Sexualité, fertilité et grossesse après transplantation rénale

25 novembre 2016

Auteurs : F. Kleinclauss, M.-O. Timsit, R. Thuret
Référence : Prog Urol, 2016, 15, 26, 1122-1131

Objectif

Décrire les troubles de la fonction sexuelle et de la fertilité, liés à la maladie rénale chronique et leur évolution après transplantation rénale.

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée en utilisant les mots clés (MeSH) suivants seuls ou en combinaison : « dysfonction érectile ; impuissance ; sexualité ; grossesse ; fertilité ; transplantation rénale ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français), leur pertinence par rapport au sujet traité et leur date de publication. Seules des études prospectives et rétrospectives en anglais et en français, articles de revue, de méta-analyse ou de recommandations ont été sélectionnées (706 articles). Après sélection en fonction du titre et du résumé, 76 articles ont été analysés et inclus.

Résultats

La prévalence de dysfonction érectile est importante chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Les étiologies de cette dysfonction érectile sont multiples et son origine est souvent multifactorielle. La transplantation rénale permet généralement une amélioration de la sexualité et la prise en charge de la dysfonction érectile chez l’homme transplanté rénal est identique à la population générale. L’amélioration de la sexualité chez l’homme comme chez la femme après transplantation rénale peut aboutir à une grossesse qui peut être menée à bien chez la femme transplantée rénale sous réserve d’une transplantation datant d’au moins un an, d’absence de facteurs de risque (hypertension artérielle mal contrôlée, d’altération de la fonction rénale du greffon). L’adaptation de l’immunosuppression peut être nécessaire pour éviter tous risque de tératogénicité chez le fœtus.

Conclusions

La transplantation rénale permet une amélioration de la sexualité et de la fertilité chez les patient(e)s insuffisant(e)s rénaux.

   
 
 

 

 

Introduction

La maladie rénale chronique (MRC) altère le fonctionnement de l'axe hypatholamo-hypophysaire entraînant ainsi de nombreux désordres hormonaux responsables d'une dégradation des fonctions sexuelles mais aussi de la fertilité chez l'homme comme chez la femme. La transplantation rénale permet une normalisation de l'équilibre hormonal et ce de façon rapide, allant de quelques semaines à 6 mois après la transplantation rénale, qui va donc être associée à un retour à une sexualité d'avant la maladie rénale chronique et à une amélioration de la fertilité pouvant s'accompagner d'un désir de grossesse ou de paternité légitime.

La première grossesse chez une patiente transplantée rénale a été décrite en 1963 [1

Cliquez ici pour aller à la section Références] et depuis environ 20 000 grossesses ont été recensées dans différents registres.

Cet article a pour objectif de faire un état de l'art sur la sexualité, la fertilité et la grossesse chez les patient(e)s transplanté(e)s rénaux.

 

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée entre 2000 et 2016 en utilisant les mots clés suivants (MeSH) seuls ou en combinaison : « erectile dysfunction ; impotence ; sexuality ; pregnancy ; fertility ; kidney transplantation ). Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français), leur pertinence par rapport au sujet traité et leur date de publication. Seules des études prospectives et rétrospectives en anglais et en français, articles de revue, de méta-analyse ou de recommandations ont été sélectionnés (706 articles). Après sélection en fonction du titre et du résumé, 76 articles ont été analysés et inclus dans les différentes sous-sections (Sexualité et transplantation : 36 articles ; Fertilité et transplantation : 10 articles ; Grossesse et transplantation : 31 articles).

 

Transplantation rénale (TR) et dysfonction érectile

 

Épidémiologie

La transplantation rénale (TR) est actuellement le traitement recommandé de l'insuffisance rénale terminale [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Celle-ci permet la normalisation des désordres métaboliques et endocriniens de l'IRC. La prévalence de la dysfonction érectile (DE) chez les patients transplantés rénaux reste controversés [3

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La prévalence de la DE varie de 25 à 55 % chez les patients transplantés rénaux avec une fonction rénale normale [4

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L'évolution de la DE après TR est très variable. Certaines études ont mis en évidence une amélioration de la DE avec meilleure rigidité pénienne et augmentation du temps d'érection [3

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans une série de 65 patients transplantés, il a été retrouvé une amélioration de la DE (20 % des cas), une absence de modification (50 %) ou une aggravation d'une DE pré-existante ou l'apparition d'une DE secondaire à la transplantation rénale dans 30 % des cas [6

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'évolution de la DE après TR a été analysée chez 251 transplantés rénaux et il a été retrouvé dans 20 % des cas une disparition de la DE, dans 10 % une amélioration et dans 5 % une aggravation de celle-ci [7

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les résultats de Mirone et al. contestent ces résultats en retrouvant une stabilité de la DE après TR notamment chez les patients de plus de 45ans et parfois une aggravation de la DE après TR chez les receveurs de moins de 45ans [10

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est cependant admis que la TR améliore la qualité de vie et que à ce titre elle peut entraîner une amélioration de la qualité de la sexualité [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'amélioration de qualité de vie globale associée à une augmentation de la libido et à la correction des troubles endocriniens permet une amélioration la qualité de la vie sexuelle chez les transplantés [3

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La correction de la DE par la TR est d'autant plus importante que celle-ci est précoce dans l'évolution de la MRC [14

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un délai court entre TR et MRC empêcherait le développement de lésions tissulaires endothéliales ou vasculaires, en partie responsable de DE et non réversibles avec la TR [14

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Physiopathologie

La physiopathologie de la DE du patient transplanté rénal et celle du dialysé sont différentes quoique toutes deux multifactorielles. Si certains facteurs de DE ont été améliorés par la TR d'autres sont apparus avec celle-ci.

 
Perturbations endocriniennes

La TR permet une nette amélioration des déséquilibres hormonaux constatés lors de l'IRC (cf. chapitre Hypogonadisme et IRC) permettant ainsi la normalisation des taux de testostérone, de LH, de FSH et de PRL [3

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette normalisation permet le réveil de la libido et une sensation de « mieux être » associée à une amélioration de la qualité de la sexualité [4

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Neuropathie urémique

La transplantation rénale améliore la neuropathie urémique [16

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette amélioration qui touche le système sympathique et para-sympathique est d'autant plus importante que la TR est précoce. Le rôle de la dysautonomie urémique dans la survenue d'une DE n'a pas été évalué mais la proximité physiopathologique avec la neuropathie diabétique laisse présager un rôle aggravant de cette neuropathie sur la DE. Son caractère plus ou moins réversible après TR peut faire supposer une amélioration de la DE.

 
Artériopathie et causes vasculaires

L'artériopathie distale peut régresser avec la TR si celle-ci a lieu précocement dans le développement de l'insuffisance rénale et ainsi corriger un des facteurs vasculaires de DE [17

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant, le type d'anastomose artérielle au moment de la transplantation pourrait avoir un impact dans la survenue de DE après TR [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La technique de transplantation rénale utilisant l'artère iliaque interne du receveur (artère hypogastrique), anastomosée en termino-terminale avec l'artère du greffon [19

Cliquez ici pour aller à la section Références] pourrait compromettre la vascularisation du pénis, car celle-ci est assurée par les artères caverneuses, branches de l'artère iliaque interne. La ligature au moment de la greffe de l'artère iliaque interne peut donc entraîner une insuffisance de vascularisation pénienne [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il était montré d'un point de vue hémodynamique que l'anastomose termino-terminale utilisant l'artère iliaque interne entraînait une diminution significative du débit sanguin pénien évalué par écho-doppler [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De même, il a été montré que la prévalence de la DE était majorée en cas de deuxième transplantation avec anastomose termino-terminale sur l'artère iliaque interne [6

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est ainsi recommandé par de nombreux auteurs la réalisation d'une anastomose termino-latérale sur l'artère iliaque externe en particulier en cas de deuxième transplantation [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'implication de la ligature de l'artère iliaque interne est controversée par certains auteurs [5

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Cliquez ici pour aller à la section Références], l'augmentation de fréquence de DE en cas d'anastomose de l'artère iliaque interne [5

Cliquez ici pour aller à la section Références] de même que les perturbations hémodynamique perturbées n'ayant pas été confirmées [20

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces données ont été corroborées par El-Bahnasawy et al. qui concluent à l'absence d'impact négatif de l'utilisation de l'artère iliaque interne sur la DE lorsque l'artère iliaque interne controlatérale est saine [21

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Causes médicamenteuses

L'impact de la ciclosporine (CsA), dans le développement de DE a été rapporté. La CsA est un inhibiteur puissant de la relaxation musculaire liée au NO [22

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La CsA perturbe aussi le métabolisme de la testostérone [3

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le rôle de la CsA sur la survenue de la dysfonction érectile a cependant été assez peu étudié. Seuls Malavaud et al. ont montré l'absence de corrélation entre la prise de CsA et la DE [5

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Certains autres traitements comme notamment les anti-hypertenseurs (utilisés en post-greffe) peuvent aussi avoir un impact négatif sur la fonction érectile [18

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Troubles psychologiques

La TR améliore les troubles psychiques et psychologiques des patients atteints de MRC terminale. Alors qu'un quart des patients dialysés présentent des troubles anxio-dépressif, seuls 2,5 % de patients transplantés en sont atteints [6

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant, pour Peskircioglu et al. 10 % des patients transplantés présente une origine psychogène à leur DE [6

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Traitements

 
Traitement par voie générale

Aucune étude n'a évalué l'efficacité et l'innocuité de la yohimbine chez les patients transplantés. Par contre, l'utilisation des inhibiteurs des phosphodiestérase V (sildénafil en particulier) chez les patients transplantés rénaux a été largement analysée [7

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Leur efficacité a été largement prouvée dans de nombreux travaux [24

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Cliquez ici pour aller à la section Références], avec une amélioration de la qualité de l'érection, du maintien et de la fréquence des érections [24

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'amélioration observée touche l'amélioration globale de l'IIEF et tous les domaines associés (érectile, fonction orgasmique, désir sexuel, satisfaction des rapports, satisfaction globale) [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Russo et al. ont confirmé ces résultats à l'exception de la fonction orgasmique non améliorée dans leur étude [7

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La fréquence des effets indésirables est identique à la population générale, de l'ordre de 58 % des patients. Les principaux effets secondaires sont les céphalées, les troubles de la vision, les rougeurs cutanées et les palpitations La dose de 50mg de sildénafil a été utilisée dans la plupart des études chez les patients transplantés rénaux mais peut être augmentée sans risque particulier [7

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le sildénafil peut interagir avec les immunosuppresseurs, comme la ciclosporine A (CsA) ou le tacrolimus [24

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En effet, le sildénafil est un inhibiteur modéré des cytochromes P450 et CYP 3A4 impliqués dans le métabolisme de la CsA et du tacrolimus. À la dose maximum de 100mg le sildénafil ne perturbe pas le métabolisme de ces immunosuppresseurs [24

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En revanche, il a été démontré que le tacrolimus modifie le métabolisme du sildénafil [28

Cliquez ici pour aller à la section Références]. On observe en effet une augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil de l'ordre de 45 %, un doublement de la demi-vie et une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de 90 %. Ces modifications pharmacocinétiques du métabolisme du sildénafil sont sans répercussion clinique ou biologique, néanmoins les auteurs recommandent une dose maximum de 50mg. Le sildénafil a une action sur la vascularisation rénale avec une diminution de la pression artérielle et diminution des index de résistance sans diminution de la filtration glomérulaire [29

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'existence de phosphodiestérases V au niveau du rein permet même une augmentation de la filtration glomérulaire. L'inhibition de ces enzymes permet donc une relaxation des artérioles afférentes, des tubules proximaux et des tubes collecteurs. Malgré la baisse de pression artérielle, il existe donc une augmentation du débit de perfusion rénal se traduisant par une augmentation de la filtration glomérulaire sans répercussion clinique et ne nécessitant aucune précaution particulière [29

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'ensemble des travaux a donc permis de conclure à l'efficacité et à l'innocuité du sildénafil chez les patients transplantés rénaux. Il semble possible d'utiliser sans risque le vardénafil chez les patients transplantés [31

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Cliquez ici pour aller à la section Références], alors que peu de données sont disponibles sur l'utilisation du tadalafil [32

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Injection intracaverneuse (IIC)

Les IIC de prostaglandines E1 associées ou non à la papavérine ont été testées chez les patients transplantés [33

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce traitement est efficace chez les patients transplantés avec une réponse dans 57 % des cas à la dose de 20μg ou 40μg. Dans un programme d'auto-injection intracaverneuse, 90 % des patients ont rapporté une bonne qualité d'érection et une amélioration de la qualité de vie [33

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les effets secondaires sont identiques à ceux présentés dans la population générale. Le métabolisme des immunosuppresseurs n'est pas modifié par les injections intracaverneuse [27

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Aucune donnée concernant l'utilisation de l'alprostadil en application topique locale chez les patients transplantés n'est à l'heure actuelle disponible.

 
Prothèse pénienne

La littérature concernant la pose de prothèse pénienne chez les patients transplantés reste très pauvre. Si la pose d'une prothèse pénienne chez un patient transplanté, donc immunodéprimé, est un geste qui peut être réalisé, celui-ci est techniquement difficile et expose à un risque majeur de complications infectieuses Il a même été décrit un cas de gangrène de Fournier d'évolution fatale après pose d'une prothèse pénienne chez un patient transplanté [6

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La transplantation rénale ne contre-indique pas la pose d'un implant pénienne [35

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Cliquez ici pour aller à la section Références], mais le taux de complications peut être plus important que chez les patients non transplantés [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le timing de pose de l'implant pénien semble aussi important avec un taux de complications moindre après TR que pendant la dialyse [36

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Paradoxalement, le taux de complications infectieuses n'est pas différent, une majorité des complications étant de nature mécanique en particulier en cas de prothèse pénienne tri-corps en raison des difficultés d'abord du rétro-péritoine. Il a été rapporté l'impossibilité de dégonfler la prothèse pénienne en raison du développement d'une importante fibrose autour du réservoir [35

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Conclusion

La dysfonction érectile est fréquente chez les patients insuffisants rénaux chroniques et transplantés. Ces troubles de l'érection ne sont, la plupart du temps, pas isolés mais s'associent avec d'autres troubles, comme la baisse de la libido ou la fatigue extrême, pouvant perturber la sexualité de ces patients.

Les étiologies de la DE sont multiples et le plus souvent son origine est multi-factorielle, associant des facteurs organiques à des troubles psychologiques.

La transplantation améliore donc la qualité de vie des patients, mais elle n'améliore pas systématiquement la qualité de leur sexualité.

Si la mise au point des inhibiteurs des phosphodiestérases V a bouleversé le traitement de la DE, en offrant une possibilité de traitement simple, efficace, sure et bien accepté par les patients, les patients insuffisants rénaux et les patients transplantés, ont eux-aussi bénéficié de ces progrès et peuvent maintenant profiter d'un traitement efficace et adapté à leurs caractéristiques particulières.

 

Fertilité après transplantation rénale

 

Fertilité masculine après transplantation rénale

La maladie rénale chronique en particulier terminale ou pré-terminale s'accompagne souvent de troubles de la fertilité dont les causes sont encore mal connues. L'un des facteurs majeurs est la défaillance de la sécrétion des gonadotropines par l'axe hypothalamo-hypophysaire [11

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ainsi, il est fréquent d'observer chez les patients IRC terminaux une diminution de testostérone et de la follicle-stimulating hormone (FSH) et une augmentation de la luteinizing hormone (LH) [37

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces perturbations hormonales entraînent souvent des altérations du spermogramme avec oligo-asthéno-zoospermie responsable d'une hypofertilité [39

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Après transplantation rénale, il a été observé une normalisation rapide (de quelques semaines à 6 mois) de la sécrétion hormonale avec restauration des paramètres du spermogramme (densité, vélocité, survie et morphologie) [15

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Environ les deux tiers des patients transplantés avec succès vont retrouver une libido et une vie sexuelle identique à celle d'avant la dialyse [40

Cliquez ici pour aller à la section Références] mais aussi une fertilité identique à celle de la population générale et ainsi envisager une paternité.

 

Fertilité féminine après transplantation rénale

Les troubles de la sexualité et de la fertilité sont fréquemment observées chez les femmes insuffisantes rénales chroniques [40

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les perturbations endocriniennes dues à l'impact de la MRC sur l'axe hypothalomo-hypophysaire et ovarien entraînent une élévation des taux de LH et de PRL (prolactine) mais aussi une perte du cycle de sécrétion de la LH qui aboutissent à la disparition des cycles menstruels et à une anovulation [37

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette anovulation est la cause principale de l'infertilité observée chez les femmes en MRC. La grossesse chez une patiente atteinte de MRC est une contre-indication à une éventuelle transplantation du fait des risques chirurgicaux et de l'immunosuppression sur le fÅ“tus. En revanche, la transplantation rénale restaure la sécrétion hormonale plus physiologique de PRL, FS, LH et estradiol [39

Cliquez ici pour aller à la section Références] permettant le plus souvent le retour à une sexualité identique à celle précédant la survenue de la MRC [40

Cliquez ici pour aller à la section Références] et à une fertilité normale [43

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce retour à une fertilité normale implique donc la survenue potentielle d'une grossesse, parfois légitimement désirée mais qui peut cependant impacter le fonctionnement de la greffe. Les recommandations actuelles proposent plusieurs critères pour mener à bien une grossesse après transplantation rénale [44

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Parmi ces critères, il est recommandé de planifier la grossesse 1 à 2ans après la transplantation rénale.

Il est donc nécessaire de proposer une contraception assez rapidement aux femmes transplantées sexuellement actives. Les publications concernant l'utilisation et l'efficacité des méthodes de contraceptions chez les patientes transplantées sont rares et souvent de faible niveau de preuve [42

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En 2010, des recommandations du Center for Disease Control (CDC) sur l'utilisation des méthodes de contraception distinguaient le cas des transplantations compliquées (épisode de rejet aigu, dysfonction aiguë ou chronique du greffon) pour lesquelles seules les contraceptions physiques (préservatifs, anneau vaginal et spermicide) ou la contraception hormonale progestative étaient recommandées [47

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas de transplantation non compliquée, toutes les méthodes contraceptives pouvaient être utilisées [46

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Grossesse après transplantation rénale

 

Incidence de la grossesse chez les femmes transplantées

Depuis la première naissance en 1958 d'un enfant né d'une mère transplantée rénale, rapportée par Joseph Murray en 1963 [1

Cliquez ici pour aller à la section Références], de nombreuses grossesses ont pu être menées à terme dans ces conditions particulières. Plus de 20 000 grossesses après transplantation rénale ont ainsi été dénombrées [49

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les suites de ces grossesses sont malheureusement mal connues et les principales données épidémiologiques disponibles proviennent des études de registres comme celui de l'United States Renal Data System [50

Cliquez ici pour aller à la section Références], de l'UK Transplant Pregnancy Registry [51

Cliquez ici pour aller à la section Références] ou du National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) aux États-Unis. Les seules données de l'incidence des grossesses chez les patientes transplantées proviennent de l'USRDT. Gill et al. ont retrouvé 530 grossesses chez 12 190 femmes transplantées en âge de procréer [50

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce taux de grossesse décroît avec les périodes de transplantation plus récente et avec l'âge de la patiente au moment de la greffe [50

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Résultats de la grossesse

Les données les plus fiables concernant les résultats des grossesses chez les femmes transplantées proviennent de la méta-analyse de Deshpande et al., regroupant plus de 4700 grossesses chez 3570 femmes transplantées rénales [52

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans cette méta-analyse, l'âge maternel moyen lors de la grossesse était de 29ans, et l'intervalle moyen entre la transplantation et la grossesse était de 3,2ans. La grossesse a aboutit à une naissance dans 73,5 % des cas. Le taux d'avortement spontané rapporté est de 14 %, le taux d'avortement (thérapeutique ou autres) de 9,5 % et le taux de mort fÅ“tale in utero de 2,5 % [52

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces taux sont relativement comparables à ceux observés dans les registres du Royaume-Uni et dans le registre NTPR avec des taux de naissance de 71-79 %, d'avortement spontané de 12-25 % et de mort fÅ“tale in utero de 2 % [51

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces données issus de méta-analyses [55

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Cliquez ici pour aller à la section Références] ou de registres sont retrouvée dans les résultats de séries d'effectifs plus petits [57

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Accouchement

On retrouve, dans la littérature, un taux d'accouchement prématuré plus élevé chez les femmes transplantées que dans la population générale allant de 45 % à 53 % avec un âge gestationnel de 35,3 à 35,6 semaines [48

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'accouchement par voie vaginale doit être recommandé, celui étant peu risqué pour le greffon rénal qui ne gêne habituellement pas l'extraction du fÅ“tus. Les indications de césarienne sont identiques à celles de la population générale et sauf contre-indications obstétricales l'accouchement voie basse doit être privilégié [60

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant, le taux observé de césarienne apparaît plus important chez les femmes transplantées 43 % à 63 % [48

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 60

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est nécessaire lors de la césarienne de protéger au maximum le greffon qui occupe la fosse iliaque et se retrouve donc à proximité du segment inférieur de l'utérus gravide. La principale difficulté est liée à l'uretère du greffon dont le trajet passe à proximité de l'utérus. Les traumatismes du greffon lors de l'accouchement sont cependant rares [61

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Poids de naissance

Le poids de naissance des enfants nés de mères transplantées est généralement inférieur à celui des enfants de la population générale. Le poids de naissance moyen observé dans la méta-analyse de Deshpandes et al. est de 2420 grammes [52

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les résultats du registre du Royaume-Uni confirment ces données et retrouvent un poids de naissance inférieur à 2500 grammes dans environ 50 % des cas [51

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les résultats du suivi à long terme des enfants issus de mères transplantées et exposées aux immunosuppresseurs sont encourageants et ne montrent pas de fréquence augmentée des troubles du développement neurologique [62

Cliquez ici pour aller à la section Références, 63

Cliquez ici pour aller à la section Références, 64

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il a, en revanche, été rapporté une association entre les troubles du développement et de l'apprentissage et le faible poids de naissance identique à la population générale [63

Cliquez ici pour aller à la section Références, 64

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Complications maternelles [46Concepcion B.P., Schaefer H.M. Caring for the pregnant kidney transplant recipient Clin Transplant 2011 ; 25 : 821-829Cliquez ici pour aller à la section Références]

 
Hypertension artérielle (HTA)

L'hypertension artérielle (HTA) est une complication courante lors de la grossesse aussi bien dans la population générale que dans la population des transplantées. L'incidence de l'HTA chez la femme transplantée rénale enceinte est importante et varie de 43 % à 61 % selon l'âge lors de la grossesse et le délai entre la transplantation et la grossesse [52

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette hypertension peut aussi être majorée par l'utilisation des anti-calcineurines. Le seuil de pression artérielle justifiant d'un traitement au sein de la population générale est encore débattu mais il est recommandé de traiter toute pression artérielle supérieure à 140/90mmHg chez une femme transplantée avec pour objectif le maintien de la pression le plus proche possible des normales [44

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le contrôle de la pression artérielle nécessite une adaptation des thérapeutiques qui doivent être compatibles avec la transplantation mais aussi avec la grossesse. Les principales molécules utilisables sont l'alpha-méthyldopa (en première intention du fait de l'absence d'effet tératogène), la nifédipine, le labétalol et l'hydrochlorothiazide alors que les inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'angiotensine II sont contre-indiqués du fait de leur potentiel tératogène [42

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les contrôles de la pression artérielle doivent être fréquents et répétés pour diagnostiquer et prendre en charge une éventuelle pré-éclampsie.

 
Pré-éclampsie

La pré-éclampsie est particulièrement fréquente lors de la grossesse chez la femme transplantée. Son incidence varie de 15 % à 30 % selon les publications et les pays [51

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 58

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'éclampsie est caractérisée par une hypertension artérielle et une protéinurie survenant après la 20e semaine de gestation. Le diagnostic est cependant difficile chez la femme transplantée rénale, l'hypertension comme la protéinurie étant relativement fréquentes. La pré-éclampsie sera suspectée en cas d'aggravation brutale d'un des deux facteurs. Elle sera traitée de manière agressive par antihypertenseur intraveineux. La prise en charge obstétricale sera guidée par l'âge gestationnel, la souffrance fÅ“tale et l'état clinique de la femme [66

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La prévention de la pré-éclampsie repose sur le contrôle et le suivi tensionnel strict ainsi que la surveillance régulière de la protéinurie et de la fonction rénale au sein de cette population particulièrement à risque [46

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Infection

Les infections sont fréquentes lors de grossesse chez les femmes transplantées, avec une incidence d'environ 20 % [53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les infections urinaires sont les plus fréquentes des infections rencontrées durant la grossesse avec une incidence d'environ 40 % [65

Cliquez ici pour aller à la section Références, 67

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette incidence peut s'expliquer probablement par des facteurs anatomiques du rein transplantés, la stase urinaire liée à l'utérus gravide et enfin par l'immunosuppression. La recherche d'une infection urinaire est recommandée de manière mensuel et toute bactériurie même asymptomatique justifie d'un traitement [45

Cliquez ici pour aller à la section Références, 65

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Les autres infections comme l'infection à CMV et à herpes virus simplex, la toxoplasmose, l'hépatite B et C doivent systématiquement recherchées dès le diagnostic de grossesse du fait de leur risque de transmission au fÅ“tus [45

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Compte tenu de ces risques, notamment concernant l'infection à CMV, il est conseillé aux femmes transplantées de planifier la grossesse, au mieux deux ans après la transplantation rénale [44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Diabète

Le diabète est une complication fréquente lors de la grossesse. Contrairement à la population générale où le diabète peut apparaître lors de la grossesse (diabète gestationnel), celui-ci est souvent déjà présent au début de la grossesse des femmes transplantées du fait de l'effet diabétogène de certains immunosuppresseurs comme les corticoïdes ou les inhibiteurs de calcineurines. Son incidence est estimée à 5 % à 12 % selon l'immunosuppression utilisée dans le registre NTPR [48

Cliquez ici pour aller à la section Références], à 3 % dans le registre du Royaume-Uni [54

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La méta-analyse de Deshpandes et al. retrouve une incidence de 8 % (6,7-9,4 %) [52

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le dépistage du diabète gestationnel est recommandé chez toute femme enceinte mais il a été proposé que les modalités de dépistage soient renforcées chez la femme transplantée compte tenu de risque important de diabète gestationnel [60

Cliquez ici pour aller à la section Références, 66

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La prise en charge du diabète gestationnel va comporter une prise en charge diététique ainsi que le contrôle fréquent de la glycémie et de l'hémoglobine glyquée (HbA1c). En absence de contrôle du diabète par la prise en charge diététique, le recours à l'insulinothérapie sera alors nécessaire.

 

Impact de la grossesse sur le greffon

 
Rejet aigu

Les épisodes de rejet aigu durant la grossesse sont relativement rares. Ainsi, le taux de rejet aigu est estimé à 1 à 2 % dans le registre NTPR [48

Cliquez ici pour aller à la section Références], à 2 % dans le registre du Royaume-Uni [54

Cliquez ici pour aller à la section Références], à 4,2 % dans la méta-analyse de Deshpandes et al. [52

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une des explications à ce faible taux de rejet est le délai entre la transplantation et la greffe, souvent de plusieurs années (3,2 ans en moyenne), le risque de rejet aigu étant particulièrement important la première année de greffe. Il est en revanche indispensable de maintenir l'immunosuppression, l'état d'immunosuppression relatif de la grossesse vis-à-vis de certains antigènes paternels ne permettant pas l'arrêt de ceux-ci. Les facteurs de risque d'un rejet aigu durant la grossesse sont la créatinine augmentée et les changements de concentration d'immunosuppresseur dus à la modification du volume plasmatique. Le diagnostic repose sur la biopsie du greffon et le traitement de première intention reste le traitement par corticoïdes [46

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La surveillance régulière et fréquente de la créatinine lors de la grossesse est recommandée [44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Fonction rénale

La grossesse, du fait de l'hyperfiltration qu'elle engendre, peut entraîner une dégradation de la fonction rénale du transplant. Celle-ci est habituellement transitoire mais peut devenir permanente dans 15 à 20 % des cas. La plupart des études comparant la fonction rénale lors de la grossesse à des groupes témoins ont montré une évolution comparable de la fonction rénale à court et moyen termes en absence d'hypertension artérielle et de dégradation de la fonction rénale pré-grossesse [51

Cliquez ici pour aller à la section Références, 54

Cliquez ici pour aller à la section Références, 59

Cliquez ici pour aller à la section Références, 68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant, une créatinine supérieure à 1,5mg/dL au début de la grossesse est associée à des risques materno-fÅ“taux important pouvant aller jusqu'à la perte du greffon [52

Cliquez ici pour aller à la section Références, 68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'existence d'une protéinurie précoce lors de la grossesse peut aussi signer une altération du greffon qui risque de s'aggraver durant la grossesse [46

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Perte de greffon

La perte de greffon est souvent multifactorielle et l'implication de la grossesse reste discutée [42

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le taux de perte du greffon dans les 2 ans suivant la grossesse est estimé à 6 % dans le registre NTPR [52

Cliquez ici pour aller à la section Références, 53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cependant, l'étude du registre australien (Australian and New Zealand Dislaysis and Transplant Registry) retrouve une survie des greffons comparables chez les femmes ayant eu une grossesse après transplantation et un groupe contrôle [59

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette survie des greffons comparable est confirmée par plusieurs études de cohortes [54

Cliquez ici pour aller à la section Références, 57

Cliquez ici pour aller à la section Références, 68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La perte du greffon après grossesse semble corréler au taux de créatinine au début de la grossesse [46

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ainsi Keitel et al., dans leur série de 44 grossesses chez 41 patients, ont observé 6 pertes de greffon dans les 2 ans suivant la grossesse et toutes ces patientes présentaient une créatinine supérieure à 1,5mg/dL au début de la grossesse [68

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Facteurs associés à l'évolution défavorable de la grossesse

Les trois facteurs ont été identifiés comme défavorables à l'évolution de la grossesse comme à celle du greffon. Il s'agit de l'hypertension artérielle, l'augmentation de la créatinine et l'existence d'une protéinurie [42

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'hypertension artérielle mal contrôlée durant la grossesse est ainsi associée au risque de retard de croissance intra-utérin, d'avortement spontané, d'accouchement prématuré, et de faible poids de naissance [52

Cliquez ici pour aller à la section Références, 54

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'élévation de la créatinine et la protéinurie sont associées au risque d'avortement spontané et d'accouchement prématuré [52

Cliquez ici pour aller à la section Références] mais aussi au risque de dégradation irréversible de la fonction rénale voire de perte du greffon [52

Cliquez ici pour aller à la section Références, 54

Cliquez ici pour aller à la section Références, 68

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Immunosuppression

Le maintient de l'immunosuppression est recommandé tout au long de la grossesse pour éviter le rejet aigu du greffon [44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'adaptation de l'immunosuppression en dose ou en type de molécule peut par contre s'avérer nécessaire. En effet, la modification du volume plasmatique, de l'absorption intestinale et du métabolisme rénal et hépatique durant la grossesse vont modifier les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessitant des contrôles plus fréquents. Le passage trans-placentaire et les risques de tératogénicité de certaines molécules peuvent de plus amener à changer le type d'immunosuppresseur utilisé [44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes passent la barrière materno-fÅ“tale mais sont en grande partie métabolisés par le placenta. Les concentrations fÅ“tales sont donc faibles (8 à 10 fois moindres que les concentrations maternelles). Les complications fÅ“tales des corticostéroïdes aux doses utilisées en transplantation sont donc rares. De plus, les corticostéroïdes ne sont pas tératogènes. Le traitement d'entretien par corticostéroïdes peut donc être maintenu pendant toute la durée de la grossesse [42

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il reste aussi le traitement de première intention en cas de rejet aigu histologiquement confirmé [44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 46

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les doses utilisées alors étant plus importantes, la recherche d'une insuffisance surrénalienne chez l'enfant sera nécessaire après l'accouchement [65

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Azathioprine

L'azathioprine possède, à hautes doses, des effets tératogènes mis en évidence chez l'animal. Cependant, aux doses recommandées chez l'homme, ces effets tératogènes n'ont pas été démontrés. De plus, de par son ancienneté comme immunosuppresseur, il a été utilisé chez plusieurs milliers de femmes enceintes de manière sure et sans effet indésirable majeure sur la grossesse ou l'enfant [65

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Malgré les recommandations de la Food and Drug Administration, classant l'azathioprine comme tératogène chez l'animal et donc à éviter durant la grossesse par mesure de précaution, l'azathioprine reste très utilisée durant la grossesse des femmes transplantées et apparaît même comme l'immunosuppresseur recommandé dans les recommandations européennes [45

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Inhibiteurs de calcineurine

La ciclosporine passe la barrière materno-fÅ“tale et la concentration fÅ“tale de CsA est identique à la concentration maternelle [65

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les données publiées concernant les risques pour la grossesse et le fÅ“tus de l'exposition à la ciclosporine sont rassurantes. Ainsi, le registre américain NTPR retrouve un taux de malformations identiques à la population générale [53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces données sont confirmées par une méta-analyse analysant 410 femmes enceintes sous ciclosporine retrouvant une prévalence des malformations de 4,1 % [69

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'impact à plus long terme sur les enfants exposés à la ciclosporine durant la grossesse a été étudié. Ainsi, il a montré l'absence d'impact de la néphrotoxicité de la ciclosporine sur la fonction rénale des enfants [70

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De même, il n'a pas été montré d'impact négatif de la ciclosporine sur le développement neurologique des enfants [62

Cliquez ici pour aller à la section Références, 63

Cliquez ici pour aller à la section Références, 71

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le tacrolimus passe la barrière materno-fÅ“tale et la concentration fÅ“tale est d'environ 70 % de la concentration maternelle. Son caractère tératogène a été décrit dans les modèles animaux mais non confirmé chez l'homme [72

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les recommandations de bonnes pratiques concluent à la possibilité d'utiliser le tacrolimus à dose thérapeutique lors de la grossesse [45

Cliquez ici pour aller à la section Références, 48

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Mycophénolate mofétil (MMF) et acide mycophénolique (MPA)

Par leur mécanisme d'action direct sur l'ADN, le MMF et le MPA augmentent le risque d'avortement spontané et de malformations congénitales [53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ils sont associés à un risque de syndrome poly-malformatif associant fente labiale, atrèsie palatine, microtie et absence de conduit auditif externe [42

Cliquez ici pour aller à la section Références, 65

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Leur utilisation durant la grossesse n'est pas recommandée et l'utilisation de MMF ou MPA doit s'accompagner d'une information à la patiente et d'une contraception efficace [45

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Inhibiteur de mTOR

L'expérience de grossesse sous inhibiteur de mTOR (sirolimus et everolimus) est limitée à quelques cas clinique rapportés dans la littérature [73

Cliquez ici pour aller à la section Références, 74

Cliquez ici pour aller à la section Références, 75

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Aucune de ces publications n'a rapporté d'anomalie pendant la grossesse ou de malformation chez le fÅ“tus. Cependant, en absence de données solides sur leur innocuité lors de la grossesse, leur usage reste non recommandé [45

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Anticorps monoclonaux et bloqueurs du signal de co-stimulation

Il n'existe actuellement pas de données sur l'utilisation du bélatacept durant la grossesse chez la femme transplantée et son utilisation reste contre-indiquée en cas de grossesse [42

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références, 75

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Les données concernant l'utilisation du rituximab durant la grossesse proviennent principalement de série de maladies inflammatoires rhumatismales [76

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'utilisation du rituximab est associée à un risque d'accouchement prématuré et quelques cas de malformations congénitales ont été rapportés. Un risque d'atteinte immunologique avec une lymphopénie B transitoire a été décrite chez les enfants en particulier en cas d'exposition lors du 2e ou 3e trimestre [76

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'utilisation du rituximab reste contre-indiquée pendant la grossesse et une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et les 12 mois suivants.

 

Recommandations

Des recommandations ont été émises pour la prise en charge de la grossesse chez la patiente transplantée [44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les principales recommandations sont répertoriées dans le Tableau 1.

 

Conclusion

La transplantation rénale permet la restauration de la fertilité qui peut s'accompagner d'un désir de grossesse. Les données concernant l'évolution de ces grossesses comme celle des nouveau-nés sont rassurantes. Néanmoins, il est indispensable de prendre certaines précautions et de planifier au mieux la grossesse pour son bon déroulement comme pour la survie du greffon à long terme. Sous réserves des ces précautions, les résultats obstétricaux et le développement psychomoteur des enfants sont quasiment identiques à ceux observés dans la population générale. De plus, lorsque la fonction du greffon avant la grossesse était satisfaisante, le risque de perte du greffon n'est pas majoré par celle-ci.

 

Déclaration de liens d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

   
☆  Cet article fait partie intégrante du rapport « Les urologues et la transplantation rénale » du 110e Congrès de l'Association française d'urologie rédigé sous la direction de François Kleinclauss.

 



Tableau 1 - Recommandations pour la grossesse après transplantation rénale (adaptées d'après les références [42, 44, 45, 65]).
Recommandations pour une grossesse après transplantation rénale 
Délai d'1 à 2 ans après la transplantation  
Créatinine < 2 mg/dL (ou mieux si < 1,5 mg/dL)  
Absence de rejet aigu en cours ou d'antécédent récent de rejet aigu  
Absence d'hypertension artérielle (ou hypertension artérielle contrôlée par monothérapie)  
Absence de protéinurie (ou protéinurie < 0,5 g/jour)  
Échodoppler du greffon normal  
Immunosuppression
Corticostéroïdes<15mg/jour
Azathioprine<2mg/kg/jour
Ciclosporine et tacrolimus à dose thérapeutique
Sirolimus et mycophénolate mofétil contre-indiqués (à stopper 6 semaines avant conception)
Anticorps monoclonaux contre-indiqués 

 

 
 

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