Surveillance active du cancer de prostate ayant des critères de latence : les critères SURACAP sont-ils suffisants ?

25 avril 2011

Auteurs : E. Xylinas, X. Durand, A. Campeggi, G. Ploussard, Y. Allory, D. Vordos, A. Hoznek, A. De La Taille, C.-C. Abbou, L. Salomon
Référence : Prog Urol, 2011, 4, 21, 264-269
Objectifs

Étudier les caractéristiques anatomopathologiques des pièces de prostatectomie totale (PT) des patients inclus dans l’étude SURACAP.

Méthodes

À partir de 2000 patients ayant eu une PT de 1998 à 2010, ont été identifiés, ceux répondant aux critères de surveillance active, selon les critères de SURACAP : âge inférieur à 75 ans, espérance de vie supérieure à dix ans, stade clinique T1c ou T2a, PSA inférieur à 10ng/ml, un adénocarcinome prostatique diagnostiqué à partir d’une série de biopsies comprenant au moins dix carottes, avec les caractéristiques suivantes : moins de trois biopsies positives, aucune ne comprenant plus de 3mm de cancer, un score de Gleason inférieur à 7. Parmi les patients répondant à ces critères, ont été retenu ceux ayant eu le diagnostic de cancer sur une deuxième série de biopsies (première série négative) afin de se rapprocher au mieux des critères de SURACAP qui demande une deuxième série de biopsie pour valider les résultats de la première. Chez ces patients, ont été évalués le score de Gleason sur la pièce, le stade pathologique (TNM), le statut des marges chirurgicales.

Résultats

Quarante-huit patients répondaient à ces critères. L’âge moyen était de 65,4 ans, le stade clinique était T1c pour 95 % et T2a pour 5 % d’entre eux. Le PSA préopératoire était de 6,1ng/ml. Le score de Gleason de la pièce opératoire était de 6 (3+3) chez 57 % des patients, de 7 (3+4) chez 38 % et de 8 (4+4) chez 5 % des patients. La sous-évaluation du score de Gleason (comparaison biopsies-pièce) était de 43 % (95 % de Gleason 7 et 5 % de Gleason 8). Le stade pathologique était dans 81 % de pT2a-c, 17 % de pT3a et 2 % de pT3b. Le taux de marges chirurgicales positives était de 17 %.

Conclusion

Il existait une sous-corrélation du score de Gleason de 43 % et une maladie extraprostatique chez 19 % des patients ayant les critères de surveillance active sur une deuxième série de biopsies (la première étant négative).




 




Introduction


Le cancer de prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme. Il est une des causes majeures de décès par cancer chez l'homme, en particulier dans les pays européens [1]. L'augmentation de l'incidence du cancer prostatique qui a fait suite à la généralisation de l'utilisation du PSA, s'est actuellement ralentie en France même si elle reste régulière. Cette pratique a modifié les stades au moment du diagnostic, avec un déplacement des stades avancés (métastatiques) vers des stades localisés, en particulier les stades T1c, c'est-à-dire patient asymptomatique et toucher rectal (TR) ne permettant pas de suspecter une tumeur [2]. Dans une analyse européenne de l'évolution des caractéristiques histologiques des pièces de prostatectomies entre les années 1993 et 2004, la proportion de stades intra-prostatiques (pT2) est passée de 28 % à 82 % [3].


Des études rétrospectives suggèrent que certains cancers de bas grade, s'ils ne sont pas traités, sont associés à un risque de mortalité spécifique minime [4, 5]. Se pose le problème du surtraitement éventuel de certains cancers peu évolutifs, qui est associée à une morbidité urinaire et sexuelle ayant un impact significatif sur la qualité de vie. Le concept de surveillance active (SA) du cancer prostatique s'inscrit dans cette démarche. Le patient n'est pas traité immédiatement mais surveillé de façon régulière. Il est traité secondairement en cas de progression clinique, biologique ou histologique de sa tumeur [4]. Cette approche reste curative ; son objectif est de ne traiter que les tumeurs évolutives en permettant au patient de retarder, voire d'éviter le traitement et ses effets indésirables s'il n'est pas nécessaire. Le Comité de cancérologie de l'Association française d'urologie souligne, la faisabilité de la SA pour les cancers de prostate à faible risque chez les patients demandeurs [6]. Cependant, les résultats à long terme de la SA ne sont pas connus comme il n'existe à ce jour aucune étude randomisée comparant la SA au traitement d'emblée. Enfin, les modalités de la surveillance active ne sont pas établies, plusieurs protocoles existent combinant les données du TR, le dosage du taux de PSA, les résultats des biopsies prostatiques.


Le protocole français de surveillance active SURACAP est une étude longitudinale prospective d'une cohorte de patients porteurs d'un adénocarcinome prostatique localisé considéré comme latent [7]. Elle étudie la survie spécifique à dix ans de ceux acceptant une surveillance active. Son originalité par rapport aux autres protocoles de surveillance active, est de proposer une deuxième série de biopsie, dans les trois mois, pour valider les résultats de la première série de biopsie (une ou deux biopsies positives, moins de 3mm de tumeurs, score de Gleason inférieur à 7). Cette deuxième série de biopsie est la caractéristique de SURACAP : aucune donnée concernant les résultats anatomopathologiques n'est actuellement disponible. Le but de notre étude était d'étudier, par assimilation, les caractéristiques anatomopathologiques des pièces de prostatectomie totale (PT) des patients incluables dans SURACAP.


Méthodes


À partir d'une base de données prospective de 2000 patients opérés entre 1998 et 2010, ont été identifiés ceux répondant aux critères de surveillance active selon SURACAP : âge inférieur à 75 ans, espérance de vie supérieure à dix ans, stade clinique T1c ou T2a, PSA inférieur à 10ng/ml, un adénocarcinome prostatique diagnostiqué à partir d'une série de biopsies comprenant au moins dix carottes, avec les caractéristiques suivantes : moins de trois biopsies positives, aucune ne comprenant plus de 3mm de cancer, un score de Gleason inférieur à 7.


Pour valider la deuxième série de biopsie proposée dans SURACAP, n'ont été retenus que ceux ayant eu le diagnostic de cancer sur une deuxième série de biopsies (première série négative) (Tableau 1). Tous les patients ont eu une IRM prostatique. Chez ces patients, ont été évalués le score de Gleason sur la pièce, le stade pathologique (TNM), le statut des marges chirurgicales. Une comparaison entre les données biopsiques et les données anatomopathologiques des pièces opératoires a ensuite été réalisée.


Résultats


Quarante-huit patients répondaient à ces critères. Les caractéristiques cliniques et biopsiques sont données dans le Tableau 2. Tous les patients ont eu une IRM en préopératoire montrant dans tous les cas une tumeur intraprostatique sans effraction capsulaire ni envahissement des vésicules séminales. Le score de Gleason de la pièce opératoire était de 6 (3+3) chez 57 % des patients, de 7 (3+4) chez 38 % et de 8 (4+4) chez 5 % des patients. La sous-évaluation du score de Gleason entre les biopsies et la pièce opératoire était de 43 %. Le stade pathologique était : 81 % de pT2a-c, 17 % de pT3a et 2 % de pT3b (Figure 1). Le taux de marges chirurgicales positives était de 17 %.


Figure 1
Figure 1. 

Résultats pathologiques des patients éligibles en préopératoire pour la surveillance active.





Discussion


Plusieurs protocoles de surveillance active ont été proposés pour éviter le risque de surtraitement des cancers de la prostate indolents. Seules des études prospectives randomisées pourraient permettre de reconnaître le rôle de la SA comme traitement curatif de ces tumeurs localisées. Les critères d'inclusion des protocoles ont beaucoup évolué au fil du temps, et il y a un écart important entre ceux proposés initialement et ceux qui sont actuellement en cours. En 1994, Epstein avait proposé des critères prédictifs basés sur une analyse rétrospective de pièces de prostatectomie. Les critères retenus étaient le score de Gleason de la biopsie inférieur ou égal à 6, moins de 50 % des carottes positives (sur un prélèvement en comprenant au moins 6), moins de la moitié de chaque carotte envahie par du cancer, et une densité de PSA (PSAd) inférieure à 0,15ng/ml/g [8]. Cheng et al. [9], à partir de l'analyse de 336 patients ayant eu une PT ont rapporté comme facteurs prédictifs d'un volume tumoral inférieur à 0,5 cm3, le nombre de carottes positives et la longueur du tissu tumoral sur les carottes. Ainsi 30, 4 et 0 % des patients ayant respectivement une seule carotte, deux carottes ou plus de deux carottes positives avaient une lésion de moins de 0,5 cm3. Parmi les patients ayant une seule carotte positive, 34, 28 et 14 % avaient une lésion de moins de 0,5 cm3 si respectivement moins de 5, entre 5 et 10 % et entre 10 et 20 % de la carotte était envahie. L'absence de standardisation du nombre de carottes prélevées limite l'impact pratique de cette série. Ochiai et al. [10] ont rapporté leur expérience fondée sur des biopsies de plus de six carottes. Les auteurs ont analysé 207 prostatectomies totales chez des patients ayant eu dix ou 11 carottes biopsiques. Parmi ces patients, 45 (soit 21,7 %) avaient une tumeur qualifiée de latente (pT<pT3, Gleason<7, volume<0,5 cm3). L'incidence était de 42,5, 16,4 et 5,4 % si respectivement 1, 2 ou plus de 2 carottes étaient positives. Les facteurs prédictifs de tumeur latente pour les patients ayant une seule carotte positive étaient le score de Gleason inférieur à 7, une longueur tumorale de moins de 2mm et une glande prostatique dépassant 50g. L'étude la plus aboutie est celle de l'équipe de Toronto dirigée par Klotz. Elle reposait sur l'analyse de 299 patients [11]. Les patients inclus avaient tous les critères suivants : stade T1c – T2a, PSA inférieur ou égal à 10ng/ml, score de Gleason inférieur ou égal à 6. Pour les patients dont l'espérance de vie était de plus de 15 ans, les critères d'Epstein [8] suivants s'appliquaient en plus : moins de trois carottes positives, moins de 50 % de la longueur de chaque carotte envahie. La surveillance reposait sur un TR et un dosage du PSA tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les six mois (si le PSA était stable), la réalisation de biopsies prostatiques systématiques à un an (10–12 carottes) puis tous les trois ans jusqu'à l'âge de 80 ans. Les critères conduisant à un traitement actif étaient soit la demande du patient, l'apparition de grade 4 majoritaire sur les biopsies, soit un temps de doublement du PSA (fondé sur au moins huit prélèvements) inférieur à trois ans. À huit ans, la survie globale était de 78,6 %, la survie spécifique de 97,2 %. Parmi les patients inclus, 74 % n'ont pas été traités après un suivi médian de 6,8 ans. Les critères les plus fréquents conduisant à un traitement actif ont été un temps de doublement du PSA inférieur à trois ans, une demande directe des patients et une progression histologique sur les biopsies itératives. Parmi les patients ayant eu une PT, 58 % étaient des pT3, et 8 % étaient des pN+. Ces deux points étaient une des limites des critères d'inclusion et de surveillance utilisés par cette équipe. L'autre étude de référence est celle de Warlick et al. [12] qui ont rapporté une série de 38 patients inclus avec des critères différents et plus stricts. Les patients surveillés avaient tous les critères suivants : stade T1c, PSA inférieur à 10ng/ml, score de Gleason inférieur ou égal à 6, moins de trois carottes positives (sur au moins six carottes), moins de 50 % de tumeur sur chaque carotte envahie. La surveillance reposait sur un TR et un dosage du PSA semestriel, et des biopsies prostatiques annuelles systématiques. Un traitement actif était proposé en cas d'apparition de grade 4 majoritaire sur les biopsies, plus de deux carottes positives sur les biopsies itératives, plus de la moitié d'une carotte envahie par de la tumeur, ou à la demande du patient. La série a été appariée à une série de patients consécutifs ayant eu une PT. Comme dans l'étude de Klotz, si la cause principale de traitement actif a été une progression, 23 % des patients ont demandé un traitement actif malgré l'absence de signes objectifs de progression. Le message important de cette étude était que pour cette population très sélectionnée, le traitement différé de trois ans n'a pas eu d'impact négatif sur les caractéristiques anatomopathologiques des pièces opératoires.


Dans notre étude essayant d'évaluer les résultats des pièces opératoires des patients incluables dans SURACAP, 19 % des patients avaient une extension extracapsulaire et 17 % avaient des marges chirurgicales positives. Le taux de sous-évaluation du score de Gleason était de 43 %. Ces résultats ont été obtenus en utilisant les critères les plus proches possibles de ceux utilisés dans SURACAP, et en ayant en plus les résultats de l'IRM préopératoire. Ces résultats suggèraient que les critères d'inclusion pour ce protocole français, manquent de fiabilité pour définir les cancers à faible risque. En effet, le stade pathologique pT3 est un des critères du cancer à haut risque de récidive et de progression après traitement local. Les différentes études considèrent que le risque de récidive biochimique à dix ans des tumeurs pT3a est de l'ordre de 50 % [6]. D'autres travaux corroborent ces résultats [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]. Dans ces études (Tableau 3), 3 à 20 % des patients répondant aux critères de la SA avaient une atteinte extracapsulaire et 9 à 55 % une sous-évaluation du score de Gleason. Pour certains auteurs, un des éléments qui pourrait améliorer l'inclusion des patients dans un protocole SA est celui de la rebiopsie précoce. Celle-ci est recommandée par le CCAFU [6] mais n'est pas souvent réalisée dans les protocoles actuels. Récemment, Berglund et al. [20] ont montré que 27 % des patients qui répondaient aux critères de SA après une première série de biopsie n'entraient plus dans ces critères lorsqu'ils étaient rebiopsiés. La rebiopsie serait un moyen utile d'écarter les tumeurs trop étendues et/ou avec un score de Gleason trop élevé. Cette rebiopsie à moins de six mois (au mieux trois mois après la première) est un des piliers des critères de sélection du protocole SURACAP. Elle constitue le principal biais de notre étude, à savoir que nous avons sélectionné et analysé les pièces opératoires des patients diagnostiqués sur une deuxième série de biopsies (la première étant négative). Une autre question est celle du rôle éventuel de l'IRM dans la sélection des patients. Il est logique de penser que la SA ne peut être proposée que si l'IRM ne montre pas d'effraction extracapsulaire. Or, l'IRM n'est pas considérée aujourd'hui comme un des critères pour envisager cette option. Il existe très peu d'études utilisant l'IRM comme critère de sélection pour la SA. Cabrera et al. [21] ont analysé une série de patients sélectionnés pour la SA et se sont demandé si le fait que la tumeur soit visible ou non en IRM avec spectroscopie était un facteur pronostique. Aucune corrélation n'a été mise en évidence entre la visibilité de la tumeur sur l'IRM et les risques de progression tumorale. L'équipe de De Souza [22] a démontré qu'il existait des différences significatives entre les tumeurs de faible risque de D'Amico et les tumeurs de risque intermédiaire ou élevé en IRM de diffusion. Ces données sont encore controversées mais l'IRM serait une des pistes pour affiner les critères d'inclusion pour la SA. Dans notre étude tous les patients ont eu une IRM préopératoire, cette dernière ne mettait pas en évidence ni d'effraction capsulaire ni d'envahissement des vésicules séminales.


Comme il n'existe à ce jour aucune étude randomisée comparant la SA au traitement d'emblée, les résultats de la SA n'ont pas été clairement établis. La variabilité des critères d'inclusions utilisés pour la SA entre les différentes équipes montre bien que cette option n'est pas validée et qu'elle demeure en cours d'évaluation.


Conclusion


Il est difficile de valider les critères de SURACAP qui exigent une deuxième série de biopsie. Pour cela nous avons imaginé d'étudier les pièces des patients diagnostiqués sur une deuxième série de biopsie. Même dans ce cas, nous avons trouvé 19 % de stade pT3 et 43 % de sous évaluation du score de Gleason. Ces résultats ne préjugent pas de l'évolution de ces cancers. En matière d'analyse des pièces opératoires, les critères de sélection SURACAP ne seraient pas suffisants mais nous aurons les résultats en termes de survies globale et spécifique dans dix ans.


Conflit d'intérêt


Aucun.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Critères d'inclusion du protocole SURACAP.
Critères d'inclusion dans le protocole de surveillance active SURACAP  
Patient candidat à un traitement curateur 
Espérance de vie>10 ans 
Âge inférieur<75 ans 
Stade clinique T1c ou T2a 
PSA sérique≤10ng/mL 
Diagnostic de cancer de la prostate histologiquement confirmé 
Critères de cancer de la prostate à faible risque 
10 carottes biopsiques prélevées 
<3 carottes présentant de la tumeur 
Aucune carotte envahie sur plus de 3mm 
Score de Gleason<
Patient acceptant le principe de la surveillance active 
Patient acceptant la réalisation de secondes biopsies prostatiques dans les 6 mois maximum (idéalement 3 mois) 





Tableau 2 - Caractéristiques préopératoires des patients.
Âge moyen (années, écart-type)   65,4 (6,2) 
Indice de masse corporelle (Kg/m 2 , écart-type)   25,8 (3,6) 
PSA moyen (ng/ml, écart-type)   6,1 (1,8) 
Score de Gleason des biopsies (n,%) <7   48 (100 %) 
Stade clinique (n,%)    
T1c  46 (95 %) 
T2a  2 (5 %) 





Tableau 3 - Résultats anatomopathologiques des principales séries de la littérature des patients éligibles pour la surveillance active ayant eu une prostatectomie totale.
Référence  Année  Nombre total de patients  Proportion de patients éligibles (%)  Critères de surveillance active 
Score de Gleason sous-évalué (%)  Extension extracapsulaire (%) 
        TNM  Score de Gleason  PSA (ng/ml)  PSA densité  Nombre de biopsies positives  Longueur tumorale     
Bastian et al. [13 2004  237  100  T1c  –  –  <0,15  ≤ ≤50 %  9,7  8,4 
Louie-Johnsun et al. [14 2009  1080  51  ≤T2a  ≤ ≤10  –  –  –  23 
Azancot et al. [15 2009  273  25  ≤T2a  ≤ ≤10  <0,15  ≤ ≤50 %  32  20 
 
Conti et al. [16 2010  1097  30  T1–T2  ≤ ≤15  –  ≤ ≤50 %  31  14 
      22  T1  ≤ ≤10  –  ≤1  ≤50 %  35  11 
      82  T1–T2  ≤ ≤20  –  –  –  29  18 
      T1  ≤ –  ≤0,15  ≤ ≤50 %  23 
      87  T1–T2  ≤ –  –  –  –  87  19 
 
Suardi et al. [17 2010  874  6,9  T1c  ≤ –  ≤0,15  ≤ ≤50 %  28,2  5,9 
      9,7  T1–T2  ≤ ≤10  <0,2  ≤ –  27,9  3,3 
 
Thaxton et al. [18 2010  4625  92,8  T1c  ≤ –  –  –  –  –  18 
      82,9  ≤T2b  ≤ ≤15        –  17 
      54,6  T1c  –  –  –  –  –  –  15 
 
Ploussard et al. [19 2010  468  19  T1c  ≤ ≤10  –  ≤ <3mm  48,3  11,2 
      23,9  T1c  ≤ ≤10  –  ≤ <50 %  53,6  14,3 
      37,8  T1c  ≤ ≤10  –  <33 %  –  55,4  17,5 




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