Rôle de la chimiothérapie dans la prise en charge du cancer de la vessie

25 juin 2011

Auteurs : N. Ismaili, M. Amzerin, S. Elmajjaoui, J.-P. Droz, A. Flechon, H. Errihani
Référence : Prog Urol, 2011, 6, 21, 369-382

Le cancer de la vessie représente le deuxième cancer urogénital chez l’homme après le cancer de la prostate. Le carcinome urothélial est le type histologique le plus prédominant. Dans plus de 70 % des cas, la tumeur est diagnostiquée à un stade localisé, n’infiltrant pas le muscle (Ta-T1). Dans cette situation, le traitement repose sur la résection transurétrale de vessie plus ou moins associé à un traitement complémentaire intravésicale (BCG, Amiticyne). En situation métastatique, le traitement repose essentiellement sur une chimiothérapie palliative à base de cisplatine type MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) ou gemcitabine-cisplatine. Le traitement standard des tumeurs infiltrant le muscle (T2-T3-T4) est chez l’homme la cystoprostatectomie radicale associée à une dérivation urinaire et chez la femme à une pelvectomie antérieure. Cependant, plus de 50 % de ces patients récidivent à distance au cours de leur évolution, c’est la raison pour laquelle les investigateurs ces dix dernières années ont évalué l’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante dans leur prise en charge. En effet, la chimiothérapie néoadjuvante est actuellement reconnue comme un « standard » par de nombreuses institutions américaines et européennes. Cependant, la chimiothérapie adjuvante reste toujours un sujet de controverse même pour les patients ayant une atteinte ganglionnaire. L’objectif de cette revue de la littérature est de mettre en évidence le rôle de la chimiothérapie dans la prise en charge du carcinome urothélial de vessie localisé infiltrant le muscle et métastatique. Le rôle des thérapies ciblées en monothérapie, en association avec la chimiothérapie, et en maintenance, est en cours d’évaluation.




 




Introduction


L'incidence du cancer de vessie ne cesse d'augmenter à travers le monde. Aux États-Unis, 680 810 nouveaux cas et 140 000 décès ont été recensés en 2008. L'incidence la plus élevée est observée en Egypte avec 37 par 100 000 habitants [1]. Il occupe le quatrième rang des cancers de l'homme et le huitième chez la femme [2] avec une prédominance masculine : sex-ratio 3:1 [3]. En France, le cancer de vessie est au sixième rang des cancers (cinquième rang des cancers de l'homme et le sptième chez la femme) et 10 700 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 2000. Il représente 3,5 % des décès par cancer. L'âge moyen de découverte est de 65 ans et il concerne quatre hommes pour une femme [4]. Au Maroc, il occupe le douxième rang selon le registre de Casablanca de 2004.


Le tabagisme constitue le facteur de risque le plus incriminé, à côté d'autres facteurs comme les hydrocarbures polycycliques aromatiques et le cyclophosphamide [1]. En Afrique de l'Est (surtout l'Egypte), l'infection chronique au Schistosoma haematobium représente l'étiologie la plus fréquente et est associée souvent au carcinome épidermoïde.


L'hématurie, et les signes d'irritation vésicale sont les signes cliniques d'appel les plus rapportés [1].


Le diagnostic se fait par cystoscopie suivie de la résection transurétrale complète profonde des lésions visibles, afin de prélever la musculeuse pour connaître l'extension locale.


Le carcinome à cellules transitionnelles est le type histologique le plus prédominant, retrouvé dans plus de 90 % des cas [5].


Les tumeurs vésicales sont dites infiltrant le muscle (supérieur ou égale à T2) quand elles infiltrent le muscle vésical. Le traitement standard consiste en une cystectomie radicale avec un curage ganglionnaire pelvien étendu. Cependant, la moitié des patients développe une récidive et a besoin d'une chimiothérapie dans les cinq ans [6].


Dans les tumeurs vésicales infiltrant le muscle, la prise en charge est devenue multidisciplinaire impliquant souvent une chimiothérapie périopératoire (néoadjuvante ou adjuvante).


Dans la maladie métastatique, le traitement médical demeure la seule arme thérapeutique. La chimiothérapie dans le cancer de la vessie a fait très peu de progrès et le standard (MVAC) est toujours d'actualité depuis plusieurs années. De nouvelles drogues sont en développement, y compris les thérapeutiques dites ciblées dont le rôle reste à définir dans le futur.


Cette revue insiste sur la place de la chimiothérapie dans la maladie métastatique et dans les tumeurs localisées infiltrant le muscle (T2-T4). Les autres types histologiques les plus rares comme le carcinome épidermoide, l'adénocarcinome, le lymphome, le sarcome et le carcinome à petites cellules ne sont pas discutés dans cet article [5].


Méthodes de recherche


La recherche bibliographique à été effectuée sur le moteur de recherche PUBMED en utilisant les mots clés suivants : Cancer de vessie, Carcinome urothélial, chimiothérapie et cisplatine. Les abstracts des travaux présentés au congrès annuel de l'association américaine d'oncologie médicale (ASCO) ont été également analysés. Tous les essais de phase III ont été considérés. Les méta-analyses et les essais de phase II les plus importants ont été inclus dans notre article. La recherche a été effectuée depuis janvier 1980 jusqu'à juin 2010.


Prise en charge du cancer invasif


Chirurgie


Dans les tumeurs vésicales infiltrant le muscle, le standard thérapeutique est la cystectomie radicale avec curage pelvien bilatéral étendu, englobant les ganglions de la fourche aortique (NCCN 2010). La survie à cinq ans après chirurgie est entre 40 et 70 % [7].


Le geste chirurgical consiste chez l'homme en une cystoprostatectomie radicale et chez la femme en une pelvectomie antérieure emportant la vessie, l'urètre, l'utérus et la paroi vaginale.


Le geste radical est complété par une dérivation urinaire. Elle peut être continente (néovessie ou poche abdominale) ou incontinente (plus simple à réaliser, par un conduit iléal : Bricker).


Le curage ganglionnaire a un double intérêt : diagnostique et thérapeutique. Un curage optimal permet d'avoir la stadification précise de la maladie. Du point de vue thérapeutique, il a été démontré que la survie des patients ayant une atteinte ganglionnaire et dont le curage comporte plus de dix ganglions est supérieure à ceux ayant moins de dix ganglions [8]. En outre, selon l'envahissement ou non des ganglions une chimiothérapie adjuvante doit être discutée.


Chimiothérapie périopératoire


Même après une chirurgie radicale, la moitié des patients ayant une tumeur infiltrant le muscle développe une métastase à distance et meurent de la maladie. Le bénéfice obtenu en réponse objective (RO) avec la chimiothérapie en situation métastatique a conduit à étudier sa place en périopératoire dans les tumeurs infiltrantes.


La chimiothérapie périopératoire peut être administrée soit avant (néoadjuvante) ou après (adjuvante) la chirurgie dans le but d'améliorer la survie des patients.


Chimiothérapie néoadjuvante


La chimiothérapie néoadjuvante a été testée dans plusieurs essais de phase III chez des patients ayant une tumeur de vessie infiltrant le muscle opéable classée cliniquement T2-T4a (Tableau 1) [9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19].


La chimiothérapie première a plusieurs avantages théoriques : le traitement systémique est mieux toléré en préopératoire ce qui permet l'administration des drogues de chimiothérapie à des doses optimales avec moins de toxicité ; l'évaluation de la chimiosensibilité de la tumeur et la réduction du volume tumoral (downstaging) qui facilite la technicité chirurgicale.


Le principal inconvenant de la chimiothérapie néoadjuvante et le retard du traitement radical (chirurgie ou radiothérapie) chez les patients non répondeurs.


Deux essais de phase III et une méta-analyse ont confirmé l'avantage clair de la chimiothérapie néoadjuvante pour les stades supérieur ou égale à T2 en montrant un gain significatif en survie.


Le premier essai a été réalisé par l'US intergroupe incluant 317 patients ayant une tumeur vésicale T2-T4a et les a randomisés entre un traitement chirurgical seul ou précédé de trois cures de chimiothérapie néoadjuvante à base de MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (Tableau 1) [9]. L'utilisation de la chimiothérapie néoadjuvante est associée à un taux important de réponse pathologique complète (38 % vs 15 %, p <0,001). À un suivi médian de 8,7 ans, la survie médiane (77 mois vs 46 mois, p =0,06) et la survie à cinq ans (57 % vs 43 %, p =0,06) sont significativement meilleurs en faveur du bras MVAC. Bien qu'un tiers des patients traités par MVAC ait développé une toxicité de haut grade ¾, que se soit hématologique ou gastro-intestinale, aucun décès toxique n'a été déploré, et la chimiothérapie néoadjuvante n'a eu aucun impact négatif sur l'opérabilité ou sur les complications postopératoires.


Le deuxième essai, élaboré par l'EORTC, a randomisé 976 patients ayant les mêmes critères d'inclusion entre traitement radical seul (chirurgie ou radiothérapie) ou associé à une chimiothérapie néoadjuvante type CMV (cisplatine, méthotrexate et vinblastine) (Tableau 1) [10]. Une amélioration absolue en temps jusqu'à progression à trois ans de 8,8 % et en survie à trois ans de 5,5 % (hazard ratio [HR]=0,85 ; IC 95 %, 0,71–1,02) en faveur du bras chimiothérapie, a été rapportée. Le bénéfice en survie a été confirmés sur une actualisation à sept ans présentée à l'ASCO 2002 (HR=0,085, p =0,048). Cet essai statistiquement puissant, confirme l'avantage significatif de la chimiothérapie, en survie et en contrôle local.


La méta-analyse du groupe ABC a confirmé le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante dans les tumeurs infiltrant le muscle (supérieur ou égale à T2) [20]. Les investigateurs ont étudié les données individuelles de plus de 3000 patients traités par chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine dans le cadre de 11 essais randomisés. Cette méta-analyse a montré un gain significatif en survie dans les groupes de tumeurs infiltrant le muscle (supérieur ou égale à T2) avec une réduction du risque de décès de 14 % et un bénéfice absolu à cinq ans estimé à 5 % (p =0,003). Le bénéfice enregistré était indépendant du traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie). Par ailleurs, cette étude a montré que la chimiothérapie néoadjuvante permet en outre de réduire le risque de rechute de 22 % avec un bénéfice absolu de 9 % à cinq ans.


En se basant sur ces données puissants, la chimiothérapie néoadjuvante constitue actuellement un standard aux États-Unis et dans plusieurs pays européens y compris en France (NCCN 2010, AUA 2008 et AFU 2007) [21].


Chimiothérapie adjuvante


Jusqu'à présent, aucune évidence scientifique ne permet de définir clairement la place de la chimiothérapie adjuvante dans les tumeurs de vessie infiltrant le muscle.


Les essais qui ont été élaborés sont de faible effectif et ne permettant pas de confirmer ou d'infirmer le bénéfice en survie de la chimiothérapie adjuvante dans les stades supérieur ou égale à pT2. La littérature rapporte huit essais randomisés présentant des résultats disparates (Tableau 2) [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31].


En faveur de la chimiothérapie adjuvante, deux essais seulement ont montré un bénéfice en survie [23, 24, 25]. Une méta-analyse du groupe ABC portant sur les données individuels de 500 patients traités dans le cadre de six essais randomisés, a également mis en évidence que la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine permet une réduction du risque de décès de 25 % avec bénéfice absolu en survie de 9 % à trois ans [32].


En revanche, deux essais randomisés incluant principalement les patients de bon pronostic n'ont montré aucun bénéfice en survie avec la chimiothérapie adjuvante [26, 27]. Dans le même sens, les résultats préliminaires d'un essai phase III randomisé ont été présenté à l'ASCO 2008 n'ont montré aucun gain ni en survie globale ni en survie sans récidive. Cet essai italien multicentrique a inclus les patients présentant un cancer de vessie pT2G3/pT3-4/N0-2. Il a randomisé 194 patients entre un bras de chimiothérapie adjuvante à base de quatre cures de gemcitabine-cisplatine (GC) et un bras d'observation [30].


Un autre essai phase III mené par une équipe espagnole présenté récemment à l'ASCO 2010 a comparé chez des patients opérés ayant une tumeur pT3-pT4/N+, une chimiothérapie adjuvante à base d'un triplet cisplatine-gemcitabine-paclitaxel, vs observation. Malheureusement cet essai à été interrompu précocement en raison d'un défaut de recrutement (n =142) et a été critiqué en raison d'un problème de biais de sélection. Néanmoins, les résultats étaient positifs en faveur de la chimiothérapie adjuvante au prix d'une toxicité hématologique supérieure (9 % de neutropénies fébriles et un décès toxique) [31].


La place de la chimiothérapie adjuvante est actuellement étudiée par deux larges essais en cours : celui de l'EORTC randomise des patients pT3-pT4/pN+entre une chimiothérapie adjuvante a base de cisplatine (MVAC ou GC) et observation. Le bras contrôle recevra cette même chimiothérapie à la rechute, et l'essai de CALGB/Clinical Trial Support Unit (CTSU), randomise des patients ayant les mêmes critères d'inclusion entre une chimiothérapie adjuvante séquentielle AG-TP (doxorubicine-gemcitabine/paclitaxel-cisplatine) et le protocole standard GC [33].


Pour l'instant, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine est à discuter en cas d'envahissement ganglionnaire. On doit attendre les résultats des essais en cours pour affiner la stratégie thérapeutique adjuvante.


La maladie métastatique


Les facteurs pronostiques


Un PS inférieur ou égale à 70 % et les métastases viscérales sont reconnus comme des facteurs indépendants de mauvais pronostic.


Dans une étude rétrospective, la médiane de survie globale de 203 patients traités par une chimiothérapie pour carcinome urothélial de la vessie ayant zéro, un et deux facteurs était de 33, 13,4 et 9,3 mois respectivement (p =0,0001) [34].


La recherche d'éventuels facteurs pronostiques aide à mieux définir la stratégie thérapeutique. Devant des patients ayant les deux facteurs, il est suggéré qu'une chimiothérapie agressive devrait être évitée en raison d'un risque accru de toxicité [34].


Chimiothérapie des stades métastatiques


Monochimiothérapie


Les tumeurs urothéliales de vessie sont chimiosensibles. Cependant, la réponse à la monochimiothérapie reste limitée.


Le cisplatine est l'une des drogues qui donnent le plus de réponse objective en monothérapie. D'autres drogues sont également actives (Tableau 3).


Polychimiothérapie



Protocoles à base de cisplatine



Schémas conventionnels


Les premiers protocoles à base de cisplatine (CMV, CISCA : cisplatin-doxorubicine-cyclophosphamide) donnaient des réponses objectives (RO) entre 12 et 78 %. Aucun des deux protocoles, largement utilisés à l'époque n'a montré sa supériorité en survie au cisplatine seul (Tableau 4) [35, 36, 37, 38].


Depuis 1992, le protocole MVAC a eu sa place comme standard thérapeutique en 1ère ligne métastatique. Ce schéma a été pour la 1ère fois étudiée dans une phase II non randomisée par Sternberg en 1985 [39, 40], et ayant montré une RO durable chez 71 % parmi 25 patients étudiés y compris 50 % de RC. Ensuite deux essais phase III randomisés ont démontré la supériorité du MVAC au CISCA et au CDDP, respectivement, aussi bien en RO, qu'en survie globale (SG) (Tableau 5) [41, 42].


Le MVAC est efficace, mais particulièrement toxique. Dans l'étude phase II de Sternberg [39], la combinaison était à l'origine d'un décès toxique et de quatre cas de septicémie, en plus de vomissements, d'anorexie, d'alopécie et d'insuffisance rénale.


En vue d'améliorer les résultats obtenus avec le MVAC, une intensification de ce même protocole (HD-MVAC) a été testée dans une phase III élaborée par l'EORTC incluant plus de 250 patients. Dans le bras expérimental, toutes les drogues sont administrées le jour même à j1 et à j14. La prévention des toxicités se basait sur l'administration systématique des facteurs de croissance. Même si la SG, objectif primaire de l'étude, était identique dans les deux bras, le suivi à 7,3 ans a montré que l'intensification du protocole améliorait les taux de réponse complète (25 vs 10 %) et la survie sans progression (9,5 vs 8,1 mois, p =0,03). Les survies à deux et à cinq ans étaient également meilleures (37 %–22 % vs 25–22 %, respectivement). En outre, l'utilisation systématique des facteurs de croissance granulocytaire a fait que le HD-MVAC était mieux toléré. Même si l'objectif principal n'a pas été atteint, le MVAC intensifié est largement utilisé aussi bien en néo/adjuvant qu'en métastatique [43, 44].



Drogues de nouvelle génération



Gemcitabine


Dans les années 1990, la gemcitabine a constitué une nouvelle molécule dans la prise en charge des carcinomes urothéliaux de vessie.


Les premiers essais phase II avec la gemcitabine en monothérapie ont montré des taux de RO entre 24 et 28 %. L'association au cisplatine a permis d'améliorer encore plus ces résultats en donnant des RO allant jusqu'à 57 % dont 15 à 21 % de réponses complètes [45].


Devant ces résultats très encourageants, un essai phase III a été mené pour comparer l'association GC au protocole standard MVAC. L'étude était conçue pour prouver la supériorité en survie du bras expérimental. Cette dernière était similaire entre les deux protocoles (MVAC : 14,8 mois vs GC : 13,8 mois), de même que la RO (45,7 vs 49,4 %, respectivement) [46]. Vu que le bras expérimental était largement mieux toléré, le GC a été considéré comme un non inférieur, rendant la balance positive en faveur du schéma gemcitabine-cisplatine.


Dès lors, l'association gemcitabine-cisplatine est considérée comme un deuxième standard thérapeutique.



Taxanes


Le cisplatine a été également testé dans des études phase II avec d'autres drogues de nouvelle génération ; spécialement les taxanes (Tableau 6). L'association avec le paclitaxel et le docétaxel a permis de donner des RO de 50–70 % et 52–62 %, respectivement [47, 48, 49, 50, 51].


Par ailleurs, ces combinaisons restent inférieures au standard thérapeutique. Cela est prouvé par la large étude élaborée par l'Hellenic Cooperative Oncology Group comparant le protocole docétaxel-CDDP au MVAC. Le protocole standard a été supérieur en RO (54,2 % vs 37,4 %, p =0,017), en temps jusqu'à progression (TJP) (9,4 vs 6,1 mois, p =0,003) et en survie globale (14,2 vs 9,3 mois, p =0,026). Les résultats sont à interpréter avec prudence vu que les groupes des patients n'étaient pas bien équilibrés. L'analyse rétrospective ajustée aux facteurs pronostiques n'a pas retrouvé la significativité de la différence en SG, mais l'a uniquement trouvé en TJP en faveur du MVAC [52].


Doublets à base d'autres sels de platine


Le carboplatine n'est pas équivalent au cisplatine (Tableau 7). Cependant, il a l'avantage d'être plus simple à administrer et mieux toléré. Par conséquent, les protocoles à base du carboplatine ne sont à envisager que chez les patients inéligibles (unfit) pour une chimiothérapie à base de cisplatine [53].


Le carboplatine a été testé avec le paclitaxel dans plusieurs essais phase II permettant d'atteindre des taux de RO allant jusqu'à 63 %, mais les réponses complètes étaient limitées contrairement aux protocoles avec le cisplatine.


Devant ces résultats frustrants, une étude phase III qui était en cours, a été arrêtée précocement. Cet essai était conçu pour comparer le protocole paclitaxel-carboplatine au MVAC. Mais les données de littérature suggérant l'activité limitée de ce protocole dans le cancer de vessie métastatique ont fait que cet essai soit avorté faute de recrutement [54, 55, 56].


Avec la gemcitabine, le carboplatine est également nettement inférieur au cisplatine.


Les taux de réponse allaient jusqu'à 59 % mais la comparaison avec le GC montre que le bras standard a été meilleur même si les études n'étaient pas assez puissantes sur le plan statistique [57, 58, 59, 60].


L'oxaliplatine est un autre sel de platine qui n'a montré qu'une activité marginale en monothérapie [61].


L'EORTC a mené un essai phase III comparant, chez des patients unfit ayant un carcinome urothélial métastatique, le protocole carboplatine (AUC 4,5 à j1)-gemcitabine (1000mg/m2 à j1 et j8) (GCa), renouvelé tous les 21 jours, au protocole MCAVI (méthotrexate [30mg/m2 à j1, j15 et j22], carboplatine [AUC 4,5 à j1], et vinblastine [3mg/m2 à j1, j15 et j22]), renouvelé tous les 28 jours. Les résultats présentés cette année à l'ASCO ont confirmé l'équivalence en SG entre les deux traitements, avec un profil de toxicité meilleur en faveur du protocole GCa [62].


Doublets sans sels de platine


Les données concernant leur efficacité chez les patients en bon ou en mauvais état général sont insuffisantes. La littérature ne rapporte que des phases II avec de faibles effectifs. La drogue la plus étudiée est la gemcitabine en association avec d'autres molécules.


La combinaison gemcitabine-paclitaxel semble avoir un effet non négligeable. Toutes lignes confondues, ce protocole a donné des RO entre 40 et 60 % [63, 64, 65]. Plusieurs schémas ont été testés. Une étude phase II a étudié l'association gemcitabine-paclitaxel hebdomadaire, a mis en évidence une RO allant jusqu'à 69 % (42 % de réponses complètes), mais au prix de trois toxicités pulmonaires grade 4 et d'un décès toxiques. Par conséquent, les auteurs ont recommandé de ne pas utiliser ce schéma thérapeutique [66].


Avec le docétaxel, la gemcitabine est également active et bien tolérée. La réponse objective retrouvée dans trois essais phase II était entre 30 et 50 % [67, 68, 69].


La gemcitabine a été en outre associée au pemetrexed dans le cadre de deux phases II portant sur 64 et 44 patients, respectivement. La RO était de 20 et 28 %. Mais, cette combinaison était très toxique sur le plan hématologique. Deux décès toxiques ont été rapportés [70, 71].


Triplets


Dans l'espoir d'améliorer les taux de réponse objective, plusieurs essais ont été menés testant l'adjonction d'une troisième drogue aux protocoles utilisés en pratique courante (Tableau 8).



Paclitaxel


Le paclitaxel, en association avec le GC, était la première drogue étudiée dans le cadre d'un essai phase II mené par Bellmunt, montrant un taux de RO de 77,6 % chez 58 patients évaluables (RC=27,6 % et RP=50 %) [72]. Les auteurs ont conclu par conséquent sur la faisabilité et l'activité de cette association.


Cela a été à l'origine d'un essai phase III randomisé élaboré par l'EORTC, comparant ce même protocole au protocole standard GC. Ambitieux, les auteurs ont pris la SG comme critère de jugement principal. Même avec une supériorité significative en RO en faveur du bras expérimental (57,1 vs 46,4 %, p =0,02), l'objectif primaire n'a pas été atteint (SG=15,7 vs 12,8 mois, p =0,12, SSP=8,4 vs 7,7 mois, p =0,01) [73].


Bajorin a associé le paclitaxel à l'ifosfamide et au cisplatine dans une étude de phase II pour étudier la faisabilité et la tolérance de ce protocole quand il est administré toutes les trois semaines. Parmi 44 patients évaluables, il y avait 23 % de RC et 45 % de RP. La survie médiane était de 20 mois [74].


Le triplet paclitaxel-gemcitabine-carboplatine a été étudié dans deux essais phases II incluant des patients en première ligne dans le premier et en première/deuxième ligne dans le second. Les taux de réponses étaient entre 43 et 68 %, avec 32 % et 12 % de RC, respectivement. La SG était de 14,7 et 11 mois, respectivement [75, 76].


D'autres combinaisons incluant le paclitaxel ont été également rapportées dans la littérature (Tableau 8), et ont montré une activité prometteuse et un profil de toxicité acceptable, nécessitant par conséquent d'être mieux étudiées dans le cadre d'autres essais cliniques [77, 78, 79].



Autres triplets


L'association épirubicine-cisplatine-docétaxel a donné 30 % de réponses complètes en première ligne chez 30 patients évaluables (Tableau 8). Le taux de réponse objective global était de 66,7 %. La survie médiane a atteint 14,5 mois. Même avec des patients ayant un PS 3, le profil de tolérance global était comparable à celui du MVAC [80].


Les protocoles séquentiels


En se basant dur l'efficacité du régime séquentiel dans le cancer du sein, cette option a été extrapolée sur les cancers de vessie métastatiques surtout que ces derniers sont connus par leur chimiosensibilité (Tableau 8).


Dans deux essais de phase II, le protocole séquentiel a commencé par une bithérapie à base de doxorubicine-gemcitabine, suivie d'un triplet associant ifosfamide-paclitaxel-cisplatine (carboplatine dans le second essai car incluant les patients avec insuffisance rénale). L'utilisation des facteurs de croissance hématopoéitique était systématique dans les deux essais. Trois et une seule RC ont été notées respectivement (Tableau 8) [81, 82].


En somme, aucune de ces associations ne doit être utilisée en dehors d'essai clinique.


En deuxième et troisième lignes métastatiques


Au-delà de la chimiothérapie de première ligne métastatique, le pronostic devient de plus en plus sombre.


Il n'y a pas de consensus sur la prise en charge des maladies réfractaires au cisplatine.


Le paclitaxel, le docétaxel, et l'ifosfamide donnent des taux de réponses entre 7 et 20 %. Le Folfox a été également étudié dans une phase II : parmi 16 patients, 19 % ont eu une réponse objective [83].


Avec les dérivés antifolate, les résultats était prometteurs. Le trimetrexate a donné 17 % de RO, le piritrexim 23 % [84] et le pemetrexed 28 % [85].


La première phase III dans le cancer de vessie métastatique comparant un bras expérimental aux soins de support a étudié la vinflunine. Il s'agit d'un dérivé vinca-alcaloïde semi-synthétique qui agit sur les microtubules. La vinflunine a été utilisée à la dose de 320mg/m2 toutes les 21 jours jusqu'à progression ou intolérance. En comparaison avec le bras contrôle, la vinflunine a donné un bénéfice significatif en SG supérieur à deux mois au prix d'une toxicité hématologique grade 3–4 importante (6 % de neutropénie fébrile, un décès toxique, anémie et thrombopénie) [86]. L'AMM pour la vinflunine a été obtenu en France.


Nouvelle molécule


L'Eribulin est un nouvel agent anti-microtubules en cours d'essai dans plusieurs localisations. Dans le cancer urothélial avancé ou métastatique, cette molécule a été testé dans une phase 2 et a montré une activité antitumorale très intéressante en première ligne métastatique avec 38 % de RO, une SSP estimé à 3,9 mois et une toxicité acceptable (neutropénie, neuropathie, hypoglycémie et hyponatrémie) [87].


Thérapies ciblées


En dépit de la chimiothérapie, soit le protocole MVAC ou le protocole GC, la majorité des patients meurent de leur maladie métastatique.


La compréhension progressive de la biologie moléculaire du cancer de la vessie a contribué à ouvrir plusieurs voies de recherche.


La surexpression de certains récepteurs comme l'EGFR, le VEGFR et le FGFR a conduit à tester les molécules ciblant ces voies de signalisation dans le cancer de vessie métastatique ou localement avancé (Tableau 9, Tableau 10).


Le rôle de plusieurs molécules en monothérapie, en association avec la chimiothérapie, et en maintenance, est en cours d'évaluation (Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib, Vandetanib, Erlotinib, Cetuximab, Lapatinib, Pazopanib, Everolimus) [88].


Antiangiogéniques



Bevacizumab


Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant le VEGF qui a eu l'FDA et l'AMM en association avec la chimiothérapie en première et deuxième ligne métastatique dans plusieurs localisations. Dans le cancer urothélial, le bévacizumab (15mg/kg à j1) a été testé dans un essai phase II (45 patients), en première ligne métastatique en association avec le protocole GC (gemcitabine 1250 à j1 et j8 et cisplatin 70mg/m2 à j1, le cycle est repris tous les 21 jours). Les résultats matures, présentés à l'ASCO 2010, ont été similaire en matière de RO et de SSP à ceux obtenus par le protocole GC, mais la survie globale a été supérieure estimée à 20,4 mois. Un essai phase 3 est en cours comparant le GC plus bevacizumab vs GC [89].



Sunitinib SU11248 SUTENT®


Le sunitinib est une petite molécule multicible agissant en intracellulaire en inhibant les thyrosines kinases de plusieurs récepteurs (EGFR, VERFR-1/2, C-KIT, PDGFR⍺/β) et les kinases FLT3 et RET. Il a eu l'AMM en première ligne dans le cancer du rein métastatique et en deuxième ligne dans les GIST après échec de l'imatinib. Le sunitinib a été testé dans le cancer de vessie en monothérapie, en association avec d'autres drogues, et en maintenance, et a montré une activité antitumorale intéressante [90, 91, 92, 93, 94]. Dans une phase II présenté cette année à l'ASCO, le Sunitinib a été évalué en association avec le GG, mais l'essai a été interrompu en raison de toxicité hématologique [93]. Dans une autre phase II présentée à l'ASCO 2010 incluant 33 patients unfit, le Sunitinib s'est traduit en 4,8 mois de TJP et en un taux de bénéfice clinique de 67 %, confirmant le rôle de la voie angiogénique comme cible dans le traitement du cancer urothélial de vessie [94].



Sorafenib BAY43-9006 NEXAVAR®


Le sorafenib est une autre petite molécule multicibles (b-Raf, c-Raf, VEGFR-2/3, VEGFR-3 et PDGFR-β) qui a eu l'AMM dans le cancer du rein métastatique échappant à une immunothérapie et en première ligne dans le carcinome hépatocellulaire avancé Child A. Il est testé dans le cancer de vessie en monothérapie et en association avec la chimiothérapie, en première et en deuxième ligne métastatiques. Cependant, il n'a pas donné de réponse objective en monothérapie [95], et le Sorafenib plus GC, n'était pas meilleurs que le GC dans une phase II randomisée récente [96] (Tableau 9).


Inhibiteurs de l'EGFR



Inhibiteurs de l'HER1 (EGFR1)



Gefetinib ZD1839 IRESSA®


Le gefitinib est une petite molécule anti-tyrosine kinase qui a obtenue récemment l'AMM en première ligne métastatique chez les patients ayant un cancer pulmonaire avec une mutation activatrice de l'EGFR. Dans le cancer de vessie, il a d'abord été évalué en monothérapie, en deuxième ligne thérapeutique. Cette étude n'a pas montré de réponse objective, et une médiane de PFS limitée [97]. Le gefitinib a été également étudié en association avec le GC en première ligne métastatiques. Les résultats étaient similaires à ceux du GC et du MVAC (CALGB 90102) [98].



Inhibiteurs de l'HER2 (EGFR2)


L'expression de l'oncogène HER2/neu a été corrélée dans les tumeurs de vessie à une maladie plus agressive [99]. Les tumeurs de vessie expriment HER2 dans 10 à 50 % des cas [100, 101, 102].



Trastuzumab


Dans une étude multicentrique de phase II américaine, le trastuzumab a été testé en association avec le triplet paclitaxel-carboplatine-gemcitabine. Cette étude a inclue 109 patients, dont 57 (52 %) étaient HER2+, et 54 sur 57 patients ont été traités par trastuzumab. Les principales toxicités ont été hématologiques, neurologiques et cardiaques. Le taux de RO était de 70 %. Le TJP était de 9,3 mois et la SG de 14,1 mois [103].



Lapatinib GW 572016 TYKERB®


Le lapatinib est une petite molécule anti-thyrosine kinase qui permet une inhibition des deux récepteurs HER1 et HER2. Cette molécule a obtenu l'AMM dans le cancer du sein métastatique HER2+. Dans une étude, 59 patients ayant un cancer de vessie exprimant HER2 et/ou EGFR ont été traités après échec d'une ou plusieurs lignes thérapeutiques. Dans cette phase 2, un patient (3 %) a eu une réponse partielle et quatre (12 %) ont eu une stabilisation [104] (Tableau 10).


Inhibiteurs de la voie mTOR



Everolimus RAD001 AFINITOR®


L'Everolimus est un dérivé de la Rapamycine inhibant la voie PI3K/AKT/mTOR. Il est actuellement indiqué dans le cancer du rein métastatique en deuxième ligne après échec d'un inhibiteur de la tyrosine kinase. Le RAD001 a été testé en préclinique, et dans une phase II incluant des patients ayant un carcinome urethelial échappant à une première ligne de chimiothérapie. Les résultats de cet essai présentés cette année à l'ASCO sont très prometteurs [105].


Les indictions thérapeutiques pour les cancers invasifs (T2-T3-T4)


La cystectomie radicale est le traitement standard.


La chimiothérapie adjuvante est une option thérapeutique. Cependant, elle est largement pratiquée dans les stades pT3-pT4/pN+. Elle fait appel à quatre cures à base de cisplatine.


Aux États-Unis, la chimiothérapie néoadjuvante est considérée comme un ‘standard' thérapeutique à partir des stades supérieurs ou égale à pT2. Elle ne doit pas être réalisée chez les patients ayant un mauvais état général ou ayant une insuffisance rénale.


Si un traitement conservateur est désiré, la chimiothérapie est associée à la radiothérapie.


Parfois, quand l'état général ne permet pas un traitement radical, le seul traitement envisageable est la RTUV, la radiothérapie ou la chimiothérapie seule.


Conclusions


La chimiothérapie joue actuellement un rôle majeur dans la prise en charge du cancer vésical invasif et métastatique. La chimiothérapie néoadjuvante à une chirurgie est reconnue par la communauté scientifique comme un standard thérapeutique à partir des stades T2. Après une chirurgie première, la chimiothérapie adjuvante doit être discutée en cas d'atteinte ganglionnaire. En situation métastatique la chimiothérapie palliative reste le traitement de choix. Les investigations thérapeutiques doivent êtres poursuivies avec le développement de nouvelles molécules ciblées afin d'améliorer les résultats thérapeutiques et en situation métastatique et en situation localisée et localement avancée.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Phases III randomisées testant la chimiothérapie néoadjuvante.
Pays/Organisation/Auteur  Année  Bras thérapeutiques  Bénéfice en survie pour la chimiothérapie 
SWOG (INT-0080) [9 2001  MVACCyst  317  Oui 
    Cyst     
MRC/EORTC [10 1999  CMVRT/Cyst/les deux  976  Oui 
    RT/Cyst/les deux     
Australie/Grande-Bretagne [11 1991  CDDPRT  255  Non 
    RT     
Canada/NCIC [12 1996  CDDPRT/RT+Cyst  99  Non 
    RT/RT+Cyst     
Espagne (CUETO) [13 1995  CDDPCyst  121  Non 
    Cyst     
Italie (GUONE) [14 1996  MVACCyst  206  Non 
    Cyst     
Italie (GISTV) [15 1996  MVECCyst  171  Non 
    Cyst     
Italie (Genoa) [16 1995  CDDP-5FUCyst  104  Non 
    Cyst     
Nordic cystectomy trial 1 [17 1996  CDDP-ART/Cyst  325  Oui (pour le groupe T3-T4a) 
    RT/Cyst     
Nordic cystectomy trial 2 [18 2002  CDDP-MCyst  317  Non 
    Cyst     
Egypte [19 1997  MCAVICyst  194  Non 
    Cyst     



Légende :
5FU : 5-fluorouracile ; A : doxorubicine ; MCAVI : methotrexate, carboplatin et vinblastine ; CMV : cisplatine, methotrexate et vinblastine ; CUETO : Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico ; Cyst : cystectomie ; CDDP : cisplatine ; EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer ; GISTV : Gruppo Italiano per lo Studio dei Tumori della Viscica (Italian Bladder Cancer Study Group) ; GUONE : Gruppo Uro-Oncologico del Nord Est (Northeast Uro-oncological Group) ; MRC : Medical Research Council ; M : methotrexate ; MVAC : methotrexate, vinblastine, doxorubicin et cisplatin ; MVEC : methotrexate, vinblastine, epirubicin et cisplatine ; NCIC : National Cancer Institute of Canada ; RT : radiothérapie ; SWOG : Southwest Oncology Group.



Tableau 2 - Essais évaluant le rôle de la chimiothérapie adjuvante.
Organisation/Auteur  Année  Chimiothérapie adjuvante  Bénéfice en survie pour la chimiothérapie 
Logothetis et al. [22 1988  CISCA  133  Oui (essai non randomisé) 
Université du sud de Californie (Norris Comprehensive Cancer Center) [23 1991  CAP  91  Oui 
Université de Mainz [24, 25 1992  MVAC/MVEC  49  Oui (pas de traitement à la rechute) 
Swiss Group For Clinical Cancer Research [26 1994  CDDP  77  Non 
Italian Uro-Oncologic Cooperative Group[27 1995  CDDP-M  83  Pas de bénéfice pour les N- 
Université de Standford [28 1996  CMV  50  Non (Bénéfice en SSR) 
Otto et al. [29 2001  MVEC  108  Non 
Cognetti et al. [30 2008  GC  183  Non 
Paz-Ares et al. [31 2010  CPG  143  Oui 



Légende :
CAP : cyclophosphamide, doxorubicine et cisplatine ; CISCA : cisplatine, cyclophosphamide, and doxorubicine ; CDDP-M : cisplatine et methotrexate ; CMV : cisplatine, methotrexate et vinblastine ; CDDP : cisplatine ; GC : gemcitabine rtcisplatine ; MVAC : methotrexate, vinblastine, doxorubicine (Adriamycin) et cisplatin ; MVEC : methotrexate, vinblastine, epirubicine et cisplatine.



Tableau 3 - Réponse objective (RO) aux drogues de chimiothérapie en monothérapie.
Drogue  RO (%) 
Cisplatine  33 
Methotrexate  29 
Doxorubicine  23 
5-fluoro-uracil  35 
Vinblastine  – 
Cyclophosphamide  – 
MMC  21 
Carboplatine  12–14 
Gemcitabine  24–28 
Paclitaxel  10–40 
Docetaxel  13–31 
Vinflunine  15 
Eribulin  38 



Légende :
MMC : Mitomycine C ; RO : réponse objective



Tableau 4 - Premiers schémas utilisés.
Auteur/Référence  Phase  Protocole  Résultats 
Gagliano et al. [35] AJCO, 1983  AC vs A  –  >(RO) 
Soloway et al. [36] Cancer, 1983  CDDP vs CDDP+Cyclo  106  – 
Harker et al. [37] JCO, 1985  II  CMV  58  RC=28 % 
        RO=58 %, 
        SG=8 mois 
Troner et al. [38] J Urol, 1987  CDDP vs CISCA  97  – 



Légende :
A : Doxorubicine ; CDDP : cisplatine ; R : randomisé ; Cyclo : cyclophosphamide ; CMV : CDDP 100mg/m2 à j1, MTX 30mg/m2 à j1 et j8, Vinblastine 4mg/m2 à j1 et j8 ; CISCA : CDDP 100mg/m2 à j1, Doxorubicine 50mg/m2 à j1 et cyclophosphamide 650mg/m2 à j1 ; RC : réponse complète ; RO : réponse objective ; SG : survie globale.



Tableau 5 - Essais de phase 3 standardisant le MVAC.
Auteur  Protocole  Résultats 
Logothetis et al. [41 MVAC vs CISCA  86  RO : 65 vs 46 % (p <0,05) 
      SG : 62,6 vs 48,3 sem 
Loehrer et al. [42 MVAC vs CDDP  269  RO : 39 vs 12 % (p <0,0001) 
      SSP : 10 vs 4,3 mois 
      SG : 12,5 vs 8,2 mois 



Légende :
MVAC : méthotrexate 30mg/m2 à j1 et j15, vinblastine 3mg/m2 à j2 et j15, doxorubicine 30mg/m2 à j2 et cisplatine 70mg/m2 à j2, tous les 28 jours ; CDDP : cisplatine ; RO : réponse objective ; SG : survie globale médiane ; SSP : survie sans progression



Tableau 6 - Protocoles à base de taxanes.
Auteur  Protocole  Résultats 
Burch et al. [47 PC  34  RO=70 % 
Dreicer et al. [48 PC  52  RO=50 % 
      SG=10,6 mois 
Dimopoulos et al. [49 DC  66  RO=52 % 
      TJP=5 mois 
      SG=8 mois 
DelMuro et al. [50 DC  38  RO=58 % 
      TJP=6,9 mois 
      SG=10,4 mois 
Sengelov et al. [51 DC  25  RO=60 % 
      SG=13,6 mois 



Légende :
PC : paclitaxel-cisplatine ; DC : docetaxel-cisplatine ; RO : réponse objective ; SG : survie globale ; TJP : temps jusqu'à progression.



Tableau 7 - Doublets à base de carboplatine.
Auteur  Protocole  Résultats 
Redman et al. [54 PCa  35  RO=51 % 
      SG=9,5mois 
Small et al. [55 PCa  29  RO=20,7 % 
      SSP=4 mois 
      SG=9 mois 
Vaughn et al. [56 PCa  33  RO=50 % 
Bellmunt et al. [57 GCa  16  RO=44 % 
Nogue-Aliguer et al. [58 GCa  41  RO=56,1 % 
      SSP=7,2 mois 
      SG=10,1 mois 
Shannon et al. [59 GCa  17  RO=58,8 % 
      SSP=4,6 mois 
      SG=10,5 mois 
Carteni et al. [60 GCa vs GC  110  Phase II randomisée 
      Toxicité : comparable 
      RC : 1,8 % vs 14,5 % 
      SG : 9,8 vs 12,8 



Légende :
PCa : paclitaxel-carboplatine ; GCa : gemcitabine-carboplatine ; GC : gemcitabine-cisplatine ; RO : réponse objective ; SG : survie globale médiane ; SSP : survie sans progression



Tableau 8 - Triplets et protocoles séquentiels.
Auteur  Protocole  Résultats 
Bellmunt et al. [73 CPG  58  RO=77,6 % 
      RC=27,6 % 
      RP=50 % 
      SG (phase I)=24 mois 
Bajorin et al. [74 ITP (j1–j21)  44  RC=23 % 
      RP=45 % 
      SG=20 mois 
Hussain et al. [75 CaPG  49  CR=32 % 
      RP=36 % 
      SG=14,7 mois 
      Survie à 1 an=59 % 
Hainsworth et al. [76 CaPG (1er et 2e lignes)  60 (7 % en 2e ligne)  RO=43 % 
      RC=12 % 
      SG=11 mois 
      Un décès toxique 
Edelman et al. [77 M-CaP (GCSF)  33  RO+56 % 
      SG=15,5 mois 
Tu et al. [78 M-CP (2e ligne)  25  RP=40 % 
      RC=0 % 
Law et al. [79 M-GP  20  RO=45 % 
      RC=
      RP=
      SG=18 mois 
      SSP=6,3 mois 
Pectasides et al. [80 EDC  30  RO=66,7 % 
      RC=30 % 
      RP=36,7 % 
      SG=14,5mois 
Dodd et al. [81 AGITP GCSF systématiques  14  RO=73 % 
      RC=
      RP=
Novick et al. [82 AGITCa (GCSFs)  21  RC=
      RP=



Légende :
ITP : ifosfamide-paclitaxel-cisplatine ; CPG : cisplatine-paclitaxel-gemcitabine ; CaPG : carboplatine-paclitaxel-gemcitabine ; M-CaP : methotrexate-carboplatine-paclitaxel ; M-CP : methotexate-cisplatine-paclitaxel ; M-GP : methotrexate gemcitabine-paclitaxel ; EDC : epirubicine-docétaxel-cisplatine ; AG : doxorubicine-cisplatine ; ITCa : ifosfamide-paclitaxel-carboplatine ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; RO : réponse objective ; SG : survie globale médiane ; SSP : survie sans progression



Tableau 9 - Traitements anti-angiogéniques (ASCO 2010).
Pays/Organisation  Traitement  Phase  Ligne  Résultats  Toxicités 
Hoosier Oncology Group [89 GC+Bevacizumab  II  1re  43  RO=72 % (21 % de RC et 51 % de RP)  Hématologique 
          SSP=8,2mois  Evénements thromboemboliques 
          SG=20,4 mois   
Espagne [93 Sunitinib  II  1re  37  TR=8 %  Asthénie 
          SSP=5,9mois  HTA 
            Syndrome M-P 
USA (Texas) [94 GC+sunutinib  II  1re  15  Arrêt pour toxicité  Hématologique++ 
Allemagne [96 GC+sorafenib  IIR  1re  85  RO=82 % vs 78 %  Hématologique 
          SSP=6,3mois vs 7,2mois   



Légende :
GC : gemcitabine-cisplatine ; RO : réponse objective ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale



Tableau 10 - Inhibiteurs de l'EGFR.
Pays/Organisation  Traitement  Phase  Ligne  Résultats 
CALGB [98 Gefitinib+GC  II  1re  58  RO=48 % 
          SSP=7 mois 
          SG=15 mois 
          Résultats similaires à ceux de GC et MVAC 
NCI Trial [103 Trastuzumab+CaPG  II  1re  44 (HER2+)  RO=70 % (11 % de RC et 59 % de RP) 
          SG=14 mois 
Allemagne [104 Lapatinib  II  2e ou ne  59  RP=3 % 
          S=12 % 
          SSP=8,6 sem 



Légende :
GC : gemcitabine-cisplatine ; CaPG : paclitaxel-gemcitabine-carboplatine ; RO : réponse objective ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; S : stabilisation ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale


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