Suivi biologique du cancer de la prostate traité par radiothérapie exclusive : valeur pronostique du PSA pré-thérapeutique, du PSA Nadir et de la demi-vie du PSA

20 août 2002

Mots clés : radiothérapie, Cancer de la prostate, demi-vie du PSA, nadir du PSA, récidive biologique.
Auteurs : CHAUTARD D., CELLIER P., DALIFARD I., PABOT du CHATELARD P., CHAUSSIS F., VIELLE B., SORET J.Y., PASSAGOT J., COURTE C., DAVER A.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 421-428
Objectifs : Evaluation rétrospective de la valeur pronostique du PSA pré-thérapeutique, du PSA nadir et de la demi-vie du PSA comparés au grade et au stade après traitement du cancer de la prostate par radiothérapie. Patients et Méthodes: 122 patients (19 T1 (15.6%), 31 T2a (25,4%), 26 T2b (21,3%), 20 T3a (16,4%), 19 T3b (15,6%), 7 Tx (5.7%)) traités par radiothérapie exclusive ont été étudiés. Le suivi médian était de 75,4 mois. Le traitement était une irradiation de haute énergie sur la loge prostatique pour 31 patients (25,4%) et sur le pelvis et la loge prostatique pour 91 patients (74,6%). La concentration en PSA a été dosée rétrospectivement. L'influence des différents paramètres sur la non-survenue d'échec biologique défini d'après les critères de l'ASTRO et sur la survie globale a été étudiée en univarié puis en multivarié avec un modèle de Cox.
Résultats : 29,5% des patients n'avaient pas de récidive biologique après un suivi moyen de 82 mois alors que la récidive biologique survenait chez 70,5% des patients dans un délai moyen de 5 mois. Chez ces derniers, 28 (33%) présentèrent une récidive clinique dans un délai moyen de 26 mois (4 à 80 mois) conduisant à 17 décès. Les modalités d'irradiation et le PSA pré-thérapeutique étaient sans influence sur le pronostic. Le PSA nadir médian des patients sans récidive était 0,24 ng/ml. Le taux de récidive était moins élevé au dessous de 0,5 ng/ml pour les récidives biologiques (45,5% vs 86,8%) (p<0.0001) et cliniques (9,1% vs 31,6%) (p<0.05). En analyse multivariée, le PSA nadir (p=0.009), la demi-vie du PSA (p<0.001) et le score de Gleason (p=0.004) étaient les facteurs pronostiques influençant la survie alors que le PSA nadir était le seul facteur pronostique de la récidive biologique (p = 0,001).La séparation des patients en deux groupes de pronostic significativement différents selon qu'ils possèdent ou non au moins deux facteurs de bon pronostic (PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml, score de Gleason inférieur à 7, demi-vie supérieure à 6 mois) montre qu'à 9 ans, le taux de décès était deux fois plus important dans le groupe de mauvais pronostic que dans le groupe de bon pronostic (85,5% contre 38,6%).
Conclusion : Un taux de PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml, une demi-vie de décroissance du PSA supérieure à 6 mois et un Gleason inférieur à 7 prédisent chez nos patients un faible risque de récidive biologique et une survie prolongée après traitement par radiothérapie exclusive.



La valeur pronostique ajoutée de l'antigène spécifique de la prostate par rapport au stade clinique et au score de Gleason dans le suivi du cancer de la prostate traité par radiothérapie exclusive a été étudiée, qu'il s'agisse du taux de PSA avant traitement, du taux de PSA nadir, et de la cinétique de décroissance après traitement [8]. Si un taux de PSA avant traitement supérieur à 10 ng/ml prédit la récidive locale dans la moitié des cas à 10 ans [7], c'est surtout en association avec le grade et le stade clinique, dans le calcul de scores de risque de récidive que le PSA avant traitement a été utilisé [12]. Il a été démontré que la demi-vie du PSA n'avait pas de valeur pronostique [14, 17] bien qu' un taux de PSA inférieur à 2 ng/ml obtenu 3 mois après la radiothérapie ne soit associé qu'à 26% de récidive contre 100% lorsqu'il est supérieur à 10 ng/ml [18]. Enfin, le PSA nadir, taux de PSA le plus bas observé après traitement, quelque soit le délai, semble apporter une meilleure information pronostique. En effet, le PSA nadir permet de prendre en compte à la fois l'action différée de la radiothérapie sur le tissu prostatique malin ou bénin et la sécrétion résiduelle de PSA attribuée par certains au tissu prostatique bénin persistant. L'efficacité croissante des traitements de radiothérapie du fait, d'une part de l'augmentation de doses permise par la radiothérapie conformationnelle [11] et d'autre part du développement de la curiethérapie [3, 10], conjuguées à l'augmentation de sensibilité des dosages de PSA ont diminué progressivement le seuil du PSA nadir exigé pour pronostiquer la guérison.

Cette étude évalue l'introduction de ces paramètres de cinétique calculés sur l'évolution du taux de PSA dans le suivi des patients. Nous comparons rétrospectivement la valeur pronostique du PSA pré-thérapeutique, du PSA nadir et de la demi-vie du PSA avec le grade et le stade après traitement par radiothérapie externe de 122 patients atteints de cancer de la prostate.

PATIENTS ET METHODES

Patients

Cent vingt-deux patients atteints de cancer de la prostate cliniquement localisé, traités par radiothérapie exclusive, c'est à dire sans traitement hormonal néo-adjuvant associé, dans le service de radiothérapie du CRLCC Paul Papin d'Angers, entre 1986 et 1999, ont été étudiés rétrospectivement. L'âge moyen au diagnostic était de 70 ans avec des extrêmes de 52 à 82 ans. Le suivi médian était de 75,4 mois avec des extrêmes de 13,8 à 156 mois. Le diagnostic de cancer de la prostate a été fait par biopsies échoguidées pour 44,3%, par résection trans-uréthrale de la prostate pour 45.9% et par adénomectomie pour 9.8% des patients. Selon la classification TNM de 1997, on dénombrait 19 T1 (15.6%), 31 T2a (25,4%), 26 T2b (21,3%), 20 T3a (16,4%), 19 T3b (15,6%) et 7 Tx (5.7%); 16 N0 (13.1%), 2 N+ (1.7%) et 104 Nx (85.2%) et 122 M0 (100%). Les Scores de Gleason se répartissent de la façon suivante : de 2 à 4 : 14 (11.5%), de 5 à 7 : 78 (64,0%), de 8 à10 : 23 (18,8%). Sept malades (5,7%) n'ont pas eu de détermination du grade.

Radiothérapie

Tous les patients ont été traités par irradiation de haute énergie (RX 25 MV) par 4 champs fixes orthogonaux. Cent dix neuf patients ont bénéficié d'une irradiation en split-course; le repos thérapeutique était en moyenne de 18,5 ± 4,2 jours (extrêmes de 11 à 33 jours). Le nombre de fractions par semaines était de 4 fractions à 2,25 Gray (Gy) à 5 fractions de 1,8 à 2 Gy.

Le volume cible était le suivant: loge prostatique seule pour 31 patients (25,4%) (groupe P); pelvis et loge prostatique pour 91 cas (74,6%) (groupe PP).

Dans le groupe P, la durée du traitement était en moyenne de 64,7 ± 10,4 jours (extrêmes de 36 à 95 jours). La dose au point ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements) (2) était en moyenne de 64,8 ± 3,8 Gy (extrêmes de 55 à 70 Gy).

Dans le groupe PP, l'étalement du traitement était en moyenne de 61,4 ± 6,6 jours (extrêmes de 50 à 83 jours). Au niveau de la loge prostatique, la dose au point ICRU était en moyenne de 64,8 ± 1,5 Gy (extrêmes de 60 à 70 Gy). Au niveau du pelvis, la dose moyenne au point ICRU était en moyenne de 44,7 ± 1,2 Gy (extrêmes de 40 à 45 Gy).

Dosage du PSA

Pour tous les patients, la concentration en PSA a été dosée rétrospectivement avant traitement et pendant la surveillance à partir d'une sérothèque par le système automatisé VIDAS TPSA® du laboratoire bioMérieux. Le dosage associe la méthode immunoenzymatique sandwich en deux étapes à une détection finale en fluorescence. La limite de détection analytique est de 0,07 ng/ml.

Recueil des données et calculs

Le logiciel BIOMONITOR 3-Prostate® (bio Mérieux) créé spécialement pour le suivi du cancer de la prostate est associé à une base de données et à un module graphique. La base de données contient toutes les informations concernant le patient. Le logiciel permet de représenter graphiquement l'évolution du PSA par la courbe d'évolution des concentrations logarithmiques du PSA en fonction du temps, avec calcul de la demi-vie et du temps de doublement figuré par des droites obliques. Le calcul peut se faire par régression linéaire ou exponentielle avec libre choix des dosages à utiliser pour les calculs. Le nadir est défini comme étant la concentration en PSA la plus basse atteinte le plus tôt lors de sa phase de décroissance après radiothérapie, la demi-vie correspond au temps mis pour obtenir une diminution de 50% de la concentration de PSA calculée avant le traitement. Le temps de doublement est déterminé à partir de la concentration du nadir jusqu'à la valeur élevée du dernier dosage, la récidive biologique est définie par 3 augmentations successives de la concentration en PSA selon les critères de l'ASTRO, la date de l'échec se situant au milieu de l'intervalle entre le nadir et la première augmentation du PSA.

Analyse statistique

La comparaison des concentrations initiales et des paramètres cinétiques du PSA en fonction des différents groupes a été réalisée par les tests non paramétriques de Mann-Whitney pour comparer deux groupes et de Kruskall-Wallis pour comparer plus de deux groupes.

Les calculs de probabilités de survie sans métastases et de survie globale ont été effectués par la méthode de Kaplan-Meier et les comparaisons faites par le test du Log-Rank. L'influence du PSA et ses paramètres cinétiques, du grade et du stade sur la non-survenue d'échec biologique et sur la survie globale a été étudiée en univarié puis en multivarié avec un modèle de Cox. Le taux de significativité a été fixé à 5%.

Résultats

Evolution

Le Tableau I récapitule les valeurs médianes du PSA initial, du PSA nadir et de la demi-vie du PSA en fonction des données anatomo-cliniques et de l'évolution.

Parmi les cent vingt deux patients, trente six patients (29,5%) n'avaient pas de récidive biologique après un suivi moyen de 82 mois (20 à 156 mois) alors que la récidive biologique survenait chez quatre vingt six patients (70,5%) dans un délai moyen de 5 mois (0 à 40 mois). Parmi les patients avec une récidive biologique, 28 (33%) présentèrent une récidive clinique dans un délai moyen de 26 mois (4 à 80 mois) conduisant à 17 décès par cancer de la prostate.

Les survies sans récidive biologique ne sont pas significativement différentes dans les groupes P et PP (p = 0,604), ainsi que les survies globales (p = 0,358). Ainsi, dans la suite des résultats, les groupes P et PP seront réunis.

Influence du PSA pré-thérapeutique

Parmi les 46 patients avec un PSA pré-thérapeutique inférieur à 10 ng/ml (moyenne : 4,7 ng/ml) et les 76 patients avec un PSA pré-thérapeutique supérieur à 10 ng/ml (moyenne : 31,8 ng/ml), on dénombrait respectivement 54,3% et 80,3% de récidives biologiques (p = 0,001), 23,9% et 22,4% de récidives cliniques (NS), 13,0 et 22,4% de décès par cancer (NS).

Influence du PSA nadir

Le PSA nadir médian de ces patients sans récidive était 0,24 ng/ml avec une médiane d'obtention du PSA nadir de 26,1 mois. Parmi les 44 patients avec un PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml, 45,5% ont présenté une récidive biologique alors que parmi les 29 patients dont le PSA nadir était compris entre 0,5 et 1 ng/ml la proportion de récidive biologique était de 79,3%. Le taux de récidive était significativement moins élevé au dessous de 0,5 ng/ml pour les récidives biologiques (45,5% vs 86,8%) (p<0,0001) et cliniques (9,1% contre 31,6%) (p<0,05).

Influence de la demi-vie

Parmi les 50 patients avec une demi-vie supérieure à 6 mois (moyenne : 11,5 mois) et les 70 patients avec une demi-vie inférieure à 6 mois (moyenne : 3,6 mois), on dénombre respectivement 36,0% et 97,1% de récidives biologiques (p<0.0001), 8,0% et 34,3% de récidives cliniques (p<0,001), 6,0% et 28,6% de décès par cancer(p<0.05).

En analyse multivariée, le PSA nadir (p=0,009), la demi-vie du PSA (p<0.001) et le score de Gleason (p=0.004) étaient les facteurs pronostiques influençant la survie alors que le PSA nadir était le seul facteur pronostique de la récidive biologique (p=0,001) (Tableau II).

La probabilité de survie spécifique à 5 ans et à 9 ans en fonction du score de Gleason est de 96,7% et 83,0% pour un score compris entre 2 et 4, 91.9% et 51,9% pour un score compris entre 5 et 7, 72,0% et 31,2% pour un score compris entre 8 et 10. (p<0.007) (Figure 1).

Figure 1 : Comparaison des probabilités de survie selon le score de Gleason stratifié en trois groupes, 2 à 4, 5 à 7 et 8 à 10, calculées par la méthode de Kaplan-Meier.

La probabilité de survie spécifique en fonction du PSA nadir à 5 ans et à 9 ans est de 97,5% et 83,7% pour un PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml et de 87,7% et 43,3% pour un PSA nadir supérieur à 0,5 ng/ml. (p = 0.005) (Figure 2).

Figure 2 : Comparaison des probabilités de survie en fonction du PSA nadir inférieur ou égal et supérieur à 5 ng/ml, calculées par la méthode de Kaplan-Meier.

La probabilité de survie spécifique en fonction de la demi-vie à 5 ans et à 9 ans est de 93,2% et 80,8% pour une demi-vie supérieure à 6 mois et de 90,3% et 49,1% pour une demi-vie inférieure à 6 mois. (p = 0.009) (Figure 3).

Figure 3 : Comparaison des probabilités de survie selon la demi-vie, inférieure ou supérieure à 6 mois, calculées par la méthode de Kaplan-Meier.

Les 113 patients dont les données étaient complètes ont été répartis en deux groupes en fonction des facteurs pronostiques. Les taux de survie du groupe 1, réunissant les 42 patients qui possèdent au moins deux facteurs de bon pronostic : PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml, Gleason inférieur à 7, et demi-vie du PSA supérieure à 6 mois et du groupe 2 réunissant les 71 patients qui possèdent seulement un ou aucun des facteurs de bon pronostic sont de 97,4% et 87,1 % à 5 ans, 85,5% et 38,6% à 9 ans avec une différence statistiquement significative (p=0,001). (Figure 4).

Figure 4 : Comparaison des probabilités de survie des groupes de bon pronostic (au moins deux facteurs de bon pronostic) et de mauvais pronostic (un seul ou aucun facteur de bon pronostic) calculées par la méthode de Kaplan-Meier. Facteurs de bon pronostic: PSA nadir<0,5ng/ml, demi-vie du PSA>6 mois, score de Gleason <7.

Discussion

PSA pré-thérapeutique

KUBAN a démontré qu'un taux de PSA pré-thérapeutique supérieur à 10 ng/ml prédisait un taux de récidive locale de 50% à 10 ans [7]. PISANSKY a établi des nomogrammes évaluant le taux de récidive à 5 ans en fonction du stade, du grade et du PSA pré-thérapeutique [12]. Dans notre étude, la survie à 9 ans des patients avec un PSA inférieur à 10 ng/ml était de 75,6%, et pour ceux dont le PSA était supérieur à 10 ng/ml de 59,0% avec une différence non significative par le test du LogRank. De façon concordante, en analyse multivariée, le PSA pré-thérapeutique n'a prédit ni la récidive biologique, ni la survie.

PSA nadir

La valeur pronostique du PSA nadir a été démontrée par de nombreuses études, mais la valeur seuil significative reste à définir même si, avec le développement du PSA ultra-sensible, et l'augmentation des doses permise par la radiothérapie conformationelle et la curiethérapie, cette valeur a été progressivement abaissée.

CROOK a étudié 118 patients traités par radiothérapie exclusive. La moyenne du PSA nadir des patients sans récidive était de 0,4 ng/ml et la médiane du PSA au dernier dosage était de 0,5 ng/ml. Mais, pour l'auteur, compte tenu des fluctuations du PSA, considérer comme une récidive toute élévation en deçà de 3 ng/ml conduirait à surestimer le taux de récidive. C'est pourquoi il recommande d'observer les patients avec un PSA compris entre 1,5 et 3 ng/ml jusqu'à la survenue sans équivoque d'une récidive [4].

Néanmoins, CRITZ a prôné un abaissement du seuil du PSA nadir en démontrant à partir de 489 patients traités par curiethérapie et radiothérapie externe, que 92% de ceux dont le nadir était inférieur à 0,2 ng/ml n'avaient pas d'élévation secondaire du PSA après 10 ans de suivi alors que le taux de récidive biologique était de 41% pour un nadir compris entre 0,3 et 1 ng/ml et que tout ceux dont le nadir était supérieur à 1ng/ml ont récidivé. Le nadir était obtenu en moyenne 27 mois après la radiothérapie [3].

La plupart des PSA nadir observés fluctuent entre ces deux extrèmes mais dépendent également de la sélection des malades étudiés; localisés T1 et T2 ou extra capsulaires T3 et du traitement réalisé; radiothérapie externe conventionnelle ou conformationnelle, curiethérapie.

Trente-sept mois après curiethérapie, les 76 patients étudiés par Merrick avaient un PSA moyen de 0,33 ng/ml et un PSA médian de 0,2 ng/ml avec un taux actuariel à 5 ans de récidive biologique de 1,3% [10].

Pour KESTIN, la médiane du PSA nadir de 643 patients sans récidive biologique après traitement par radiothérapie externe était de 0,6 ng/ml alors que les 52 patients atteignant un nadir inférieur ou égal à 0,4 ng/ml au bout de 2 ans sont ceux qui possèdaient les meilleures chances de guérison [6].

Parmi 460 patients, en ne considérant que les 26 patients (9%) possédant une concentration du PSA< 0,5 ng/ml 5 ans après l'irradiation, DAVIS a évalué la probabilité de progression à 10 ans à 9% [5].

Parmi 466 patients traités par radiothérapie, le taux de récidive biologique à 5 ans des tumeurs T1 et T2 de l'étude de Perez était de 5% pour un PSA nadir de 0,5 ng/ml et moins et de 20% pour un PSA nadir compris entre 0,6 et 1 ng/ml [11].

Dans notre étude, les patients sans récidive biologique avaient effectivement un PSA nadir médian très bas de 0.24 ng/ml. Si on considère les patients avec un PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml, le taux actuariel d'échec biologique à 5 ans s'élevait à 30, 6%. Ce taux est élevé comparé aux 12% de récidive biologique publiés par KESTIN pour un nadir <0,4 ng/ml et aux 20% environ de récidive biologique à 5 ans publiés par ailleurs [1, 6, 11]. Dans l'étude de KESTIN, les doses délivrées sont légèrement plus élevées que dans notre étude 66,6 Gy en moyenne. Dans l'étude de PEREZ [11] qui retrouvait 5% de récidive pour un nadir <0,5 ng/ml après radiothérapie externe, les doses délivrées étaient également plus élevées que dans notre étude (68 à 77 Gy contre 65 Gy), un quart des patients était traité par radiothérapie conformationnelle, et il s'agissait d'une population de tumeurs T1 et T2, très proches des patients sélectionnés pour la curithérapie chez qui on obtient à peu près les mêmes résultats [10] alors que notre étude comporte 32 % de patients classés T3.

Récidive biologique et survie

Si la récidive biologique annonce inéluctablement la récidive clinique dans un délai de 40 mois environ selon POLLACK [13] et de 4 à 5 ans selon PEREZ [11] et ZAGARS [20] le décès par cancer survient plusieurs années après. Dans une série de 718 patients traités par radiothérapie, SANDLER a calculé une médiane de survie de 7 ans entre la récidive biologique et le décès par cancer [16]. Dans notre étude, l'analyse multivariée montre que la récidive biologique dépend uniquement du PSA nadir alors que la survie n'est pas seulement influençée par le PSA nadir mais aussi par le score de Gleason et la demi-vie du PSA (Tableau II) ce qui explique sans doute comme le souligne également SANDLER, la difficulté qu'il y a à relier entre eux de façon inéluctable la récidive biologique et le décès par cancer.

Score de Gleason

Le score de Gleason constituait un excellent prédicteur de l'échec à la radiothérapie exclusive dans une étude récente de LILLEBY portant sur 178 patients. L'échec était défini par la présence de métastases à distance ou par l'augmentation de volume de la tumeur primitive ou par un taux de PSA supérieur à 10 ng/ml [9]. De même, l'étude d'une population de 1557 patients, obtenue après regroupement de 4 études du Radiation Therapy Oncology Group (médiane de suivi 6 ans pour les plus récentes et 11 ans pour les plus anciennes), montrait que le score de Gleason était un facteur prédictif de décès plus important que le stade clinique et l'envahissement ganglionnaire. Mais le PSA n'était pas pris en compte dans cette étude rétrospective dont la plupart des malades ont été traités avant l'ère du PSA [15]. Les résultats de notre étude vont dans le même sens en démontrant la valeur prédictive du score de Gleason sur la survie mais pas sur la récidive biologique.

Demi-vie du PSA

Les données initiales sur l'intérêt pronostique de la demi-vie après irradiation ont longtemps été contradictoires [19] avant que deux grandes études utilisant des techniques de calcul de régression sophistiquées concluent à son inutilité [14, 21]. Dans notre étude, une demi vie longue était en faveur d'une survie prolongée aussi bien en analyse multivariée que lorsqu'on compare les patients après répartition en deux groupes de demi-vies inférieures à 6 mois et supérieures ou égales à 6 mois. Pour les patients suivis pendant 5 ans, les taux sont comparables mais au delà de 5 ans , les courbes divergent et après 9 ans de suivi on observe une survie actuarielle significativement différente de 49,1% pour les demi-vies de moins de 6 mois et de 80,8% pour les demi-vies de plus de 6 mois (Figure3).

Association de plusieurs facteurs pronostiques

L'association des trois facteurs pronostiques remarqués par l'analyse multivariée a permis de séparer nos patients en deux groupes de pronostic significativement différents selon qu'ils possèdent ou non au moins deux facteurs de bon pronostic (PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml, score de Gleason inférieur à 7, demi-vie supérieure à 6 mois). L'écart entre les survies actuarielles, peu marqué à 5 ans (97,4% contre 87,1%), se creuse à 9 ans et prend une signification pronostique importante, le taux de décès étant deux fois plus important dans le groupe de mauvais pronostic que dans le groupe de bon pronostic (85,5% contre 38,6%). Le suivi médian des patients étant d'un peu plus de 6 ans, durée de suivi courte en matière de cancer de la prostate localisé dont l'évolution doit être évaluée sur plus de 10 ans. Cette stratification est par ailleurs de portée limitée dans la décision thérapeutique puisque deux de ses facteurs prédictifs, PSA nadir et demi-vie du PSA, sont obtenus après l'irradiation.

Conclusion

Les résultats de cette étude ne confirment pas la valeur pronostique du PSA préthérapeutique. En revanche, ils confirment la valeur pronostique du PSA nadir en association avec le score de Gleason et la demi-vie du PSA dans le suivi du traitement du cancer de la prostate par radiothérapie externe. Un taux inférieur à 0,5 ng/ml, une demi-vie de décroissance du PSA supérieure à 6 mois et un Gleason inférieur à 7 prédisent chez nos patients un faible risque de récidive biologique et une survie prolongée.

Références

1. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1997, 37, 1035-1041.

2. CHAVAUDRA,J., BRIDIER A. Definition of volumes in external radiotherapy: ICRU reports 50 and 62. Cancer Radiother., 2001, 5, 472-478.

3. CRITZ, F. A., WILLIAMS W. H., HOLLADAY C. T., LEVINSON A. K., BENTON J. B., HOLLADAY D. A., SCHNELL F. J., JR., MAXA L. S., SHRAKE P. D. Post-treatment PSA <or = 0.2 ng/mL defines disease freedom after radiotherapy for prostate cancer using modern techniques. Urology, 1999, 54, 968-971.

4. CROOK, J.M., CHOAN E., PERRY G.A., ROBERTSON S., ESCHE B.A. Serum prostate-specific antigen profile following radiotherapy for prostate cancer: implications for patterns of failure and definition of cure. Urology, 1998, 51, 566-572.

5. DAVIS, J. W., KOLM P., WRIGHT G. L., JR., KUBAN D., EL-MAHDI A., SCHELLHAMMER P. F. The durability of external beam radiation therapy for prostate cancer: can it be identified? J. Urol., 1999,162,758-761.

6. KESTIN, L. L., VICINI F. A., ZIAJA E. L., STROMBERG J. S., FRAZIER R.C., MARTINEZ A. A. Defining biochemical cure for prostate carcinoma patients treated with external beam radiation therapy. Cancer, 1999,86,1557-1566.

7. KUBAN, D. A., EL-MAHDI A. M., SCHELLHAMMER P. F. Prostate-specific antigen for pretreatment prediction and posttreatment evaluation of outcome after definitive irradiation for prostate cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1995, 32, 307-316.

8. KUBAN, D. A., EL-MAHDI A. M., SCHELLHAMMER P. F. PSA for outcome prediction and posttreatment evaluation following radiation for prostate cancer: do we know how to use it? Semin Radiat. Oncol., 1998,8,72-80.

9. LILLEBY, W., TORLAKOVIC G., TORLAKOVIC E., SKOVLUND E., FOSSA S. D. Prognostic significance of histologic grading in patients with prostate carcinoma who are assessed by the Gleason and World Health Organization grading systems in needle biopsies obtained prior to radiotherapy. Cancer, 2001, 92, 311-319.

10. MERRICK, G.S., BUTLER W.M., LIEF J.H., GALBREATH R. W. Five-year biochemical outcome after prostate brachytherapy for hormone-naive men <or = 62 years of age. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, 50, 1253-1257.

11. PEREZ, C.A., MICHALSKI J.M., LOCKETT M. A. Chemical disease-free survival in localized carcinoma of prostate treated with external beam irradiation: comparison of American Society of Therapeutic Radiology and Oncology Consensus or 1 ng/mL as endpoint. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, 49, 1287-1296.

12. PISANSKY, T.M., KAHN M.J., RASP G.M., CHA S.S., HADDOCK M.G.:BOSTWICK D.G. A multiple prognostic index predictive of disease outcome after irradiation for clinically localized prostate carcinoma. Cancer, 199779, 337-344.

13. POLLACK, A., ZAGARS G. K.:KAVADI V. S. Prostate specific antigen doubling time and disease relapse after radiotherapy for prostate cancer. Cancer, 1994, 74, 670-678.

14. RITTER, M. A., MESSING E. M., SHANAHAN T. G., POTTS S., CHAPPELL R. J., KINSELLA T. J. Prostate-specific antigen as a predictor of radiotherapy response and patterns of failure in localized prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1992, 10, 1208-1217.

15. ROACH, M., 3rd, LU J., PILEPICH M.V., ASBELL S.O., MOHIUDDIN M., TERRY R., GRIGNON D. Long-term survival after radiotherapy alone: radiation therapy oncology group prostate cancer trials. J. Urol., 1999,161,864-868.

16. SANDLER, H.M., DUNN R.L., McLAUGHLIN P.W., HAYMAN J.A., SULLIVAN M.A.:TAYLOR J. M. Overall survival after prostate-specific-antigen-detected recurrence following conformal radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2000, 48, 629-633.

17. ZAGARS, G.K. Prostate-specific antigen as a prognostic factor for prostate cancer treated by external beam radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1992, 23, 47-53.

18. ZAGARS, G.K. The prognostic significance of a single serum prostate-specific antigen value beyond six months after radiation therapy for adenocarcinoma of the prostate. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1993, 27, 39-45.

19. ZAGARS, G.K. Serum PSA as a tumor marker for patients undergoing definitive radiation therapy. Urol. Clin. North. Am., 1993, 20, 737-747.

20. ZAGARS, G.K. Prostate specific antigen as an outcome variable for T1 and T2 prostate cancer treated by radiation therapy. J. Urol., 1994, 152, 1786-1791.

21. ZAGARS, G.K., POLLACK A. The fall and rise of prostate-specific antigen. Kinetics of serum prostate-specific antigen levels after radiation therapy for prostate cancer. Cancer, 1993, 72, 832-842.