Stop à “l’anticholinergic bashing” !

25 septembre 2019

Auteurs : G. Amarenco, X. Gamé, B. Peyronnet, C. Hentzen
Référence : Prog Urol, 2019, 11, 29, 525-528




 



Nous suivons tous l'actualité. Et nous nous occupons tous de patients avec hyperactivité vésicale. Nous avons tous appris les bons "us et coutumes" en matière de thérapeutique et tout autant tous assimilé les bonnes règles (dicta ?) de "l'E.B.M." (Evidence Based Medicine ). Et nous devenons ainsi frileux, voire peureux, pour prescrire nos bons vieux anticholinergiques quand un de nos patients, notamment âgé, se plaint d'urgences mictionnelles (pour ne pas utiliser le terme barbare, vrai néologisme et tout autant anglicisme, d'urgenturie), de fuites sur impériosité, de pollakiurie, de nycturie..


Avons-nous des raisons objectives, fondées sur la science.. ou sur l'expérience, pour éviter à tout prix tout traitement anti-muscarinique ? Devons-nous adhérer à cet "anticholinergic bashing" qui fait désormais florès dans la littérature internationale ?


Pas sûr..


Depuis des années, nombre de médications sont prescrites en connaissant leur possibilité d'effets secondaires, parfois même graves. Nous prévenons les patients, discutons avec eux de la balance bénéfice-risque, nous tentons des solutions alternatives d'ailleurs elles non plus non dépourvues d'effets secondaires. C'est le cas pour de nombreux traitements cardio-vasculaires, neurologiques, pulmonaires, anti-infectieux et en fait aucune des spécialités médicales n'est réellement épargnée par cette réalité : il est bien exceptionnel qu'un médicament soit d'une totale innocuité, l'épaisseur du Vidal en fait foi.


Ce problème est sans doute moins questionnable pour les thérapeutiques où il existe une problématique vitale ou pour le moins, grave (coronaropathie, embolie pulmonaire, méningite, infections systémiques, comitialité), ou celles prescrites pour tenter d'enrayer l'évolution d'une maladie chronique invalidante (cancer, maladies systémiques, sclérose en plaques, polyarthrite rhumatoïde,..). Seules peut être quelques endocrinopathies où la substance thérapeutique se rapprochent du "naturel" avec des substituts hormonaux permettant de restaurer l'homéostasie du système, pourraient échapper à ces risques encore que quelques scandales récents (Lévothyrox) semblent démontrer qu'en réalité aucune thérapeutique ne soit réellement à l'abri d'une réaction délétère (attendue ou non).


Pourquoi en serait-il autrement pour les anticholinergiques ? Nous connaissons tous leurs effets atropiniques systémiques fréquents (sécheresse de la bouche, constipation, flou visuel) et les troubles cognitifs qu'ils peuvent induire chez la personne âgée.


Comme nous connaissons tous la somnolence induite par les drogues neurotropes, les saignements des anticoagulants, les tendinites des antibiotiques, les redoutables chocs anaphylactiques dus à l'aspirine, et les effets pervers sur les prises médicamenteuses du pamplemousse..


Plus près de notre spécialité, et au-delà de l'anecdotique et réversible éjaculation rétrograde, les effets secondaires à type d'hypotension orthostatique des alpha-bloquants, ne nous empêchent pas de les prescrire chez la personne âgée car nous savons qu'ils peuvent améliorer le confort, la nycturie, éviter les levers nocturnes et donc le risque de chutes dans cette population.


Avons-nous donc de bonnes raisons pour ne plus prescrire d' anticholinergiques ?


Qui n'a jamais entendu, y compris de nos pairs, y compris de nous-même, au cours de la présentation en congrès (voire mieux en "symposium de l'industrie") de données rapportant les résultats d'études randomisées, en double aveugle, contre placebo d'un médicament agissant sur l'hyperactivité vésicale, ce commentaire amusé : "J'aimerai être dans le groupe placebo ! Ce machin n'est guère plus efficace et en plus il a plein d'effets secondaires !".


On est parfois même à 50/50 d'efficacité, parfois même obligé de jongler avec les Chi2 ou de remettre en avant quelques paramètres de jugement pas forcément cliniquement pertinents (quelle est la signification clinique d'une augmentation "statistiquement très significative vs placebo (p <0,01) de 23,478523ml de la capacité cystomanométrique" au cours d'une hyperactivité vésicale ?). Et pourtant, cliniquement "ça marche !". On le constate tous les jours et ce dans plusieurs types de population, les hommes, les femmes, les neurologiques.. Et c'est bien pour cela que l'on continue à prescrire les Ach.


Les patients des essais cliniques sont-ils alors différents de la vraie vie ? Sans nul doute : ils sont triés, sélectionnés, ne serait-ce que pour accepter l'idée d'entrer dans un essai clinique. Il s'agit ainsi le plus souvent de patients les plus sévères, en échec d'autres thérapeutiques (et cela n'est peut-être pas un hasard en termes de génétique, de mécanismes physiopathologiques exacts et de psychisme). En fait, cette dualité entre la réalité quotidienne d'efficacité et de tolérance des Ach, et les habituels mauvais résultats des essais cliniques, est probablement le fait, dans la pratique clinique quotidienne, d'une sélection consciente ou inconsciente, réfléchie ou innée, des patients chez qui nous préjugeons que cette classe pharmacologique a le plus de chances d'être efficace.


En effet, l'HAV n'est pas une et indivisible [1]. Nous connaissons des HAV très "sensorielles" (avec hypersensibilité aux stimuli tels que l'audition d'eau ruisselante, le contact avec le froid), d'autres très "psycho-comportementales" (syndrome clef-serrure, syndrome du paillasson), d'autres plutôt "psychogènes" (urgences et fuites au stress, aux émotions [orgasme, frayeur, fou-rire]), d'autres enfin bien trop mixtes pour être honnêtes (intrication avec des douleurs pelvi-vésicales où il est alors bien difficile de faire la part entre HAV et syndrome douloureux pelvien chronique ; intrication avec une incontinence d'effort ou le caractère "mixte" est plus que variable avec des urgenturies d'orthostatisme dont l'origine vésicale est plus que discutable [2]). Dans toutes ces circonstances, nous sommes d'emblée réticents à prescrire des Ach car nous subodorons que le mécanisme de l'HAV n'est pas vésical, car nous avons alors des solutions alternatives plus fondées sur la physiopathologie du symptôme à proposer au patient : auto-hypnose médicale, méditation pleine conscience, déconditionnement, dopaminergiques, neuro-modulation vagale dans les urgences psycho-comportementales, neuromodulation tibiale ou sacrée dans les urgences psycho-sensorielles, rééducation périnéale, duloxétine dans les urgenturies d'othostatisme... [3].


Il est clair que l'absence de démembrement physiopathologique, essentiellement par la clinique, et qui est pourtant nécessaire avant de choisir une solution thérapeutique ou une classe pharmacologique, est l'écueil principal expliquant les mauvais résultats des Ach quand on considère globalement les "hyperactivités vésicales" sans essayer d'en préciser le réel substratum physiopathologique.


Mais l'absence d'utilisation ciblée des Ach, et partant leur pauvre efficacité, est-il le seul facteur de ce véritable "anticholinergic bashing" que nous constatons [4, 5, 6] ?


Non, car à juste titre des raisons de sécurité et de tolérance sont mises en avant.


Des études spécifiques ont en effet mis en évidence les risques cardio-vasculaires des Ach [7]. Mais une même méta-analyse sur le potentiel retentissement des béta3 agonistes adrénergiques retrouverait probablement la même chose [8].


D'autres études ont démontré l'effet des Ach sur la cognition notamment chez la personne âgée et en particulier le risque d'apparition d'une maladie d'Alzheimer [9, 10]. C'est un vrai questionnement et on en connaît les raisons : poly médication avec charge cholinergique potentiellement élevée chez la personne âgée, rupture de la barrière hémato-encéphalique avec plus grande perméabilité pour certains Ach, déficit de la transmission cholinergique cérébrale, modification des possibilités de filtrage et d'épuration hépatique et rénale chez la personne âgée.


Mais ces études à charge des effets secondaires des Ach sont néanmoins critiquables. Il s'agit d'études purement observationnelles, la charge cholinergique globale n'est pas rapportée, les drogues utilisées fort différentes en terme d'affinité pour les différents récepteurs et sous récepteurs muscariniques, leur pharmacocinétique est différente, la susceptibilité individuelle jamais évoquée, et les vraies études randomisées, sur lesquelles s'appuient les autorités de santé et la communauté scientifique (EBM ) ne retrouvent pas, du moins sur le court terme, d'anomalies spécifiques. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que l'activité antimuscarinique sérique n'était pas corrélée avec le déficit cognitif. Enfin, les études sur bases de données administratives dont sont tirées la large majorité des données suggérant un risque de déclin cognitif liés aux anticholinergiques présente de nombreux biais inhérents a l'utilisation des "big data" qui n'en est pour l'instant qu'a ses débuts.


Le risque néanmoins existe et nous devons évaluer la charge cholinergique basale de nos patients âgés. Pour autant les scores sont trop nombreux, trop disparates, avec des degrés de validation différents, et aucun consensus n'existe quant au score le plus pertinent à utiliser.


La non utilisation des Ach pourrait de plus priver de nombreuses populations des effets bénéfiques de la thérapeutique : les neurologiques avec les risques uronéphrologiques bien connus de l'hyperactivité détrusorienne (et dont on sait qu'elle est très accessible aux Ach) ; l'HAV idiopathique dont l'urgenturie et les fuites altèrent de manière très significative la qualité de vie et la vie sociale ; la personne âgée ou nycturie, pollakiurie et urgenturie par la précipitation qu'elle crée, augmentent le risque de chute et donc de déstabilisation d'un état de fragilité avec tous les risques inhérents à cet état de fait (institutionnalisation, grabatisation, repli sur soi, dépression, etc..).


Ainsi ne plus prescrire d'Ach pour ne pas courir le risque d'un éventuel trouble cognitif chez la personne âgée pourrait faire alors craindre la grande possibilité de fracture du col, de dépression (qui elle va être traitée par des sérotoninergiques qui ne sont quand même pas neutres sur la vigilance, l'attention, la cognition..) ? Dilemme..


À moins d'avoir des alternatives crédibles aux Ach..


Chez la personne âgée, les mesures psycho-comportementales et diététiques, la rééducation périnéale, sont bien sur toujours possibles. Ce sont même les traitements de "première ligne" proposés par nombre de sociétés savantes [11]. Mais l'efficacité et l'adhérence à ces traitements (voire leur accessibilité) dans cette population est encore plus faible que dans d'autres. La neuromodulation tibiale est une option crédible [12] car non invasive, sans effet secondaire et efficace. Il nous manque quand même des études de haut niveau de preuve dans la population âgée et des études comparatives avec les traitements Ach. De plus, il existe souvent des contre-indications (port de pacemaker cardiaque, prothèse métallique des membres inférieurs, troubles cutanés distaux des membres inférieurs) ou des facteurs limitants la pose des électrodes (arthrose des membres entravant l'accessibilité aux pieds pour la mise en place des électrodes, Å“dèmes importants des membres inférieurs fréquents à cet âge, troubles de la sensibilité distale pénalisant la stimulation des afférences sensorielles, compréhension et manutention de l'appareil de neuro-stimulation).


Les béta3 agonistes adrénergiques (mirabégron et autres) sont aussi une alternative. Leurs éventuels effets cognitifs sur le moyen et long terme n'ont cependant jamais été évalués et leur coût d'utilisation (non remboursés en France) un vrai frein à leur utilisation compte tenu du niveau financier de la population âgée. Enfin des interactions cardio-vasculaires peuvent être aussi à craindre avec ce type de molécule (HTA..).


Chez le neurologique, les Ach ont été et sont largement utilisés pour déprimer l'hyperactivité détrusorienne, l'HAV et ses symptômes. Les injections de toxine botulique peuvent être discutées comme solution alternative mais pour l'instant ne se positionnent qu'en traitement de deuxième ou troisième ligne. Des études complémentaires pour leur utilisation en première intention restent à mener. De plus, les injections de toxine ne sont pas dénuées d'effets secondaires [13] et de risque (botulisme, nécessité d'auto-cathétérismes pour palier à la désactivation pharmacologique de la vessie, autosondages qui sont parfois difficiles à réaliser par les personnes âgées [14, 15]. Enfin, nombre de patients n'ont pas d'effet optima des injections de toxine puisqu'au décours des injections, le traitement Ach est poursuivi pour optimiser le résultat.


La neuromodulation sacrée pourrait sembler une alternative très crédible au traitement Ach. En effet, cette technique a pu être démontrée comme efficace et sans grands effets secondaires. De plus, en raison de la fréquence associée chez la personne âgée mais aussi chez le neurologique et dans l'HAV idiopathique, de troubles ano-rectaux (incontinence fécale), l'action non ubiquitaire de cette stimulation sur la sphère urinaire avec la possibilité d'améliorer parallèlement transit et incontinence digestive, pourrait être un argument fort pour la privilégier comme ressource thérapeutique préférentielle.


Cependant, son évaluation spécifique chez la personne âgée démontre certes une efficacité mais inférieure aux résultats habituels. Les raisons sont nombreuses avec la contrainte du traitement (première session de test, chirurgie secondaire), la nécessité d'un acte chirurgical (même s'il est local et mini-invasif) et l'altération inhérente à l'âge ou à des pathologies fréquemment retrouvées dans cette population des afférences sensitives (canal dorso-lombaire rétréci, arthrose rachidienne, neuropathie périphérique..), véhicules essentiels de la transmission aux centres spinaux et corticaux de modulation de la stimulation sacrée.


Reste aussi le problème du coût général de la santé. Un traitement par anticholinergique est moins couteux qu'une neuromodulation sacrée ou qu'une injection de toxine, plus simple à mettre en place, plus simple à suivre, plus simple à arrêter. Des études spécifiques mériteraient d'être conduites pour comparer sur le plan médico-économique toutes ces options thérapeutiques en particulier chez la personne âgée.


Ainsi "l'anticholinergic bashing" est probablement tout autant exagéré que l'a été le prosélytisme en faveur du melting-pot HAV permettant une prescription larga manu des Ach.. D'autres voix plus nuancées, commencent d'ailleurs à se faire entendre [16, 17].


Nous avons été heureux d'avoir été interpelé sur la "charge cholinergique" de nos patients. Ce type d'alerte est utile pour la prise de conscience, pour la reconsidération parfois de l'instauration ou du renouvellement des traitements Ach notamment chez la personne âgée. Mais pourquoi l'urologue, le pelvi-périnéologue devraient être les seuls à pâtir de l'autocensure de la prescription d'Ach dans leurs stratégies thérapeutiques : pourquoi le cardiologue, le néphrologue, le neurologue, le psychiatre et en définitive le médecin généraliste ne pourraient-ils pas reconsidérer d'abord leurs ordonnances (ce d'autant que pour nous les solutions alternatives ne sont pas pléthore) ? Aux USA, 50 % de la population âgée prends au moins un traitement aux propriétés anticholinergiques [18]. Il y a de la place pour les autres spécialités quant aux efforts à faire pour diminuer la charge cholinergique..


Primum non nocere .. Certes. Mais nos patients, s'ils viennent nous voir, c'est qu'ils sont gênés, c'est qu'ils ont besoin d'une prise en charge et que souvent, ils réclament celle-ci.


À nous de leur expliquer, de choisir avec eux. A eux et à eux seuls, de juger au bout de quelques temps de cette fameuse balance bénéfices-effets secondaires.


Enfin, oui il y a des risques. La médecine ou plutôt la société les acceptent de moins en moins. À nous de continuer les études pour disposer des meilleures solutions. En attendant, ne privons pas nos patients de solutions efficaces que sont les prescriptions anticholinergiques, bien souvent supportées (surtout mises en balance avec la gêne initiale). A nous de bien choisir les indications, de juger des risques supplémentaires (charge cholinergique) et de suivre ces patients.


Déclaration de liens d'intérêts


G.A. Consultant pour Pierre-Fabre, Allergan, Coloplast, Wellspect, Astellas.


X.G. Consultant pour Pierre-Fabre, Allergan, Astellas.


B.P. Consultant pour Boston Scientific, Medtronic, Allergan.


C.H. Speaker FSK.



Références



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