologiques.

Conclusions

Les recommandations disponibles sur les modalités et le rythme de surveillance du CPRCm sont peu nombreuses. Dans la communauté onco-urologique, le rythme de surveillance s’intensifiait au fur et à mesure de la progression de la maladie.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Le développement de nouvelles thérapeutiques dans le traitement du cancer de la prostate (CaP) résistant à la castration (CPRC) a modifié la prise en charge des patients avec la possibilité aujourd'hui d'envisager plusieurs lignes de traitement. Plusieurs traitements ont été associés à des améliorations significatives de la survie globale : la chimiothérapie et les agents ciblant la voie des androgènes (ACVA). Pour le choix du traitement de 1re ligne des CPRC métastatiques, les recommandations de l'EAU (European Association of Urology) 2016 préconisent la prise en compte de l'état général (évalué par le Performance Status), de la symptomatologie, des comorbidités et du profil évolutif de la maladie pour envisager le traitement le plus adapté. Ces recommandations proposent un rythme de surveillance à ce stade de la maladie, basées davantage sur des avis d'experts que sur des données plus robustes, avec un suivi clinique et biologique tous les 2 à 3 mois et un suivi radiologique (scintigraphie osseuse et scanner abdominopelvien) au moins tous les 6 mois en l'absence d'indication spécifique [1]. Ce rythme de surveillance est différent de celui des essais randomisés de CRPC, qui est particulièrement encadrée et resserrée.


Afin d'évaluer les pratiques françaises, le groupe d'experts (oncologues médicaux, radiothérapeutes et urologues) a initié une enquête dont les objectifs étaient d'identifier les éléments de surveillance et les critères évoquant une progression à l'origine d'un changement de traitement.


Matériel et méthodes


Cette enquête nationale a été réalisée entre mai et septembre 2015 à l'aide d'un questionnaire accessible pour les urologues sur la plateforme URO Diffusion de l'Association française d'urologie, et par mail pour les oncologues médicaux et radiothérapeutes via le site de sondage « Surveymonkey ».


Cette enquête était composée de questions de pratique courante relatives à la situation clinique d'un patient atteint d'un CaP et à son évolution au cours du temps (Tableau 1). Les données recueillies portaient sur deux aspects : les bilans réalisés, le rythme de surveillance de la maladie ainsi que les critères de progression à l'origine d'un changement de traitement.


Le choix de la séquence thérapeutique, les examens innovants et les toxicités des médicaments n'étaient pas pris en compte dans cette enquête. Les données anonymes des questionnaires étaient analysées de façon descriptives et non comparatives.


Résultats


Un courrier d'information a été adressé à 1464 (512 oncologues médicaux et radiothérapeutes et 952 urologues). Au total, 318 (22 %) questionnaires ont pu être analysés (20 % pour les urologues et 26 % pour les oncologues médicaux et radiothérapeutes).


Situation 1 : juin 2011, récidive biologique (PSA à 5ng/mL), temps de doublement du PSA (PSA-DT)>12 mois ; absence de lésion métastatique.
Initiation d'un traitement par aLH-RH.


Critères de surveillance (Figure 1) :
∘
la surveillance était effectuée pour l'ensemble des médecins au cours d'une consultation tous les 3 mois (20,7 %) ou 6 mois (74,5 %),
∘
35 % des médecins ne demandaient pas de testostéronémie,
∘
une imagerie était pratiquée à la demande par 57 % des médecins (scintigraphie osseuse et/ou scanner abdominopelvien).




Situation 2 : septembre 2013, patient peu symptomatique, PSA à 6ng/mL et PSA-DT<12 mois.
Poursuite de l'aLH-RH.


Bilan de la maladie : le dosage de la testostéronémie était effectué par 75 % des médecins, ce qui permettait de définir la résistance à la castration. Les oncologues médicaux et radiothérapeutes étaient plus nombreux que les urologues à demander un bilan biologique étendu (NFS-plaquettes, créatininémie, phosphatases alcalines, LDH) (Figure 2). Une scintigraphie osseuse et/ou un TEP à la fluoro-choline était réalisée par 41 % des médecins. Un scanner abdominopelvien était demandé par 24 % des urologues et 42 % des oncologues médicaux.



Situation 3 : décembre 2013, PSA à 6ng/mL, PSA-DT<12 mois, douleurs modérées, lésions osseuses axiales et perpendiculaires.
Traitement par un agent ciblant la voie des androgènes (ACVA).


Critères de surveillance (Figure 3) :
∘
environ un tiers des médecins 35 % (54 % des oncologues médicaux et radiothérapeutes et 24 % des urologues) déclaraient voir les patients tous les mois. Un rythme de consultations, tous les 3 mois, était rapporté par 61 % des urologues et 52 % des oncologues médicaux et radiothérapeutes,
∘
un dosage du PSA était réalisé tous les 3 mois par 63 % des médecins,
∘
les examens d'imagerie étaient généralement réalisés à la demande (scintigraphie osseuse, scanner abdominopelvien). Seuls, 12 % des oncologues médicaux et radiothérapeutes et 5 % des urologues demandaient une imagerie systématiquement tous les 3 mois ;


Critères de progression et de changement de traitement :
∘
les critères de progression à l'origine d'une adaptation du traitement du cancer sont décrits dans le Tableau 1. Pour la majorité des praticiens, l'association d'une élévation du PSA, de douleurs et de nouvelles lésions à l'imagerie conduisent à envisager un changement de traitement. Seuls 15 % des praticiens envisagent de changer de traitement sur une élévation isolée du PSA (Tableau 2).




Situation 4 : août 2014, majoration des douleurs, PSA à 30ng/mL et nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse, absence d'anomalie sur le scanner abdominopelvien.
Arrêt de l'ACVA, poursuite de l'aLH-RH et traitement par docétaxel 75mg/m2 toutes les 3 semaines.


Critères de surveillance :
∘
la surveillance du traitement reposait sur une consultation à chaque séance de chimiothérapie pour 53 % des médecins (83 % des oncologues médicaux et radiothérapeutes et 37 % des urologues) ou tous les 2-3 mois (tous les 3 cycles) chez 17 % des oncologues médicaux et radiothérapeutes et 41 % des urologues (Figure 4),
∘
les examens d'imagerie étaient généralement effectués à la demande (50 % des oncologues médicaux, radiothérapeutes et urologues). Les oncologues médicaux et radiothérapeutes déclaraient réaliser une scintigraphie osseuse et/ou un scanner abdominopelvien tous les 3 cycles, dans 30 % et 23 % des cas respectivement ;


Critères de progression et de changement de traitement :
∘
les principaux critères de changement de traitement pour progression sous docétaxel étaient (Tableau 3) :
-
l'existence d'une progression viscérale et/ou ganglionnaire,
-
l'augmentation des douleurs, et ce d'autant plus qu'elle était associée à une élévation du taux de PSA,
-
l'apparition de nouveaux foyers à la scintigraphie osseuse avec une élévation du taux de PSA.





Situation 5 : en avril 2015, après 9 mois de traitement, normalisation du PSA : arrêt de la chimiothérapie, poursuite de l'agoniste de la LH-RH et surveillance.


Critères de surveillance : la surveillance de ce patient stable à distance de la chimiothérapie, qu'il s'agisse des urologues ou des oncologues et radiothérapeutes, était régulière, à un rythme de tous les 3 mois (consultation, dosage de PSA), et les examens d'imagerie étaient réalisés à la demande ;
Critères de progression et de changement de traitement : trois grands types de situation conduisent à proposer un nouveau traitement : l'association d'une élévation du PSA et de douleurs, l'association d'une élévation du PSA et de nouvelles lésions à l'imagerie et/ou l'apparition de métastases viscérales (Tableau 4).



Situation 6 : en juillet 2015, réapparition des douleurs, PSA à 60ng/mL, nouvelles lésions osseuses et viscérales.
Poursuite de l'aLH-RH et traitement par cabazitaxel.


Critères de surveillance : la surveillance de la maladie basée sur les 3 critères, consultation, dosage du PSA et examens d'imagerie, était rythmée par les cycles de chimiothérapie (Tableau 5).


Figure 1
Figure 1. 

Bilan de surveillance au stade M0 ; traitement par agonistes de la LH-RH.




Figure 2
Figure 2. 

Bilan de la maladie lors du stade à la résistance à la castration.




Figure 3
Figure 3. 

Cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) traité par un agent ciblant la voie des androgènes (ACVA) : surveillance de la maladie.




Figure 4
Figure 4. 

Cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) traité par docétaxel : surveillance de la maladie.





Discussion


Cette enquête a permis d'identifier pour la première fois, dans différents contextes de CPRC, les modalités de surveillance de la maladie et les critères de progression déterminant un changement de stratégie thérapeutique utilisés en pratique médicale courante. Le taux élevé de 22 % de participation des oncologues médicaux, radiothérapeutes et urologues témoigne de l'intérêt de la communauté scientifique pour cette problématique rarement abordée.


Les résultats de cette enquête ont montré que les pratiques étaient homogènes d'une spécialité à l'autre. La surveillance du CRPC traité par chimiothérapie était plus fréquente chez les oncologues, qui ont tendance à voir leurs patients à chaque cycle. La participation fréquente à des essais cliniques évaluant des traitements médicaux (qui imposent une surveillance et des bilans systématiques et rapprochés), pourrait également influencer les pratiques quotidiennes.


Au stade non métastatique, ce patient qui présentait une élévation du PSA sous hormonothérapie, était revu en consultation tous les 3 ou 6 mois par l'ensemble des médecins ; le bilan biologique comprenait un dosage de PSA tous les 3 ou 6 mois. Plus de 1 médecin sur 3 ne demandait pas de testostéronémie, ce qui contraste avec les recommandations de l'EAU qui préconisent un dosage de PSA mais aussi une testostéronémie tous les 3 ou 6 mois [1, 2]. Dans cette situation, les oncologues médicaux et radiothérapeutes étaient plus nombreux à demander un bilan biologique exhaustif. Plusieurs raisons pourraient expliquer cette attitude : la confrontation au quotidien à des patients avec une maladie plus avancée qui nécessitent une évaluation détaillée de leur état de santé, et leur implication dans les essais cliniques, dans lesquels sont fréquemment dosés les taux de LDH et/ou de phosphatases alcalines [1]. De même, ils demandaient plus souvent un scanner abdominopelvien à la recherche de métastases viscérales dans le cadre du bilan d'extension.


Conformément aux recommandations de l'association française d'urologie (AFU) et de l'EAU, la résistance à la castration chez un patient avec une testostéronémie inférieure à 50ng/dL, est définie par une progression biologique avec une élévation du taux de PSA supérieur à 50 % (confirmée à 3 reprises et à 1 semaine d'intervalle) et un taux de PSA supérieur à 2ng/mL et/ou par une progression radiologique avec au moins 2 nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse et/ou une augmentation de la taille d'une lésion viscérale (Recist 1.1) [1, 3]. Il est intéressant de noter qu'au moment de la résistance à la castration, moins de 50 % des praticiens demandaient un bilan radiologique en l'absence de signes cliniques. La possibilité de réaliser une second traitement local ou bien l'évaluation de la « masse tumorale » via l'imagerie n'est pas encore devenue la pratique courante.


Surveillance de la maladie


Chez ce patient traité par un ACVA, 37 % des oncologues médicaux et radiothérapeutes, et 14 % des urologues demandaient un PSA tous les mois. Cette approche était peut-être motivée en partie par les données de l'analyse de Fuerea et al. réalisée à partir de six études de phase 3, qui avaient mis en évidence une association significative entre la réponse PSA précoce à 28jours et le pronostic à long terme [1, 4]. Les résultats de notre enquête montrent une surveillance de plus en plus rapprochée au fur et à mesure de l'évolution de la maladie ; comme décrit dans les recommandations de l'EAU et de l'AFU. L'objectif à ces stades de la maladie est de détecter le plus tôt possible d'éventuels effets délétères du traitement ou une progression de la maladie afin de pouvoir proposer le plus précocement possible une nouvelle stratégie thérapeutique, sans attendre une éventuelle dégradation de l'état général [1, 3]. L'intérêt d'un suivi rapproché et d'un diagnostic précoce des rechutes a également été démontré dans d'autres cadres pathologiques. Dans une étude qui comparait, chez des patients atteints de cancer du poumon localement avancé ou métastatique, les effets d'un suivi personnalisé à partir d'une application mobile spécifique à ceux d'un suivi médical standard [5], il existait un bénéfice de survie dans le groupe ayant bénéficié du suivi rapproché. Rien ne permet à ce stade d'extrapoler ces résultats au cancer de prostate, dont l'histoire naturelle est plus lente, mais la réplication d'une telle étude pourrait être intéressante.


Au stade de la résistance à la castration, en dehors d'essai clinique, l'EAU et l'AFU recommandent pour chaque patient un suivi personnalisé avec a minima, une consultation et un dosage de PSA tous les 2 ou 3 mois [1, 3].


Progression de la maladie et changement de traitement


Contrairement aux stades plus précoces, les critères rapportés dans cette enquête pour évaluer une progression de la maladie et induire un changement de traitement, n'étaient plus le PSA seul, mais l'association de critères cliniques, biologiques et radiologiques. Seuls 15 à 20 % des praticiens modifient la ligne de traitement sur la seule donnée du PSA. Un nouveau bilan d'imagerie est réalisée en cas de progression biologique, même en l'absence de progression clinique. Cette attitude est celle des recommandations de l'EAU, qui préconisent à ce stade de la maladie, l'utilisation des critères du Prostate Cancer Trials Working Group (PCWG) qui associent une imagerie avec la réalisation d'une scintigraphie osseuse et d'un scanner abdominopelvien, un dosage de PSA et une évaluation du bénéfice clinique [7, 1, 6].


Conclusions


Cette enquête a évalué les modalités de surveillance de la maladie et les critères qui conduisaient un changement de traitement dans le CRPC. Les résultats ont rapporté des pratiques relativement homogènes entre les différentes spécialités. L'arrivée récente de nouvelles options thérapeutiques dans le CPRC métastatique a modifié les algorithmes de prise en charge et offre la possibilité d'envisager plusieurs lignes de traitement. Ces nouvelles approches thérapeutiques justifient un rythme de surveillance rigoureux afin de ne pas manquer le moment le plus opportun pour changer de ligne de traitement, mais également pour ne pas interrompre à tort un traitement potentiellement efficace.


Déclaration de liens d'intérêts


Enquête effectuée avec le soutien des laboratoires Sanofi.




Tableau 1 - Cas clinique.
  Situation clinique  Stratégie thérapeutique 
  Mars 2008 : CaP (Gleason 7) chez un patient de 69 ans
Postopératoire : Gleason 7 (4+3), pT3a R1, PSA<0,01 
Prostatectomie totale 
Étape 1  Septembre 2011 : récidive biochimique (PSA à 5ng/mL), temps de doublement du PSA (PSA-DT)<12 mois
Bilan d'extension : absence de lésion métastatique 
Agoniste de la LH-RH (aLH-RH) pendant 18 mois avec nadir à 1ng/mL 
Étape 2  Janvier 2013 : patient peu symptomatique, PSA à 6ng/mL et PSA-DT<12 mois  Poursuite de l'aLH-RH 
Étape 3  Juillet 2013 : PSA à 4ng/mL, testostéronémie à 0,2g/mL, douleurs modérées
Bilan d'imagerie : lésions osseuses du squelette axial et appendiculaires 
Poursuite de l'aLH-RH et initiation d'un traitement par un agent ciblant la voie androgénique (ACVA) 
Étape 4  Mars 2014 : majoration des douleurs, PSA à 30ng/mL
Nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse, pas d'anomalie sur le scanner abdominopelvien 
Arrêt de l'ACVA, poursuite de l'aLH-RH et chimiothérapie par docétaxel 
Étape 5  Novembre 2014 : Après 9 mois de traitement, normalisation du PSA  Arrêt du docétaxel, poursuite de l'aLH-RH seul 
Étape 6  Avril 2015 : réapparition des douleurs, PSA à 45ng/mL et nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse  Poursuite de l'aLH-RH, traitement par cabazitaxel 



Légende :
CaP : cancer de la prostate ; ACVA : agent ciblant la voie des androgènes.



Tableau 2 - Cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) traité par un agent ciblant la voie des androgènes (ACVA). Critères de progression à l'origine d'un changement de traitement.
Réponses  Total (%)  Urologues (%)  Oncologues médicaux et radiothérapeutes (%) 
Augmentation des douleurs  57  62  54 
PSA stable et absence de douleur  0,6  0,5  0,8 
PSA stable et augmentation des douleurs  35  32  41 
Élévation du PSA et absence de douleur  15  15  17 
Élévation du PSA et augmentation des douleurs  82  83  89 
PSA stable mais apparition de foyers à la scintigraphie osseuse  40  35,5  50 
Élévation du PSA et apparition de foyers à la scintigraphie osseuse  71  64  89 
Progression viscérale et/ou ganglionnaire  79  76  91 





Tableau 3 - Cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) traité par docétaxel : critères de progression à l'origine d'un changement de traitement.
Réponses  Total (%)  Urologues (%)  Oncologues médicaux et radiothérapeutes (%) 
Augmentation des douleurs  53  62  47 
PSA stable et absence de douleur 
PSA stable et augmentation des douleurs  37  39  38 
Élévation du PSA et absence de douleur  18  15  23 
Élévation du PSA et augmentation des douleurs  80,5  78  93 
PSA stable mais apparition de foyers à la scintigraphie osseuse  41  33  57 
Élévation du PSA et apparition de foyers à la scintigraphie osseuse  74  65  96 
Progression viscérale et/ou ganglionnaire  78  71,5  96 





Tableau 4 - Cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) stable à distance de la chimiothérapie : critères de progression à l'origine d'un nouveau traitement.
Réponses  Total (%)  Urologues (%)  Oncologues médicaux et radiothérapeutes (%) 
Augmentation des douleurs  56  62  53 
PSA stable et absence de douleur 
PSA stable et augmentation des douleurs  38  40  40 
Élévation du PSA et absence de douleur  22  20  28 
Élévation du PSA et augmentation des douleurs  83  83  93 
PSA stable mais apparition de foyers à la scintigraphie osseuse  38  32  52 
Élévation du PSA et apparition de foyers à la scintigraphie osseuse  72  64  93 
Progression viscérale et/ou ganglionnaire  80  75  96 





Tableau 5 - Cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) traité par cabazitaxel : surveillance de la maladie.
  Critères  Total (%)  Urologues (%)  Oncologues médicaux et radiothérapeutes (%) 
Fréquence des consultations  À chaque séance de chimiothérapie  55  40  86 
Consultation tous les 3 mois  25,5  33  18 
Fréquence du dosage du PSA  À chaque cycle  28  18  47 
Tous les 3 cycles  45  46  49 
Tous les 6 cycles 
Fréquence testostéronémie  Tous les 3 mois  17  16  21 
Tous les 6 mois 
Pas de testostéronémie  28  28  31 
Rythme imagerie  Scintigraphie osseuse tous les 3 mois  25  22  35 
Scintigraphie osseuse à la demande  43  41,5  52 
Scanner abdominopelvien tous les 3 cycles  30,5  22  48 
Scanner abdominopelvien à la demande  39  42  41 




Références



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