Sécurité d'utilisation de Celsior® en transplantation rénale et pancréatique

16 avril 2003

Mots clés : Préservation, solution extra-cellulaire, Transplantation, Rein, pancréas.
Auteurs : KARAM G.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 46-49
But: L'objectif de cette étude d'observation avec recueil prospectif des données était d'évaluer la sécurité d'utilisation d'une solution extracellulaire, Celsior®, initialement conçue pour la préservation cardiaque, dans la transplantation rénale et pancréatique. Patients et Méthodes: D'août 1999 à Juillet 2000, 140 reins et 9 pancréas ont été prélevés sur 71 donneurs cadavériques, âgés en moyenne de 34±11 ans, lavés et conservés jusqu'à la greffe avec Celsior®. Cent trente et une transplantation rénale isolée et 9 transplantations combinées de rein et de pancréas ont été réalisées.
Les receveurs de rein seul et de rein-pancréas étaient respectivement âgés de 42±13 (4-71 ans) et de 39±7 (31-52 ans). L'ischémie froide était de 21±8 heures (4-45) pour les reins et de 11,43±2,9 (6-15 heures) pour les pancréas.
Résultats : Aucun incident cardiaque ou hémodynamique n'a été signalé lors de la revascularisation des organes. Aucune anomalie hématologique ou électrolytique n'a été constatée en post-opératoire. La survie des greffons à 1 an était de 96% (93-99%) pour les reins et de 89% (55-100%) pour les pancréas. La survie des patients était de 100%. Quatorze pour cent (8-20%) des patients ont eu un retard au démarrage du greffon rénal nécessitant le recours à la dialyse au cours de la première semaine. La créatinine sérique à 3 mois et à 1 an était en moyenne de 123±41 et de 118,5±33,8 µmol/l. Un pancréas et 1 rein ont été perdus par thrombose veineuse au 2ème et au 4ème jour. Deux patients dans le groupe rein-pancréas ont été réopérés, avec succès, au 21ème et au 25ème jour pour syndrome occlusif fonctionnel sur une probable pancréatite du greffon. Aucun des 8 patients n'avait besoin d'insuline à 1 an.
Conclusion : cette étude a confirmé la sécurité d'utilisation de Celsior® dans le lavage et la conservation des greffons rénaux et pancréatiques.

Les évènements post-transplantation liés au prélèvement et à la conservation ont un impact considérable sur la survie des greffons à long terme. Le liquide de lavage et de conservation est un de ces éléments dont l'importance a été démontrée par l'utilisation de la solution de l'Université de Wisconsin mise au point par Belzer [4] qui a permis d'améliorer, entre autres, la survie des greffons rénaux [10]. Des résultats identiques à ceux de l'UW ont été rapportés avec de l'UW sans HES [1)] du Dextran-40 (11) ou de l'HTK [5]. Celsior® est une solution extra cellulaire de faible viscosité conçue initialement pour la transplantation cardiaque [8, 9], et utilisée par la suite avec succès en transplantation expérimentale animale rénale [2] et pancréatique [3]. Elle est caractérisée par sa pauvreté en potassium (15 mmol/L contre 120 pour la solution de Belzer), sa haute teneur en sodium (100 mmol/L contre 30) (Tableau I).

Elle est capable de lutter contre l'oedème cellulaire et interstitiel par le mannitol et le lactobionate, contre l'acidose intracellulaire et la formation de radicaux libres par le glutathion réduit, le mannitol et l'histidine. Elle apporte en plus le glutamate qui est un substrat énergétique en situation d'anaérobie.

À partir des données expérimentales, une étude d'observation multicentrique avec création d'un registre et recueil prospectif des données a été mise en place avec comme objectif d'étudier la sécurité d'utilisation de cette solution en transplantation rénale et pancréatique.

PATIENTS ET MÉTHODES

D'août 1999 à Juillet 2000, 71 prélèvements multi organes consécutifs ont été réalisés avec Celsior® comme solution unique de perfusion et de conservation dans 10 centres de prélèvements et 8 centres de prélèvement et de transplantation.

Cent quarante reins et 9 pancréas ont été prélevés sur 24 femmes et 47 hommes âgés en moyenne de 34±11 (14 à 71 ans) dont 4 étaient âgés de plus de 55 ans.

La cause du décès était traumatique chez 51% (40-62%) d'entre eux, vasculaire chez 39 % (28-50%) et autre chez 10% (3-17%). La durée moyenne de séjour en réanimation était de 64±55 heures (10 à 264). Soixante onze pour cent des donneurs (61-81%) ont reçu des drogues vaso-actives au moment du prélèvement. Quatre pour cent (0-8%) ont présenté une anurie d'au moins 3 heures et 26 % (16-36%) un arrêt circulatoire transitoire mais avec un massage cardiaque externe de plus de 15 minutes dans 5 cas. Trois prélèvements ont été réalisés en situation d'instabilité hémodynamique majeure.

L'intervention chirurgicale a été menée par une incision abdominale cruciforme associée en cas de prélèvement thoracique à une sternotomie. Les différents temps opératoires étaient conformes à la technique habituelle des prélèvements multi organes [12]. Quatre à six litres de Celsior® étaient passés par la ligne aortique et 2 litres par la ligne porte en cas de prélèvement hépatique. Le refroidissement de surface par du sérum et de la glace pilée était systématique. Tous les organes ont été immergés dans du Celsior® en attendant la transplantation.

Les 140 receveurs, 51 femmes et 89 hommes, avaient un âge moyen de 42±13 (4 à 71 ans). Quinze pour cent d'entre eux (10-22%) avaient plus de 55 ans et 83% (77-89%) recevaient leur première transplantation. L'insuffisance rénale chronique était d'origine glomérulaire dans 47% des cas (36-58%), interstitielle dans 31% (21-42%), vasculaire dans 9% (3-15%), congénitale dans 2 %, autre dans 2%, et indéterminée dans 9% (3-15%).

Neuf patients ayant un diabète insulinodépendant ont eu une transplantation combinée d'un rein et d'un pancréas total avec dérivation veineuse cave et dérivation intestinale dans le même centre. L'ischémie froide moyenne était de 11,43±2,9 (6-15 heures) pour le pancréas et de 13±2,3 (8,3 -14,95) pour le rein. Pour les reins seuls, l'ischémie froide était de 21±8 heures en moyenne (4-44) et supérieure à 24 heures dans 26% des cas (19-23%). Chaque centre a maintenu l'immunossuppression habituelle.

Nous avons étudié 3 types de paramètres : la sécurité d'utilisation de la solution, la fonction des greffons rénaux et pancréatiques et enfin leur survie. Les données ont été analysées 3 mois et 1 an après l'arrêt des inclusions.

la sécurité : incidents cardio-vasculaires péri-opératoires, modifications biologiques : ionogramme, numération formule sanguine, plaquettes et glycémie (dosages quotidiens la première semaine) et d'infection post-opératoire: analyse bactériologique systématique du liquide de conservation au moment de la greffe, fièvre post-opératoire, ECBU et numération formule sanguine.

l'efficacité : délai de démarrage des greffons, exprimé par la nécessité de recourir à la dialyse au cours de la première semaine, diminution de la créatinémie et de l'urée, besoin d'insuline en cas de greffe combinée rein pancréas, peptide C sanguin et urinaire.

la survie, avec un suivi minimum d'un an, des greffons et des patients.

Tests statistiques

Les données ont été recueillies de façon prospective dans une base de données Excel et validées par un attaché de recherche clinique indépendant. Les variables quantitatives et qualitatives ont été représentées par la moyenne, l'écart type, la médiane, les extrêmes et les pourcentages avec leur intervalle de confiance (risque alpha à 5%). La survie des greffons et des patients a été calculée selon la méthode de Kaplan-Meier.

Résultats

Aucun incident cardio-vasculaire ou hémodynamique inhabituel n'a été constaté en per et en postopératoire. Aucun trouble électrolytique inhabituel n'a été signalé (Tableau II).

Reins

La diurèse était supérieure à 500 ml/jour pour 96% (92-100%) des patients au 3ème jour. La créatinémie moyenne était à 225±222 µmol/l à J7, 130±50 à un mois, 123±40 à 3 mois et 118,5±33,8 à 1 an. Dix patients ont eu une infection urinaire et 3 autres une infection pulmonaire. Trois greffons ont été perdus, 1 par thrombose veineuse, 1 par rejet vasculaire hyper aigu et 1 par pyélonéphrite à Pyocyanique et Candida Albicans. Le démarrage retardé du greffon a été observé dans 14% des cas (8-20%) avec pour conséquence le recours à l'hémodialyse durant la première semaine post-opératoire. Onze patients (6-16%) ont eu un épisode de rejet aigu dans les 3 mois postopératoires. Une contamination du liquide de conservation a été constatée dans 20 % des cas (13-27%), mais le même germe n'a été identifié que chez un receveur qui a développé une infection urinaire le lendemain. Dans tous les cas une antibiothérapie, adaptée au germe retrouvé, a été mise en route. Aucune conséquence pour les receveurs n'a été retrouvée. La survie des patients et des greffons était respectivement de 100 et 96 % (93-99%).

Pancréas

Au 3ème jour, 2 receveurs pancréatiques avaient encore besoin d'insuline mais, aucun à 1, 3 mois et 1 an avec une médiane de glycémie à 4,84 mol/L et de peptide C à 2,74 ng/ml. Une insuffisance rénale obstructive a nécessité la mise en place transitoire d'une sonde JJ (anastomose urétéro-urétérale termino-latérale). Deux patients ont été opérés d'occlusion intestinale fonctionnelle sur pancréatite au 21ème et au 25ème jour et ceci au début de notre expérience. La survie des patients et des greffons à 1 an était respectivement de 100% et de 89% (55-100%). Un pancréas a été perdu par thrombose veineuse à la 48ème heure.

Discussion

Les solutions de conservation en transplantation d'organes ont pour but de lutter contre les conséquences du syndrome ischémie-reperfusion et améliorer par conséquent leur qualité. Ceci permettra, en diminuant le risque de démarrage différé du greffon, de la morbidité, de la durée du séjour hospitalier et du coût, d'améliorer la survie des greffons et par conséquent des patients. Cette étude multicentrique avec recueil prospectif des données a montré la sécurité d'utilisation de Celsior® en transplantation rénale et pancréatique par l'absence d'incidents cardio-vasculaires péri opératoires liés à la composition même de la solution et par l'absence de modification des constantes biologiques étudiées telle la natrémie et la kaliémie. Elle a aussi montré que la survie des greffons et des patients n'est pas différente de celle qui a été rapportée par le rapport d'activité 2000 de l'Etablissement Français des Greffes [6].

La qualité des greffons rénaux était, dans cette étude, satisfaisante avec seulement 14% de tubulopathie aiguë (8-20%) comparée à 33% pour l'UW et 43% pour l'EuroColins dans une étude de Boer [5]. Cependant cette différence n'a pas été retrouvée dans une étude randomisée comparant l'UW au Celsior® [7] et où il y avait 31,3% de tubulopathie dans le groupe Celsior® et 33,9% dans le groupe UW (p=ns). Elle pourrait s'expliquer d'une part, par la difficulté à avoir des critères validés par toutes les équipes pour définir la tubulopathie aiguë post-greffe et d'autre part, par les caractéristiques de notre série où les facteurs de risque sont peu importants avec un âge moyen des donneurs de 34 ans, une ischémie froide moyenne inférieure à 24 heures et un faible pourcentage de décès par accident vasculaire cérébral.

En transplantation pancréatique, nous rapportons les premiers cas d'utilisation de Celsior® chez l'homme et nous ne pouvons donc pas les comparer aux données de la littérature. Cependant ils ne semblent différents ni de nos résultats avec l'UW en ce qui concerne les complications vasculaires et la survie des greffons ni des résultats cités par le rapport de l'IPTR de 1999 (http://www.iptr.umn.edu) où la survie des patients et des greffons pancréatiques était respectivement de 94% et 84% à 1 an. Le démarrage des greffons a été immédiat, comme en témoignaient les dosages du peptide C, même si de petites doses d'insuline étaient nécessaires dans 2 cas au 3ème jour. En chirurgie expérimentale, la comparaison entre Celsior® et UW a été faite chez le porc [3]. Les 2 solutions étaient comparables tant sur le contrôle du diabète que sur les modifications histologiques des transplants qui ont été conservés 24 heures, ce qui est largement supérieur à l'ischémie froide chez l'homme qui était en moyenne de 11H 26 min dans notre série.

Conclusion

Cette étude multicentrique avec recueil prospectif des données a permis de confirmer la sécurité d'utilisation de Celsior® en transplantation rénale et pancréatique compte tenu de l'absence d'effets secondaires spécifiques à sa composition et des résultats obtenus à 1 an concernant la fonction des greffons rénaux et pancréatiques, leur survie et la survie des patients. Remerciements

Dr. D. Noury, Association Ouest-transplant

Pr. K. Boudjema, Rennes

Pr. Ph. Despins, Nantes

Pr. D. Duveau, Nantes

Pr. M. Hourmant, Nantes

Références

1. Baatard R., Pradier F., Dantal J., Karam G., Cantarovich D., Hourmant M., Bourbigot B., Soulillou J.P. : Prospective randomized comparison of University of Wisconsin and UW-modified, lacking hydroxyethyl-starch, cold-storage solutions in kidney transplantation. Transplantation, 1993, 55, 31-35.

2. Baldan N., Toffano M., Cadrobbi R., Codello L., Calabrese F., Bacelle L., RIGOTTI P. Kidney preservation in pigs using celsior, a new organ preservation solution. Transplant Proc. 1997, 29, 3539-3540.

3. Baldan N., Rigotti P., Furian L., Valente M.L., Calabrese F., Di Filippo L., Bacelle L., Rigotti P. : Pancreas preservation with Celsior solution in a pig autotransplantation model comparative study with University of Wisconsin solution. Transplant. Proc 2001, 33, 873-875.

4. Belzer F. : Principles of organ preservation. Transplant Proc. 1988, 2, 925.

5. De Boer J., De Meester J., Smits J.M., Groenewoud A.F., Bok A., Van der Velde O., DoxiadisI Persijn G. : Eurotransplant randomized multicenter kidney graft preservation study comparing HTK with UW and Euro-Collins. Transpl. Int., 1999, 12, 447-453.

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7. Faenza A., Catena F., Nardo B., Montalti R., Capocasale E., Busi N., Boggi U., Vistoli F., Di Naro A., Albertazzi A., Mosca F., Cavallari A. : Kidney preservation with university of wisconsin and celsior solution : a prospective multicenter randomized study. Transplantation, 2001, 72, 1274-1277.

8. Menasche P., Termignon J.L., Pradier F., Grousset C., Mouas C., Alberici G., Weiss M., Piwnica A., Bloch G. : Experimental evaluation of Celsior, a new heart preservation solution. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 1994, 8, 207-213.

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10. Ploeg R.J., van Bockel J.H., Langendijk P.T., Groenewegen M., van der Woude F.J., Persijn G., Thorogood J., Hermans J. : Effect of preservation solution on results of cadaveric kidney transplantation. The European Multicentre Study Group. Lancet, 1992, 340, 129-137.

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