Spécificité de la prise en charge du cancer du rein métastatique chez le patient âgé

25 novembre 2019

Auteurs : Y. Neuzillet, G. Albrand, P. Caillet, E. Paillaud, P. Mongiat-Artus
Référence : Prog Urol, 2019, 14, 29, 874-895

But

Définir les aménagements du traitement médical par les anti-angiogéniques, l’inhibiteur de mTOR ou les immunothérapies systémiques lors de la prise en charge du cancer du rein métastatique chez les patients âgés.

Méthode

Recherche bibliographique à partir de la base de données bibliographiques Medline (NLM outil Pubmed) et Embase à partir des mots-clés suivants : cancer du rein métastatique, personne âgé, traitement.

Résultats

Les critères de sélections du traitement médical du cancer du rein métastatique chez les patients âgés sont le score IMDC nécessairement complété par le performance status , le profil de tolérance du traitement, les interactions médicamenteuses plus fréquentes, l’observance du traitement, la capacité de gestion de ses effets secondaires et la préférence des patients. Chacun de ces critères est détaillé de manière critique.

Conclusion

L’efficacité et la tolérance de traitements médicaux du cancer du rein métastatique n’ont pas été rapportées comme différentes en fonction de l’âge. Aucune adaptation posologique n’est recommandée de principe. Toutefois, la prévention et le traitement précoce des effets secondaires des traitements doivent être renforcés chez les patients âgés.

   
 
 

 

 

Introduction

La prise en charge du cancer du rein métastatique chez le patient âgé soulève la double question de l'efficacité et de la tolérance du traitement. Ces deux éléments sont déterminés par les essais cliniques qui aboutissent à l'enregistrement des médicaments et où les patients âgés et particulièrement ceux fragiles et comorbides sont sous-représentés [1

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les études de phase 3 qui ont permis l'enregistrement des thérapies ciblées et des immunothérapies pour le traitement du cancer du rein n'avaient pas défini de limite d'âge à l'inclusion des patients et la quasi-totalité ont inclus des patients de plus de 70-75 ans (Tableau 1). Les recommandations d'usage de ces médicaments ne précisent pas d'adaptation posologique en fonction de l'âge. Toutefois, l'accumulation de comorbidités [3

Cliquez ici pour aller à la section Références], des interactions médicamenteuses liées à leurs traitements [4

Cliquez ici pour aller à la section Références], et la décroissance de la fonction rénale avec l'âge [5

Cliquez ici pour aller à la section Références] rendent plus délicate l'instauration d'un traitement médical par un anti-angiogénique, un inhibiteur de mTOR ou une immunothérapie systémique [6

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L'objectif de cette analyse de la littérature a été de définir les aménagements du traitement médical par les anti-angiogéniques, les inhibiteurs de mTOR ou les immunothérapies systémiques lors de la prise en charge du cancer du rein métastatique chez les patients âgés.

 

Méthode

Les données sur les traitements médicaux du cancer du rein métastatique chez les patients âgés ont été recherchées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : « metastatic renal cell carcinoma » ; « elderly » ; « treatment ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue publications (anglais/français) pertinence par rapport au sujet traité et date de publications. Ainsi, 1753 articles ont été revus et 85 ont été sélectionnés.

 

Résultats

Critères de sélection du traitement médical du cancer du rein chez les patients âgés.

La sélection du traitement se fait selon des critères indépendants de l'âge, dépendant des conditions générales liées à l'âge et des comorbidités plus fréquentes avec l'âge. Ces critères peuvent être classés en fonction du niveau de preuve scientifique qui les sous-tendent.

 

Le score IMDC

Les études ayant évalué les traitements anti-angiogéniques [7

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Cliquez ici pour aller à la section Références], les inhibiteurs de mTOR [13

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Cliquez ici pour aller à la section Références] et les immunothérapies systémiques [22

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Cliquez ici pour aller à la section Références] dans le traitement du cancer du rein ont permis des recommandations d'utilisation [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références] (Tableau 1). Celles-ci se déterminent en premier lieu par la classification IMDC qui comporte 6 critères (pronostiques ?) [41

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l'index de Karnofsky<80 %, correspondant à des patients incapables de mener une vie normale [42]. L'index de Karnofsky est défini indépendamment de l'âge du patient. Il prend en compte des variables cliniques : l'autonomie, la capacité à se prendre en charge et à faire des activités seul, la nécessité de soins et la dépendance. Ces éléments sont appréciés dans l'évaluation gériatrique par les scores ADL et IADL qui précisent l'indépendance du patient au travers de sa capacité à se prendre en charge lui-même pour les activités de la vie quotidienne. Le score G8 n'apprécie l'indépendance qu'au travers de l'item motricité ;
un intervalle libre entre le diagnostic et le traitement systémique inférieur à un an ;
une hémoglobinémie inférieure à la normale. La fréquence de l'anémie est plus élevée chez les patients âgés, indépendamment du cancer, estimée dans les études de registre entre 10 et 24 %, et a été d'autant plus fréquemment retrouvée que les patients âgé étaient hospitalisés et dépendants, atteignant alors 40 % à 47 % des individus [43]. Les étiologies de l'anémie chez les patients âgés sont multiples et comportent :
∘
les maladies inflammatoires chroniques [44],
∘
les endocrinopathies : diabète, dysthyroïdie, et diminution de production d'érythropoïétine liée à l'insuffisance rénale chronique,
∘
les pertes sanguines par saignement digestif, potentiellement aggravé par les anticoagulants, les anti-agrégants, la chirurgie, l'épistaxis ou l'hématurie,
∘
les hémolyses liées aux pathologies valvulaires cardiaques, aux anémies auto-immunes ou à l'hypersplénisme,
∘
la dénutrition avec les carences en vitamines B12 et folates, en fer,
∘
les médicaments, avec notamment les anticonvulsivants, les anti-métabolites et bien sûr les chimiothérapies cytotoxiques ;
une calcémie corrigée supérieure à la normale. Outre les causes néoplasiques d'hypercalcémie, liées à l'ostéolyse directe par les métastases ou par la sécrétion de facteurs circulant PTH-like [45], l'hypercalcémie peut avoir d'autres étiologies :
∘
l'immobilisation, l'alitement prolongé provoquant une résorption osseuse [46] doit être évoquée en fonction du contexte diagnostique du cancer du rein métastatique,
∘
l'hyperparathyroïdie, notamment tertiaire liée à l'insuffisance rénale chronique. Les causes primaires, liées aux adénomes ou carcinomes parathyroïdiens, ont une prévalence croissante avec l'âge et sont plus élevés chez les femmes [47]. En revanche les néoplasies endocriniennes multiples héréditaires concernent plus généralement des patients jeunes,
∘
les médicaments, notamment les intoxications par les vitamines D et A, le lithium, la théophylline, les hormones thyroïdiennes et les diurétiques thiazidiques qui peuvent être évoqués,
∘
les granulomatoses telles la sarcoïdose et la tuberculose,
∘
les endocrinopathies : hyperthyroïdie, phéochromocytome, insuffisance surrénale, insuffisance hépatique chronique sévère,
∘
l'hypophosphorémie liée à l'insuffisance rénale chronique ;
une thrombocytémie supérieure à la normale. Les causes de thrombocytose alternatives associées au cancer sont principalement [48] :
∘
les dommages tissulaires traumatiques et/ou infectieux (ulcères cutanés),
∘
les maladies inflammatoires chroniques. Le vieillissement n'a pas été rapporté comme une étiologie isolée de thrombocytose,
∘
la carence martiale,
∘
les syndromes myeloprolifératifs.
Une neutrophilie supérieure à la normale. La maximale du nombre normal de polynucléaires neutrophiles varie en fonction de l'âge et est de 5,9 giga/L pour les hommes et 5,7 giga/L pour les femmes de 70-80 ans, alors qu'elle est plus élevée chez les patients de 15-69 ans à 7,7 giga/L [49]. En dehors des hémopathies (leucémie myéloïde chronique, maladie de Vaquez, splénomégalie myéloïde chronique principalement) les circonstances génératrices de neutrophilies réactionnelles doivent être éliminées, en particulier les infections et les maladies inflammatoires chroniques. Une altération de la fonction des polynucléaires neutrophiles a été décrite au cours du vieillissement mais elle ne s'accompagne pas d'une augmentation du nombre de neutrophiles [50].

Au total, le score IDMC est déterminé en fonction du nombre des facteurs pronostiques et est dit « bon » pour les patients n'ayant aucun facteur, « intermédiaire » pour les patients ayant 1 ou 2 facteurs et « mauvais » pour les patients ayant 3 ou plus. Les causes intercurrentes d'anémies, d'hypercalcémies, de thrombocytoses, de neutropénies n'interviennent pas dans la détermination du score IMDC. Elles sont toutefois à rechercher car leurs corrections peuvent amener à réviser le score du patient.

 

Le performance status

Évalué par l'indice de Karnofsky [42

Cliquez ici pour aller à la section Références] ou le score ECOG [51

Cliquez ici pour aller à la section Références], il a été un critère d'inclusion des patients dans les études évaluant le traitement systémique du cancer du rein. Il est donc légitime de questionner la reproductibilité des résultats rapportés, tant en termes d'efficacité que de tolérance, chez des patients ayant un performance status altéré :

les études ayant évalué les anti-angiogéniques et l'inhibiteur de mTOR en première ligne de traitement du cancer du rein métastatique limitaient les inclusions aux patients ayant un score ECOG ou de Karnofsky des patients<2 [11, 17, 18, 20] ou≥60 [13, 23] à 70 [15, 16, 19, 21, 22] respectivement. L'étude CABOSUN, comparant le cabosantinib au sunitinib a autorisé un score ECOG≤2 et les patients ECOG 2 ont représenté 12,7 % des patients [24] ;
les études ayant évalué les anti-angiogéniques et l'inhibiteur de mTOR en seconde ou troisième lignes de traitement restreignaient l'inclusion des patients aux seuls ECOG<2 [32, 34, 37, 38] ou au score de Kanofsky≥70 [30]. Les patients ayant un score de Karnosky compris entre 70 et 79 correspondaient à une minorité de patients, comprise entre 10 % et 12 %. Les études évaluant le pazopanib après cytokine [33] ou sunitinib [20] étaient encore plus restrictives, avec des patients ayant tous un score ECOG≥1. L'étude de phase II, évaluant le sorafénib après échec du sunitinib a autorisé un score ECOG≤2 et les patients ECOG 2 ont représenté 7,7 % des patients [31] ;
les études évaluant les immunothérapies systémiques en première ligne de traitement du cancer du rein métastatique ont inclus quasiment exclusivement des patients ayant de Karnofsky des patients≥70 [22, 25, 27]. Les cas exceptionnels de patients ayant un score de Karnofsky<70 ont concerné l'étude CheckMate 025, comparant le nivolumab à l'everolimus, où ils représentaient moins de 1 % des inclusions [22]. L'étude comparant l'association avélumab+axitinib au sunitinib était plus restrictive, limitant les inclusions aux seuls patients ECOG≥1 ou Karnofsky≥80 [29] ;
les traitements anti-angiogéniques ont été évalués dans des études de phase 3 en situation adjuvante pour le traitement des cancers du rein à haut risque de récidive (défini par un stade pT≥3 et/ou pN+ et/ou pT1b-2 avec un grade cytonucléaire de Fuhrman de 3 ou 4), à cellules claires [7, 9, 10], sauf dans l'étude ECOG-ACRIN E2805 comparant le sunitinib au sorafenib quel que soit le type histologique [8]). Dans ces études, le score ECOG ou de Karnofsky des patients à l'inclusion devait être≤2 (<2 dans l'étude ATLAS comparant l'Axitinib à un placébo [10]) ou≥80 respectivement). Un seul patient ayant un score ECOG≥2 a été inclus dans le bras sunitinib dans l'étude S-TRAC comparant ce traitement au placebo [7]. Le traitement systémique adjuvant du cancer du rein n'étant pas recommandé en l'état actuel des connaissances [6, 40], la question de sa prescription ou non chez les patients âgés est moins prégnante.

Au total, le nombre de patients avec performance status altéré inclus dans les études de phases 3 fondant les recommandations thérapeutiques est très réduit. Une différence d'efficacité du traitement associée au score de performance status des patients inclus n'a été rapportée dans aucune de ces études mais il s'agissait de comparaison entre des patients ayant des scores ECOG 0 vs 1 et/ou vs 2 et de score de Karnofsky≥90 vs≥80 et/ou vs≥70. Aucune donnée d'efficacité et de tolérance n'a été rapportée chez ces patients par définition plus fragiles ce qui doit conduire à adapter le choix thérapeutique aux profils de tolérance du patient.

 

Le profil de tolérance du traitement

La multiplication des symptômes participe à la dégradation de la qualité de vie et des perspectives thérapeutiques. Les effets indésirables rapportés des différents traitements systémiques recommandés pour le traitement du cancer du rein métastatique sont synthétisés dans le Tableau 2. Les comparaisons qu'il est possible d'établir scientifiquement sont limitées et les fréquences de survenue d'effet indésirable ne peuvent pas être issues d'une lecture directe des pourcentages présentés. Toutefois, ces valeurs informent sur les profils de tolérance des différentes thérapeutiques médicales et peuvent être mises en parallèle des comorbidités du patient afin d'orienter le choix du traitement. Ainsi, dans le cas, par exemple, d'un patient âgé à l'état respiratoire précaire, les thérapeutiques causant fréquemment des dyspnées, de la toux et ou des pneumopathies, tel que l'évérolimus, seront préférentiellement évitées.

 
Anti-angiogéniques

Les principales toxicités rapportées avec les anti-angiogéniques ont été l'hypertension artérielle, les complications cardio-vasculaires, les toxicités cutanéo-muqueuses, les syndromes main-pied, les diarrhées, l'hypothyroïdie.

Dans le cadre du choix de la première ligne de traitement pour un patient de risque bon ou, optionnellement, intermédiaire, selon la classification IDMC, l'étude COMPARZ, comparant le Pazopanib au Sunitinib a montré une meilleure tolérance du pazopanib vs sunitinib, hormis l'effet alopéciant, une meilleure tolérance hématologique du pazopanib vs sunitinib et une meilleure tolérance biologique hépatique du sunitinib vs pazopanib [19

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Dans le cadre du choix de la première ligne de traitement optionnel pour un patient de risque intermédiaire ou mauvais selon la classification IDMC, l'étude CABOSUN, comparant le cabozantinib au sunitinib a montré une meilleure tolérance du cabozantinib vs sunitinib, hormis la fréquence des syndromes main-pied [24

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Les études qui ont spécifiquement évalué la tolérance chez les patients âgés concernaient des patients âgés de 65 ans ou plus. Gore et al. ont rapporté une asthénie plus fréquente chez 1418 patients de plus de 65 ans sur une population de 4564 patients traités par sunitinib [52

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Hutson et al. ont également rapporté une fréquence accrue de l'asthénie, mais aussi de la perte de poids, de l'anorexie, de la toux, des vertiges, de l'hypothyroïdie, des infections urinaires, de la déshydratation, de l'anémie et des thrombopénies chez les 202 patients de plus de 70 ans parmi 1059 traités par sunitinib [53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Au vu de l'analyse rétrospective de 68 patients de plus de 70 ans, Brunello et al. ont recommandé de débuter le traitement par sunitinib à dose réduite et de l'augmenter progressivement pour améliorer sa tolérance [54

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une autre étude rétrospective italienne a évalué le sunitinib chez 185 patients plus de 70 ans [55

Cliquez ici pour aller à la section Références]. 123 (66,5 %) ont été traités à la dose de 50mg/jour 4 semaines sur 6, et 62 (33,5 %), plus aÌ‚gés en moyenne, ont reçu une dose journalière de 37,5mg selon le meÌ‚me schéma. Une réduction de dose a été nécessaire respectivement chez 66,7 % et 41,9 % patients des deux groupes.

Concernant le traitement par sorafenib, Eisen et al. ont rapporté une fréquence augmentée d'asthénie et d'effets indésirables digestifs et dermatologiques chez les patients de plus de 70 ans (115 sur 902) [56

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En revanche, Bukowski et al. n'ont pas observé de différences de tolérance entre 736 patients de plus de 70 ans et les 1318 patient moins âgés [57

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'étude de la tolérance du sorafenib en fonction de l'âge (<55, 55-64, 65-74, ≥75 ans) d'une base de données constituée à partir des ressources de 8 essais cliniques a montré que la durée du traitement était 30 % plus courte chez les patients de plus de 75 ans (559 sur 4684) [58

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La tolérance était cependant comparable entre les groupes d'âges à l'exception de la fatigue de grade≥3 qui a été plus fréquence chez ces patients âgés.

Concernant l'axitinib, une étude rétrospective nippone portant sur 144 patients consécutif a comparé l'efficacité et la tolérance en fonction de l'âge<75 ans (n =116) ou≥75 ans (n =28) sans rapporter de différence [59

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les études françaises de phase 4 (n =160) [60

Cliquez ici pour aller à la section Références] et des États-Unis (n =1175) [61

Cliquez ici pour aller à la section Références] n'ont pas comparé les résultats en fonction de l'âge ou des comorbidités des patients. Le traitement par axitinib est actuellement recommandé en troisième ligne, après traitement par sunitinib (Tableau 3) [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Toutefois, il pourrait être utilisé plus précocement en association au pembrolizumab [27

Cliquez ici pour aller à la section Références] ou à l'avelumab [29

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Aussi est-il utile de souligner la possibilité d'une titration de la dose d'axitinib pour tester la tolérance, tel que montré par Rini et al. dans l'étude de phase 2 évaluant cette molécule [62

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Inhibiteurs de mTOR

Les principales toxicités rapportées avec les inhibiteurs de mTOR ont été les stomatites, les rashes, la fatigue et les pneumopathies interstitielles ainsi que des perturbations du métabolisme glucidique et lipidique (diabète, hypertriglycéridémie ou hypercholestérolémie). Les indications des inhibiteurs de mTOR recommandées en 2019 par les sociétés savantes ont été très réduites avec la mise sur le marché de nouveaux traitements anti-angiogéniques et d'immunothérapies systémiques. Toutefois, le remboursement de ces dernières n'étant pas défini à ce jour en France, les inhibiteurs de mTOR demeurent une option thérapeutique chez les patients de mauvais pronostic selon la classification IDMC.

L'étude RECORD-1 qui comparait l'évérolimus vs placébo en 2e ligne de traitement après anti-angiogénique [30

Cliquez ici pour aller à la section Références] a fait l'objet d'une analyse complémentaire des données d'efficacité et de tolérance en fonction de l'âge≤65 ans (n =153) et≤70 ans (n =73) [63

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les Å“dèmes périphériques, la toux, les rashs, et les diarrhées sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés dans les deux bras de traitement. Les effets indésirables sévères plus fréquemment observés chez les patients âgés étaient l'anémie, les infections et l'augmentation de la glycémie. Les réductions de doses d'évérolimus ont été plus fréquentes chez les patients de plus de 70 ans conduisant à une dose-intensité du traitement inférieure chez ces patients. Dans le même sens, l'étude rétrospective de 310 patients traités par évérolimus (n =100) ou temsirolimus (n =210) a montré une association entre l'âge et le risque de survenue de pneumopathies non-infectieuses [64

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Toutefois, l'étude de phase 4 française AFINITE, menée entre 2010 et 2012 concernant 284 patients dont 274 traités par évérolimus n'a pas retrouvé de différence de tolérance en fonction de l'âge ou des comorbidités des patients [65

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L'étude TORAVA, comparant temsirolimus+bevacizumab vs sunitinib vs interferon+bevacizumab en 1re ligne de traitement a montré une fréquence supérieure des effets indésirable sévère (grade≥3) avec l'association temsirolimus+bevacizumab comparativement aux autres traitements testés [14

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les investigateurs n'ont pas étudié l'association entre l'âge ou les comorbidités et la tolérance.

L'étude RECORD-3 qui comparait une première ligne de traitement par évérolimus suivi par un traitement par sunitinib à la progression vs la séquence inverse, commençant par le sunitinib, a rapporté un impératif de réduction de dose liée à la tolérance plus fréquent avec le sunitinib avec toutefois une fréquence d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables similaire avec les deux traitements [21

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les investigateurs n'ont pas étudié l'association entre l'âge ou les comorbidités et la tolérance.

Les études qui ont spécifiquement évalué la tolérance chez les patients âgés sont très peu nombreuses. Auclin et al. ont étudié l'association entre la tolérance des inhibiteurs de mTOR et la sarcopénie évaluée par la mesure automatisé du rapport de surface des muscles lombaires sur celles du corps en tomodensitométrie chez 124 patients traités en première ou seconde ligne pour un cancer du rein [66

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La sarcopénie n'a pas été associée à la survenue plus ou moins fréquente d'effets indésirables des inhibiteurs de mTOR. Dans une étude prospective observationnelle de 386 patients traités par temsirolimus, Schrader et al. n'ont pas rapporté d'association entre l'âge, l'indice de Karnofsky et la tolérance du traitement [67

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'ensemble de ces données constituent une preuve de faible niveau de l'absence d'intolérance des inhibiteurs de mTOR en rapport avec l'âge des patients.

 
Immunothérapie systémique

Cinq anticorps monoclonaux ciblant PD-1 (nivolumab et pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab et avelumab) et CTLA-4 (ipilimumab), ont été étudiés seul (pour le nivolumab [22

Cliquez ici pour aller à la section Références]), en combinaison (nivolumab+ipilimumab [25

Cliquez ici pour aller à la section Références]) et en association avec des anti-angiogéniques (atézolizumab+bevacizumab [28

Cliquez ici pour aller à la section Références], pembrolizumab+axitinib [27

Cliquez ici pour aller à la section Références] et avelumab+axitinib [29

Cliquez ici pour aller à la section Références]) pour le traitement du cancer du rein métastatique. Ces cibles sont des couples liguant/récepteur impliqués dans le contrôle de la réponse immunitaire. Leur inhibition par les anticorps monoclonaux supprime le phénomène de tolérance immune détourné par les cellules cancéreuses pour échapper aux actions cytotoxiques du système immunitaire de l'hôte. Les effets indésirables de ces immunothérapies systémiques sont donc liés à l'effet cytotoxique du système immunitaire sur potentiellement tous les tissus du patient. En pratique, les principaux effets des immunothérapies systémiques sont la fatigue (qui doit être distinguée d'une dysthyroïdie ou d'une insuffisance surrénalienne) les troubles cutanés (rashs, prurit), digestif (diarrhée, nausée), les dysthyroïdies, les perturbations du bilan hépatique, les troubles respiratoires, et hématologiques avec notamment les anémies, les neutropénies et les thrombocytopénies. Les effets indésirables de grades≥3 ont été plus fréquents avec l'ipilimumab par rapport aux anti-PD-1 et anti-PD-L1 et plus fréquents en cas de combinaison d'immunothérapies. Toutefois, l'étude des effets secondaires et de la qualité de vie des patients de l'étude CheckMate 214 comparant la combinaison nivolumab+ipilimumab vs sunitinib en première ligne de traitement du cancer du rein métastatique, ont montré que l'immunothérapie systémique était associée à une meilleure tolérance et une meilleure qualité de vie que l'anti-angiogénique [68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La même conclusion a été faite suite à la comparaison du nivolumab à l'everolimus dans l'étude CheckMate 025 [69

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A notre connaissance, l'âge n'a pas été associé à une différence de tolérance du traitement dans ces études.

 

Les interactions médicamenteuses

Le métabolisme des traitements systémiques du cancer du rein est différent selon qu'ils s'agissent d'anti-angiogéniques inhibiteurs de tyrosines kinases (sunitinib, pazopanib, cabozantinib, sorafenib, axitinib, et tivozanib) ou d'inhibiteur de mTOR (everolimus, temsirolimus) qui interagissent principalement avec le cytochrome CYP3A4, ou d'anticorps monoclonaux (bevacizumab, nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, avelumab et ipilimumab) qui n'interagissent pas avec le cytochromes P450 (Tableau 4) [70

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les inducteurs puissants du CYP3A4 entrainent un risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosines kinases par diminution de leur métabolisme. Il s'agit d'antiviraux (efavirenz, elvitravir, etravirine), d'anti-épileptiques (carbamazepine, phenobarbital, phenytoine, topiramate, felbamate, oxcarbazépine), de la pioglitazone (antidiabétique), de la rifampicine, le bosentan (traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la dexaméthasone, le métamizole (antalgique, antispasmodique et antipyéritique), le meprobamate (anxiolytique), le millepertuis et le jus de pamplemousse. Inversement les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent le métabolisme des inhibiteurs de tyrosines kinases et réduisent leur efficacité. Il s'agit des azolés antifongiques (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), des inhibiteurs de protéase (représentés principalement par le ritonavir, avec lequel ils sont boostés) et certains macrolides (la clarithromycine, l'érythromycine, la télithromycine). Les anticorps monoclonaux sont éliminés comme les immunoglobulines endogènes par le catabolisme protéolytique dans l'ensemble du corps, y compris les cellules endothéliales et leur métabolisme n'est pas intrinsèquement lié à une élimination hépatique ou rénale.

 

L'observance du traitement et la gestion de ses effets indésirables

L'éducation thérapeutique et la surveillance de l'observance du traitement et de ses effets indésirables sont plus aléatoires chez les patients âgés [71

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les traitements per os tels que les inhibiteurs de tyrosine kinase et les inhibiteurs de mTOR nécessitent que le patient soit capable ou assisté pour prendre ces médicaments quotidiennement et respecter les schémas thérapeutiques. L'étude rétrospective de deux bases de données des États-Unis d'Amérique visant à évaluer la compliance aux traitements par pazopanib et sunitinib entre 2009 et 2012 a montré que bien qu'ayant des schémas d'administrations différents (prises respectivement continues et entrecoupées de pauses thérapeutiques) ces deux traitements ont été pris avec une compliance similaire, mais avec une observance≥80 % chez respectivement 56,0 % et 52,4 % [71

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans le même pays, l'étude d'une autre base de données entre 2007 et 2012 a montré que l'âge était associé à l'observance thérapeutique au pazopanib avec un nadir entre 65 et 70 ans lié à l'aide plus fréquemment reçue par les patients pour leurs prises médicamenteuses à des âges plus élevés [73

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le contrôle de l'observance est donc nécessaire mais ne constitue qu'exceptionnellement une limite au traitement oral des patients atteints d'un cancer du rein métastatique.

Si leur administration est nécessairement contrôlée dans le cadre d'une délivrance hospitalière, les traitements intraveineux partagent avec les traitements per-os la problématique de la gestion des effets secondaires. Les patients âgés fragiles sont plus à risque d'effets secondaires liés à leurs comorbidités et à la poly-médication [74

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De plus la prise en charge de leur effets indésirables peut être retardée par un manque d'information du patient quant aux signes qui doivent le faire consulter [75

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'information du patient, de ses aidants et du médecin de proximité (médecin traitant le plus souvent) permettent d'améliorer la tolérance des traitements par une prise en charge précoce et adaptée des effets indésirables [76

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

La préférence du patient

L'hétérogénéité de la population des patients âgés concerne à la fois leur état de santé et leurs capacités fonctionnelles pris en compte dans les critères décisionnels précédents, mais également leur statut psychologique, social, économique et culturel qui peuvent influer sur la décision de traitement. Les critères d'acceptation ou de refus des traitements chez les patients atteints de cancers de tous types ont été étudiés dans une méta-analyse de 55 articles réalisée par Puts et al. [77

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Les critères d'acceptation du traitement identifiés étaient les modalités pratiques du traitement (16 études), les effets indésirables du traitement (16 études), le taux de succès du traitement (14 études), la confiance dans le médecin prescripteur (13 études), l'expérience du traitement vécue par des proches chers au patient (13 études), les recommandations du médecin (12 études), le souhait de vivre le plus longtemps possible et/ou de maintenir son mode de vie (7 études), l'expérience du traitement vécue par le patient lui-même (6 études), l'information reçue sur le traitement (4 études) et l'avis des proches (2 études).

Les critères de refus du traitement identifiés ont été la peur des effets indésirables (16 études), l'absence de bénéfice clair associé au traitement (7 études), l'expérience du traitement vécue chez des proches du patient (7 études), la crainte ressentie en raison de comorbidités (7 études), le sentiment d'être trop âgé et la préférence donnée conséquemment à la qualité de vie plutôt qu'à la durée de vie (6 études), la croyance dans l'efficacité de traitements alternatifs non conventionnels (4 études), des raisons financières (3 études), le manque d'information et de communication avec le médecin prescripteur (3 études), des raisons logistiques à type de transports (3 études), la peur de devenir dépendant à cause des effets indésirables du traitement (2 études) et l'expérience du traitement vécue par le patient lui-même (2 études).

La méta-analyse a comparé ces motifs d'acceptation et de refus de traitement en fonction de l'âge. Aucune des études prises en compte ne concernait spécifiquement que des patients atteints de cancer du rein. Toutefois, 7 études portant sur différents types de cancer n'ont pas rapporté de différences en fonction de l'âge et celle rapportant des différences concernaient spécifiquement des patients atteints de cancers de la prostate et du sein.

Au total, cette méta-analyse conduit à prendre en considération des éléments dépendant de la pratique de l'onco-urologue. Il s'agit principalement des effets secondaires et de leur prise en charge et de l'information apportée au patient.

Les effets indésirables du traitement peuvent, en fonction de la symptomatologie, retentir d'autant plus négativement sur l'acceptation du traitement chez les patients âgés que ses perspectives d'avenir sont déjà réduites. Une étude australienne portant sur 58 patients présentant des cancers avancés (principalement des cancers du sein et du poumon) a montré au travers de l'analyse d'interviews semi-structurés, que la multiplication des symptômes participe au choix du patient d'une prise en charge purement palliative [78

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La prévention et la prise en charge précoce des effets indésirables est donc essentielle pour emporter l'adhésion du patient à son traitement. Dans ce cadre et en accord avec les données de la méta-analyse, la communication entre le praticien prescripteur et le patient doit également être optimisée. L'utilisation d'échelles de mesure de la toxicité des traitements, telle que l'échelle validée AntiA [79

Cliquez ici pour aller à la section Références], et de scores de qualité de vie par le patient lui-même (Patient Reported Outcomes ) constitue une stratégie fiable pour évaluer les perspectives des patients pendant le traitement [80

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Quid du traitement chirurgical du cancer du rein métastatique chez les patients âgés.

Le recours à un traitement oncologique chirurgical chez les patients âgés est moins fréquent car l'âge avancé intervient comme un critère limitant [81

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant dans le contexte du cancer du rein, l'étude du registre SEER faite entre 1992 et 2009 par Adejoro et al. recensant 10 737 patients de plus de 75 ans avec diagnostic récent du cancer a montré que 65 % des patients ont eu une néphrectomie et ce même chez des patients ayant un score de Charlson≥2 [82

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Aussi la question de l'intérêt de la néphrectomie chez le patient métastatique est-elle restée en débat jusqu'à la publication des résultats de l'étude CARMENA en 2018. L'étude de phase III comparant la survie globale associée au traitement du cancer du rein à cellules claires par néphrectomie puis traitement anti-angiogénique par sunitinib vs le traitement par sunitinib seul a conclu à la non-infériorité du traitement médical sans chirurgie par rapport à l'association des deux [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'âge médian des patients inclus était de 62 (30 à 87 ans) dans le groupe traité uniquement par sunitinib et de 63 (33 à 84 ans) pour ceux opérés. Le performance status de ces patients était de ECOG 0 à 1, les patients devant être aptes à supporter la chirurgie. Les investigateurs n'ont pas publié à ce jour d'analyse en sous-groupe comparant le pronostic des patients en fonction de leur âge ou de comorbidités. Une seconde étude, SURTIME, objectivait de comparer la néphrectomie de cytoréduction suivi d'un traitement par sunitinib vs le traitement par suninib suivi d'une néphrectomie de cytoréduction [83

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les objectifs d'inclusion de cette étude n'ont pas été atteints et les conclusions qu'il est possible d'en tirer sont limitées. Toutefois, les auteurs ont conclu à l'infériorité de la séquence initiée par une néphrectomie comparativement à celle initiée par le traitement par sunitinib. Consécutivement à la publication de ces études, les recommandations de l'Association Européenne d'Urologie (EAU) ont été modifiées en tenant compte de toutes les options thérapeutiques [84

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En effet, si le sunitinib était le traitement de référence en première ligne lors de la conception de l'étude CARMENA, ce n'est plus le cas dans tous groupes de risque IDMC puisque l'association nivolumab+ipilimumab est recommandée dans le groupe à haut risque. Les recommandations sont de ne pas faire de néphrectomie aux patients à haut risque IDMC ; de ne pas faire de néphrectomie aux patients à risque intermédiaire qui ont des métastases synchrones requérant un traitement par anti-angiogéniques ; de débuter d'emblée un traitement par sunitinib chez les patients à risque intermédiaire qui ont des métastases synchrones requérant un traitement par anti-angiogéniques ; de proposer la néphrectomie aux patients qui répondent favorablement au traitement par anti-angiogéniques ; de faire une néphrectomie aux patients ayant un bon performance status (i.e. ECOG≤1) et qui ne requièrent pas un traitement par anti-angiogéniques. Une méta analyse a été subséquemment publiée par un groupe d'auteurs des recommandations de l'EAU, regroupant les données de 56 études sur la néphrectomie de cytoréduction dont 50 à risque de biais modéré à élevé [85

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les auteurs ont rapporté un risque équivalent de complications chirurgicales entre une néphrectomie d'emblée et une néphrectomie après traitement par anti-angiogéniques. Toutefois, après avoir eu une néphrectomie de cytoréduction, 12,9 % à 30,4 % des patients n'ont pas été en mesure de recevoir un traitement par anti-angiogéniques. Au total, les conclusions des auteurs concordaient avec les recommandations récemment mise à jour. La meta-analyse a identifié les facteurs associées à la survie globale parmi lesquels on retrouve la progression sous traitement pré-chirurgical par anti-angiogéniques, l'augmentation de la CRP, l'augmentation du ratio neutrophile/lymphocyte, le score IDMC, la présence d'un contingent tumoral sarcomatoïde, et un performance status altéré. En revanche, l'âge n'a pas été associé au pronostic de manière statistiquement indépendante. La place de la néphrectomie de cytoréduction chez les patients âgés ne diffère donc pas de celle recommandée par les sociétés savantes.

 

Conclusion

La prise en charge du cancer du rein métastatique chez le patient âgé repose, comme pour les patients plus jeunes sur le traitement médical par anti-angiogénique ou par immunothérapie systémique. L'efficacité et la tolérance de ces traitements n'ont pas été rapportées comme différentes en fonction de l'âge et aucune adaptation posologique n'est recommandée de principe. Toutefois, les effets secondaires de ces médicaments constituent une limite à la fois à leur acceptation par le patient et à leur utilisation lorsque le patient les accepte. Face au choix entre plusieurs médicaments pour une même indication basée sur le score IDMC, la décision doit être partagée avec le patient en fonction du profil de tolérance et des modalités d'administration du traitement. La prévention et le traitement précoce des effets secondaires des traitements revêtent un caractère primordial à leur poursuite chez les patients âgés dont les comorbidités peuvent être ainsi décompensées. La mise en place d'une communication avec le patient, ses aidants et ses médecins, notamment son médecin traitant est essentielle.

 

Déclaration de liens d'intérêts

Y.N. : consultant pour les laboratoires Sanofi-Pasteur, Merck Sharp and Dohme, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb.

PMA : Interventions ponctuelles: invitations en tant qu'intervenant et qu'auditeur IPSEN.

   

 



Tableau 1 - Données concernant l'âge des patients inclus dans les études sur le traitement médical par anti-angiogénique, inhibiteur de mTOR ou immunothérapie systémique du cancer du rein (CCR) métastatique ou localement avancé et les données comparant par analyse multivariée la survie sans progression (PFS) chez les patients âgés. Présentation du hasard ratio et son intervalle de confiance de 95 % concernant le risque de décès par rapport au patient moins âgés (Réf.).
Références  Drogues  Phase d'étude  Nombre de patients  Type de CCR  Âge médian des patients (min.max.)  Données comparatives sur la PFS 
Traitement adjuvant             
Ravaud A et al. N Engl J Med. 2016 [7 Sunitinib
vs
Placebo 
615  Cellules claires  57 (25-83) Sunitinib
58 (21-82) Placebo 
 
Haas NB et al. Lancet 2016 [8 Sunitinib
vs
Sorafenib
vs
Placebo 
1943  Tous  56 (IQR=49-64) Sunitinib
55 (IQR=48-63) Sorafenib
57 (IQR=49-64) Placebo 
HR≤56 ans
=1,03 [0,78-1,23] Sunitinib vs Placebo
=0,98 [0,74-1,29] Sorafenib vs Placeno
HR>56 ans
=1,01 [0,78-1,30] Sunitinib vs Placebo
=0,98 [0,75-1,27] Sorafenib vs Placeno 
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2017 [9 Pazopanib
vs
Placebo 
1538  Cellules claires  58 (22-83) Pazopanib, 59 (21-82) Placebo   
Gross-Goupil M et al. Ann Oncol. 2018 [10 Axitinib
vs
Placebo 
724  Cellules claires  58 (IQR=51-66) Axitinib
58 (IQR=51-66) Placebo 
 
Traitement de 1re ligne             
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007 [11]
&
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2009 [12
Sunitinib
vs
Interferon 
750  Cellules claires  62 (27-87) Sunitinib
59 (34-85) Interferon 
HR<65 ans
=représentation graphique ; PFS supérieure avec Sunitinib
HR≥65 ans
=représentation graphique ; PFS supérieure avec Sunitinib 
Hudes G et al. N Engl J Med. 2007 [13 Temsirolimus
vs
Interferon
vs
Temsirolimus+Interferon 
626  Tous  58 (32-81) Temsirolimus
60 (23-86) Interferon
59 (32-82) Temsirolimus+Interferon 
HR<65 ans
=représentation graphique ; PFS supérieure avec Temsirolimus
HR≥65 ans
=représentation graphique ; PFS similaires 
Négrier S et al. Lancet Oncol. 2011 [14 Temsirolimus+Bevacizumab
vs
Sunitinib
vs
Interferon+Bevacizumab 
171  Tous  62 (33-83) Temsirolimus+Bevacizumab
61 (33-83) Sunitiib
62 (40-79) Interferon+Bevacizumab 
HR< 
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2012 [15 Sunitinib Intermittent
vs
Sunitinib Continu 
292  Cellules claires  61 (35-84) Intermittent
64 (44-86) Continu 
 
Rini BI et al. J Clin Oncol. 2013 [16 Temsirolimus+Bevacizumab
vs
Interferon+Bevacizumab 
791  Cellules claires  59 (22-87) Temsirolimus+Bevacizumab
58 (23-81) Interferon+Bevacizumab 
HR<65 ans
=1,00 [0,90-1,30]
HR≥65 ans
=1,30 [0,90-1,80] 
Hutson TE et al. Lancet Oncol. 2013 [17 Axitinib
vs
Sorafenib 
288  Cellules claires  58 (23-83) Axitinib
58 (20-77) Sorafenib 
HR<65 ans
=0,80 [0,56-1,14]
HR≥65 ans
=0,68 [0,33-1,39] 
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2013 [18 Tizopanib
vs
Sorafenib 
517  Cellules claires  59 (22-83) Tizopanib
59 (23-85) Sorafenib 
HR<65 ans
=représentation graphique ; PFS similaire
HR≥65 ans
=représentation graphique ; PFS similaire 
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2013 [19 Pazopanib
vs
Sunitinib 
1102  Cellules claires  61 (18-88) Pazopanib
62 (23-86) Sunitinib 
HR<65 ans
=représentation graphique ; PFS similaire
HR≥65 ans
=représentation graphique ; PFS similaire 
Escudier B et al. J Clin Oncol. 2014 [20 Pazopanib puis Subitinib
vs
Sunitinib puis Pazopanib 
168  Tous  62 Sunitinib puis Pazopanib
64 Pazopanib puis Sunitinib 
 
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2014 [21 Everolimus puis Sunitinib
vs
Sunitinib puis Everolimus 
471  Tous  62 (20-89) Everolimus-Sunitinib
62 (29-84) Sunitinib-Everolimus 
 
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015 [22 Nivolumab
vs
Everolimus 
821  Cellules claires  62 (23-88) Nivolumab
62 (18-86) Everolimus 
HR<65 ans
=0,78 [0,60-1,01] ; PFS similaire
HR 65 -<75 ans
=0,64 [0,45-0,91] ; PFS supérieure avec le Nivo
HR≥75 ans (n =34)
=1,23 [0,66-2,31] ; PFS similaire 
Armstrong AJ et al. Lancet Oncol. 2016 [23 Everolimus
vs
sunitinib 
131  Non à cellules claires  59 (24-100) Sunitinib
64 (29-90) Everolimus 
 
Choueiri TK et al. J Clin Oncol. 2017 [24 Cabozantinib
vs
Sunitinib 
157  Cellules claires, risques intermédiaire et élévé  63 (40-82) Cabozantinib
64 (31-87) Sunitinib 
 
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2018 [25 Nivolumab+Ipilimumab
vs
Sunitinib 
1096  Cellules claires  62 (26-85) Nivolumab+Ipilimumab
62 (21-85) Sunitinib 
HR<65 ans
=0,53 [0,40-0,71] ; PFS supérieure avec le Nivo.+Ipi.
HR 65 -<75 ans
=0,86 [0,58-1,27] ; PFS similaire
HR≥75 ans (n =35)
=0,97 [0,48-1,95] ; PFS similaire 
Méjean A et al. N Engl J Med. 2018 [26 Sunitinib
vs
Néphrectomie+Sunitinib 
450  Cellules claires  62 (30-87) Sunitinib
63 (33-84) Nephrectomie+Sunitinib 
 
Rini BI et al. N Engl J Med. 2019 [27 Pembrolizumab+Axitinib
vs
Sunitinib 
861  Cellules claires  62 (30-89) Pembrolizumab+Axitinib
61 (26-90) Sunitinib 
HR<65 ans
=0,47 [0,30-0,71] ; PFS supérieure avec le Pembrolizumab+Axitinib
HR≥65 ans
=0,59 [0,36-0,87] ; PFS supérieure avec le Pembrolizumab+Axitinib 
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2018 [28 Atezolizumab+Bevacizumab
vs
Subitinib 
915  Cellules claires  61,6±10,4 Atezolizumab+Bevacizumab
60,7±10,2 Sunitinib 
 
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2019 [29 Avelumab+Axitinib
vs
Sunitinib 
886  Cellules claires  62 (29-83) Avelumab+Axitinib
61 (27-88) Sunitinib 
HR<65 ans
=0,60 [0,44-0,81] ; PFS supérieure avec le Avelumab+Axitinib
HR≥65 ans
=0,71 [0,46-1,09] ; PFS similaire 
Traitement de 2e ligne             
Motzer RJ et al. Lancet 2008 [30 Everolimus
vs
Placebo
après TKI 
410  Cellules claires  61 (27-85) Everolimus
60 (29-79) Placebo 
HR<65 ans
=0,32, p <0,0001 ; PFS supérieure avec l'Everolimus
HR≥65 ans
=0,29, p <0,0001 ; PFS supérieure avec l'Everolimus 
Di Lorenzo G et al. J Clin Oncol. 2009 [31 Sorafenib
après Sunitinib 
52  Tous  60 (40-78)   
Escudier B et al. J Clin Oncol. 2009 [32 Sunitinib matin vs soir
après cytokine 
107  Tous  59 (29-80)   
Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010 [33 Pazopanib
vs
Placebo
après cytokines 
435  Cellules claires  59 (28-85) Pazopanib
60 (25-81) Placebo 
HR<65 ans
=représentation graphique ; PFS supérieure avec le Pazopanib
HR≥65 ans
=représentation graphique ; PFS supérieure avec le Pazopanib 
Rini BI et al. Lancet 2011 [34]
&
Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2013 [35
Axitinib
vs
Sorafenib
après TKI ou inhibiteur de mTOR 
723  Cellules claires  61 (20-82) Axitinib
61 (22-80) Sorafenib 
HR<65 ans
=0,68 [0,53-0,86] ; PFS supérieure avec l'Axitinib
HR≥65 ans
=0,69 [0,48-0,93] ; PFS supérieure avec l'Axitinib
Comparaison âge≥65 ans vs<65 ans :
HR=1,13 [0,93-1,38], p =0,21 
Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2014 [36 Dovitinib
vs
Sorafenib
après TKI ou inhibiteur de mTOR 
570  Cellules claires  61 (29-89) Dovitinib
62 (18-81) Sorafenib 
 
Hutson TE et al. J Clin Oncol. 2014 [37 Temsirolimus
vs
Sorafenib
après Sunitinib 
512  Tous  60 (19-82) Temsirolimus
60 (21-80) Sorafenib 
 
Choueiri TK et al. N Engl J Med. 2015 [38]
&
Choueiri TK et al. Lancet Oncol. 2016 [39
Cabozantinib
vs
Everolimus
après TKI 
658  Cellules claires  63 (32-86) (IQR=56-68) Cabozantinib
62 (31-84) (IQR=55-68) Everolimus 
HR<65 ans
=0,72[0,54-0,95] pour l'OS
=0,53[0,41-0,68] pour la PFS en faveur du Cabozantinib
HR≥65 ans
=0,62 [0,44-0,88] pour l'OS
=0,50 [0,36-0,69] pour la PFS en faveur du Cabozantinib 

 

Légende :
IQR : interquartiles.
 

Tableau 2 - Synthèse des profils de tolérance des traitements systémiques dans le cancer du rein.
Traitements  Sunitinib [11, 18, 19, 20, 23, 24, 25 Pazopanib [19, 20 Cabozantinib [24, 38 Sorafenib [17, 18, 31 Axitinib [17 Tivozanib [18 Temsirolimus [13 Everolimus [21, 22, 23 Temsirolimus+Bevacizumab [14, 16 Nivolumab [22 Ipilimumab+nivolumab [25 Pembrolizumab+Axitinib [27 Avelumab+axitinib [29
Effets indésirables
Fréquences globales ;
Fréquences des grades≥3 
                         
Diarrhées  32 %-57 %
5 %-15 % 
42 %-63 %
1 %-9 % 
72 %-74 %
10 %-11 % 
40 %-48 %
5 %-11 % 
50 %
9 % 
23 %
2 % 
27 %
1 % 
13 %-38 %
1 %-5 % 
32 %-33 %
4 % 
12 %
1 % 
27 %
4 % 
54 %
9 % 
62 %
7 % 
Fatigue  30 %-82 %
5 %-18 % 
29 %-55 %
4 %-11 % 
56 %-86 %
6 %-9 % 
16 %-35 %
4 % 
  19 %
5 % 
  26 %-51 %
9 %-15 % 
23 %-76 %
5 % 
33 %
2 % 
37 %
4 % 
38 %
3 % 
42 %
4 % 
Nausées  30 %-46 %
0 %-4 % 
33 %-45 %
1 %-2 % 
32 %-50 %
3 %-4 % 
7 %-50 %
1 %-12 % 
20 %
1 % 
12 %
1 % 
37 %
2 % 
10 %-44 %
1 %-2 % 
18 %-31 %
1 % 
14 %
1 % 
20 %
1 % 
28 %
1 % 
34 %
1 % 
Dysgueusie  27 %-36 %
0 % 
16 %-26 %
1 % 
24 %-41 %
0 % 
        7 %-32 %
0 % 
  3 %
0 % 
6 %
0 % 
  13 %
0 % 
Stomatites  16 %-57 %
1 %-2 % 
5 %-14 %
1 % 
22 %-36 %
2 %-5 % 
9 %-33 %
1 %-4 % 
  11 %
1 % 
20 %
1 % 
25 %-53 %
1 %-6 % 
26 %
7 % 
2 %
0 % 
4 %
0 % 
16 %
1 % 
24 %
2 % 
Vomissements  16 %-30 %
1 %-4 % 
14 %-28 %
1 %-2 % 
32 %
2 % 
      19 %
2 % 
9 %-21 %
2 % 
22 %    11 %
1 % 
15 %
0 % 
18 %
1 % 
Hypertension  24 %-41 %
8 %-16 % 
23 %-46 %
8 %-16 % 
81 %
28 % 
27 %-34 %
1 %-19 % 
49 %
14 % 
44 %
27 % 
  3 %-10 %
1 %-4 % 
32 %-33 %
11 % 
  2 %
0 % 
44 %
22 % 
50 %
26 % 
Syndromes main-pied  20 %-50 %
0 %-12 % 
16 %-29 %
1 %-6 % 
42 %
8 % 
21 %-54 %
4 %-17 % 
26 %
7 % 
14 %
2 % 
  6 %-14 %
0 % 
    1 %
0 % 
28 %
5 % 
33 %
6 % 
Inflammation muqueuse  20 %-26 %
1 %-3 % 
11 %-16 %
0 %-1 % 
19 %
0 % 
          27 %
8 % 
3 %
0 % 
2 %
0 % 
13 %
1 % 
14 %
1 % 
Rash  11 %-23 %
0 %-2 % 
8 %-18 %
0 %-1 % 
15 %
0 % 
20 %-40 %
1 %-4 % 
10 %
1 % 
  47 %
4 % 
19 %-37 %
0 %-2 % 
  10 %
1 % 
22 %
1 % 
14 %
0 % 
14 %
1 % 
Asthénie  10 %-24 %
3 %-4 % 
9 %-16 %
1 %-2 % 
16 %-19 %
4 %-5 % 
17 %-21 %
3 %-7 % 
  15 %
5 % 
51 %
11 % 
  24 %
6 % 
  13 %
1 % 
15 %
3 % 
15 %
3 % 
Constipation  15 %-24 %
0 %-1 % 
7 %-17 %
0 %-1 % 
25 %
0 % 
      20 %
0 % 
11 %-19 %
0 %-1 % 
      21 %
0 % 
18 %
0 % 
Toux  11 %-23 %
0 %-1 % 
  18 %
3 % 
      26 %
1 % 
21 %-38 %
2 % 
20 %
1 % 
9 %
0 % 
  21 %
1 % 
23 %
0 % 
Dysphonie      5 %-20 %
0 %-1 % 
23 %
1 % 
  21 %
0 % 
          25 %
1 % 
31 %
1 % 
Epistaxis  9 %-20 %
1 % 
5 %-9 %
0 %-1 % 
4 %
0 % 
        10 %-17 %
0 %-1 % 
  1 %
0 % 
     
Å’dèmes périphériques  17 %-20 %
1 %-2 % 
11 %
1 % 
9 %
0 % 
      27 %
2 % 
14 %-28 %
0 %-1 % 
17 %
1 % 
4 %
0 % 
    9 %
1 % 
Dyspnée  14 %-18 %
4 %-5 % 
  19 %
3 % 
      28 %
9 % 
13 %-25 %
1 %-7 % 
  7 %
1 % 
  16 %
2 % 
20 %
3 % 
Sécheresse cutanée  13 %-16 %
0 %-1 % 
  11 %
0 % 
        11 %
0 % 
68 %        10 %
0 % 
Décoloration cutanée  15 %-16 %
0 % 
1 %
0 % 
                     
Perte de poids  6 %-17 %
0 %-1 % 
15 %
1 % 
31 %-32 %
2 %-5 % 
21 %-24 %
3 %-4 % 
37 %
8 % 
18 %
3 % 
19 %
1 % 
10 %-21 %
1 % 
23 %
2 % 
    18 %
1 % 
20 %
1 % 
Décoloration des cheveux  10 %-14 %
0 % 
17 %-30 %
0 % 
                     
Douleurs des membres  11 %-17 %
1 % 
12 %
1 % 
14 %
0 % 
        10 %-13 %
1 %-2 % 
        12 %
0 % 
Prurit  4 %
0 % 
  8 %
0 % 
        10 %
0 %-1 % 
  14 %
0 % 
28 %
4 % 
15 %
0 % 
14 %
0 % 
Céphalées  11 %-22 %
1 % 
14 %-23 %
1 %-3 % 
11 %
0 % 
12 %
0 % 
    15 %
1 % 
19 %
1 % 
      16 %
1 % 
21 %
0 % 
Sécheresse buccale  11 %
0 % 
                       
Diminution de la fraction d'éjection  10 %
2 % 
    11 %
2 % 
                 
Alopécie  8 %
0 % 
14 %
0 % 
  21 %-33 %
0 %-4 % 
  2 %
0 % 
             
Fièvre  7 %-16 %
1 % 
9 %
1 % 
        24 %
1 % 
12 %-23 %
0 %-1 % 
21 %
1 % 
    13 %
0 % 
13 %
0 % 
Frissons  6 %
1 % 
          8 %
1 % 
          16 %
0 % 
Myalgie  5 %
1 % 
              5 %
0 % 
       
Pneumonie  4 %
4 % 
  0 %
0 % 
        10 %-15 %
3 %-5 % 
  4 %
1 % 
     
Leucopénie  78 %
5 %-6 % 
43 %
1 % 
                     
Neutropénie  35 %-72 %
4 %-12 % 
  15 %
0 % 
11 %-49 %
2 %-10 % 
  11 %
3 % 
7 %
3 % 
3 %
0 %-1 % 
5 %
2 % 
    2 %
0 % 
1 %
0 % 
Anémie  46 %-71 %
1 %-7 % 
31 %
2 % 
17 %-33 %
1 %-5 % 
37 %-49 %
4 %-8 % 
  41 %
4 % 
45 %
20 % 
26 %-28 %
15 % 
11 %-21 %
9 % 
8 %
2 % 
6 %
1 % 
8 %
1 % 
6 %
2 % 
Augmentation de la créatininémie  46 %-66 %
1 %-2 % 
32 %
1 % 
5 %
0 % 
10 %
0 % 
    14 %
3 % 
13 %
3 % 
      11 %
1 % 
 
Thrombocytopénie  62 %-78 %
8 %-22 % 
41 %
4 % 
40 %
1 % 
12 %-37 %
0 %-8 % 
  18 %
1 % 
14 %
1 % 
2 %-4 %
1 % 
11 %    1 %
0 % 
3 %
0 % 
4 %
0 % 
Lymphopénie  55 %-60 %
12 %-15 % 
38 %
5 % 
11 %
0 % 
      6 %
1 % 
        1 %
0 % 
1 %
0 % 
Augmentation de la lipasémie  52 %
16 % 
    8 %-64 %
2 %-24 % 
  46 %
11 % 
        16 %
10 % 
   
Augmentation de l'ASAT  52 %-60 %
2 %-3 % 
61 %
12 % 
18 %-61 %
2 %-3 % 
6 %-51 %
2 %-4 % 
  37 %
2 % 
8 %
1 % 
13 %
2 % 
      27 %
1 % 
15 %
4 % 
Augmentation de l'ALAT  28 %46 %
0 %-5 % 
60 %
17 % 
16 %-55 %
2 %-5 % 
6 %-34 %
2 %-5 % 
  28 %
1 % 
          26 %
13 % 
17 %
6 % 
Augmentation de phosphatase alcaline  24 %-42 %
1 %-2 % 
28 %
3 % 
                     
Diminution de l'albuminémie  42 %
2 % 
33 %
1 % 
                     
Augmentation de l'uricémie  41 %
12 % 
                       
Diminution de la phosphatémie  36 %-42 %
2 %-5 % 
36 %
4 % 
10 %
4 % 
71 %
26 % 
  29 %
4 % 
             
Augmentation de l'amylasémie  32 %
5 % 
    53 %
7 % 
  40 %
5 % 
             
Hypothyroïdie  24 %
1 % 
12 %
0 % 
7 %-20 %
0 % 
8 %-21 %
0 % 
      0 %-2 %
0 % 
    16 %
1 % 
35 %
1 % 
25 %
0 % 
Diminution de la magnésémie  24 %
2 % 
23 %
1 % 
16 %
5 % 
                   
Augmentation de la bilirubine totale  19 %-27 %
1 %-3 % 
36 %
3 % 
                     
Protéinurie  14 %-19 %
5 % 
18 %
4 % 
12 %
2 % 
73 %
3 % 
  72 %
3 % 
    36 %-41 %
16 % 
    17 %
3 % 
 
Augmentation de la magnésémie  18 %
5 % 
12 %
2 % 
                     
Augmentation de LDH  11 %
1 % 
7 %
1 % 
                     
Augmentation des triglycérides      6 %
2 % 
      27 %
3 % 
16 %
5 % 
29 %
7 % 
1 %
0 % 
     
Augmentation de la glycémie  3 %-5 %
1 % 
  5 %
0 % 
      26 %
11 % 
13 %-16 %
3 %-6 % 
22 %
6 % 
2 %
1 % 
     
Hypoglycémie  11 %
1 % 
15 %
1 % 
                     

 

Tableau 3 - Synthèse des recommandation des traitements systémiques dans le cancer du rein à cellules claires [6, 40].
Classification pronostique IMDC  1re ligne  2e ligne  3e ligne 
Bon       
Standard  Sunitinib  Cabozantinib  Cabozantinib 
  Pazopanib  Nivolumab  Nivolumab 
Intermédiaire       
Standard  Ipilimumab+nivolumab  TKI anti-VEGFR ou Cabozantinib  Autre thérapie ciblée 
Option  Cabozantinib  Nivolumab  Nivolumab 
  Sunitinib    Cabozantinib 
  Pazopanib     
Mauvais       
Standard  Ipilimumab+nivolumab  TKI anti-VEGFR ou Cabozantinib  Autre thérapie ciblée 
Option  Cabozantinib  Nivolumab  Cabozantinib 
  Sunitinib     

 

Tableau 4 - Métabolisme et interactions médicamenteuses [70] des traitements systémiques du cancer du rein.
Traitements  Métabolisme
Principal
Mineur 
Variation pharmacocinétique observée en fonction de l'âge  Comorbidité à prendre en considération  Interactions médicamenteuses 
Sunitinib  CYP3A4  Non rapportée  Insuffisance hépatique sévère : situation non étudiée  Hormone thyroïdiennes : risque de basse de l'efficacité des hormones thyroïdiennes. A prendre en compte
Grazoprévir+Elbasvir (traitement de l'hépatite C chronique) : risque d'augmentation des effets indésirables du sunitinib. Association déconseillée 
Pazopanib  CYP3A4
CYP1A2
CYP2C8 
Non rapportée  Insuffisance hépatique modérée (réduction de dose) et sévère (contre-indiqué)
Insuffisance rénale≥modérée : situation non étudiée 
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoine, Topiramate, Felbamate, Oxcarbazépine) : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur. Association déconseillée
Antisécrétoires antihistaminiques H2 : risque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante. À prendre en compte
Antisécrétoire inhibiteurs de la pompe à protons : risque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante. À prendre en compte
Millepertuis : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis. Contre-indication
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur. Association déconseillée 
Cabozantinib  CYP3A4
CYP2C9 
Non rapportée  Insuffisance hépatique sévère : situation non étudiée
Insuffisance rénale≥sévère : situation non étudiée 
Sorafenib  CYP3A4
UGT1A9 
<65 ans : absence de variation
≥65 ans : non étudié 
Insuffisance hépatique sévère : situation non étudiée
Insuffisance rénale terminale (en dialyse) : situation non étudiée 
Axitinib  CYP3A4
CYP3A5
CYP1A2
CYP2C19
UTG1A1 
Absence de variation  Insuffisance hépatique sévère : situation non étudiée (contre-indiqué)
Insuffisance rénale terminale (en dialyse) : situation non étudiée 
Tivozanib  CYP3A4  Absence de variation  Insuffisance hépatique≤modérée (utilisation avec précaution) et sévère (utilisation non recommandée)
Insuffisance rénale terminale (en dialyse) : situation non étudiée 
Everolimus  CYP3A4
PgP 
Absence de variation  Insuffisance hépatique : adaptation posologique
Insuffisance rénale terminale (en dialyse) : situation non étudiée 
Inhibiteur de l'enzyme de conversion (traitement de l'HTA) : majoration du risque d'angio-oedème. À prendre en compte
Verapamil (traitement de l'HTA) : augmentation des concentrations sanguines de l'évérolimus par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil. À prendre en compte
Ciclosporine (immunosuppresseur) : augmentation des concentrations sanguines de l'évérolimus par la ciclosporine. La néphrotoxicité de la ciclosporine est également augmentée lors de l'association. À prendre en compte
Ombitasvir+paritaprévir+ritonavir (traitement de l'hépatite C chronique) : augmentation significative des concentrations de l'immunosuppresseur avec risque de majoration de sa toxicité par la bithérapie. Association déconseillée 
Temsirolimus  CYP3A4
CYP3A5
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C8 
≤79 ans : absence de variation  Insuffisance hépatique : adaptation posologique  Inhibiteur de l'enzyme de conversion (traitement de l'HTA) : majoration du risque d'angio-Å“dème. À prendre en compte 
Bevacizumab  Catabolisme protéolytique  Non rapportée    Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fievre jaune, virus de la rougeole, virus des oreillons, virus rubeoleux, virus varicelle-zona, virus vivant atténué de la grippe) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. À prendre en compte 
Nivolumab    Absence de variation    Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fievre jaune, virus de la rougeole, virus des oreillons, virus rubeoleux, virus varicelle-zona, virus vivant atténué de la grippe) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. À prendre en compte
Immunosuppression systémiques (corticoïdes, autres immunosuppresseurs) : interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. À prendre en compte 
Atezolizumab    Absence de variation    Immunosuppression systémiques (corticoïdes, autres immunosuppresseurs) : interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. À prendre en compte 
Pembrolizumab    Absence de variation    Immunosuppression systémiques (corticoïdes, autres immunosuppresseurs) : interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. À prendre en compte 
Avelumab    Absence de variation   
Ipilimumab    <75 ans : absence de variation
≥75 ans : non rapportée 
  Immunosuppression systémiques (corticoïdes, autres immunosuppresseurs) : interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. À prendre en compte
Anticoagulants : augmentation du risque d'hémorragie gastrointestinale. À prendre en compte 

 

Légende :
Caractère en gras : métabolisme principal (en gras) et mineur.
 
 
 

Références

 

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