Résultats oncologiques à long terme des patients ayant un cancer de la prostate traité par prostatectomie totale et curage ganglionnaire avec atteinte métastatique ganglionnaire infraclinique

25 janvier 2018

Auteurs : S. De Vergie, N. Gaschignard, M. Baron, J. Branchereau, F. Luyckx, T. Butel, M.-A. Perrouin-Verbe, O. Bouchot, J. Rigaud
Référence : Prog Urol, 2018, 1, 28, 25-31
Introduction

Le but de notre étude a été d’évaluer la survie sans récidive biologique et d’en déterminer des facteurs prédictifs, des patients ayant un cancer de la prostate sans métastase ganglionnaire clinicoradiologique (cN0) lors du bilan préopératoire, ayant eu une prostatectomie totale avec curage ganglionnaire mettant en évidence une atteinte métastatique ganglionnaire (pN+).

Matériel et méthodes

Étude multicentrique, rétrospective reprenant les dossiers des patients opérés entre janvier 2005 et décembre 2010 afin d’avoir au moins 5 ans de suivi. Nous avons analysé les survies sans récidive biologique et évalué des facteurs prédictifs de récidive biologique.

Résultats

Au total, 30 patients ont été inclus dans l’étude. La durée de suivi moyen a été de 89,9±27,4 mois. En postopératoire les patients ont eu une surveillance, une hormonothérapie adjuvante ou une radio-hormonothérapie adjuvante dans 13 %, 73 % et 14 % des cas respectivement. Durant le suivi, 50 % des patients ont eu une récidive biologique avec un délai d’apparition de la récidive de 38±30 mois. La survie sans récidive biologique a été de 57 % à 5 ans et de 41 % à 10 ans. La présence de marges positives sur la pièce de prostatectomie (p =0,0065) et de dépassement capsulaire au niveau ganglionnaire (p =0,00021) ont été des facteurs prédictifs de récidive biologique.

Conclusion

La survie sans récidive biologique des patients ayant une atteinte ganglionnaire métastatique infraclinique après prostatectomie totale est satisfaisante et multifactorielle. De plus, notre étude a identifié les marges chirurgicales et l’extension extracapsulaire ganglionnaire comme des facteurs péjoratifs indépendants.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Actuellement, les différentes sociétés savantes internationales s'accordent pour définir la prostatectomie totale plus ou moins associée à un curage ganglionnaire comme un des traitements de référence pour les cancers de prostate localisés.


L'indication d'un curage ganglionnaire dépend du risque d'envahissement ganglionnaire. Il est recommandé quand celui-ci est >5 %, ce qui correspond aux risques intermédiaires et hauts risques selon la classification de d'Amico. L'étendue du curage est variable entre ilio-obturateur, extensif ou très extensif en fonction des limites anatomique de dissection. Un des critères de qualité du curage est le nombre de ganglions prélevés, sachant que ce chiffre devrait être au minimum de 10. [1, 2] Le but du curage est essentiellement pour la stadification de la maladie, son impact thérapeutique reste toujours controversé.


Entre 5 et 25 % des patients opérés d'une prostatectomie totale associée à un curage ont des métastases ganglionnaires pelviennes [3, 4]. Or, un envahissement ganglionnaire est un facteur péjoratif indépendant sur la survie globale et spécifique de ces malades [5]. La prise en charge postopératoire de ces patients reste débattue à l'heure actuelle même si une hormonothérapie adjuvante de longue durée est recommandée par l'AFU et l'EAU [1, 2].


Le but de notre travail rétrospectif multicentrique a été de reprendre les dossiers des patients ayant un cancer de la prostate sans métastase ganglionnaire clinicoradiologique (cN0) lors du bilan préopératoire, ayant eu une prostatectomie totale avec curage ganglionnaire mettant en évidence une atteinte métastatique ganglionnaire (pN+). L'objectif de notre étude a été d'évaluer la survie sans récidive biologique et de déterminer des facteurs prédictifs de cette survie sans récidive biologique.


Matériel et méthodes


Schéma de l'étude


Cette étude a été menée de façon multicentrique portant sur 3 centres. Elle a été rétrospective, reprenant les dossiers des patients ayant un cancer de prostate localisé sans atteinte métastatique ganglionnaire ou à distance sur le bilan d'extension préopératoire (cN0), opérés d'une prostatectomie totale avec un curage ganglionnaire mettant en évidence une atteinte métastatique (pN+). Les patients ayant été opérés entre janvier 2005 et décembre 2010 ont été inclus de façon à avoir au moins 5 ans de suivi des patients.


Nous avons exclu de l'étude : les patients ayant eu un curage ganglionnaire isolé sans prostatectomie totale, les patients ayant une atteinte métastatique préopératoire suspecté (cN+), les tumeurs de prostate autre qu'un adénocarcinome.


Critères de jugement


Le critère principal de jugement a été la récidive biologique définie par un taux de PSA>0,1ng/mL, sur deux dosages successifs. Il était dosé à 3 mois après la chirurgie, puis tous les 6 mois pendant 3 à 5 ans puis annuellement.


Nous avons évalué l'existence de facteurs prédictifs de récidive biologique en fonction du bilan préopératoire, des données histologiques et de la prise en charge adjuvante à la chirurgie.


Nous avons également analysé la survie spécifique et globale.


Analyses statistiques


La survie sans récidive biologique, la survie spécifique et la survie globale ont été étudiées à l'aide de la technique de Kaplan-Meier. Les facteurs prédictifs de la survie sans récidive biologique à 5 ans ont été étudiés en analyse univariée à l'aide de test non paramétrique, le test exact de Fischer et le test de Wilcoxon. Le seuil de significativité a été fixé à p <0,05 avec un intervalle de confiance à 95 %.


Les variables continues sont présentées avec leur médiane et interquartile. Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide des logiciels SPSS v.20.0. software et Wizard V.1.9.2.


Résultats


Population


Nous avons sélectionné 35 dossiers, 4 patients ont été exclus du fait d'un cancer de prostate découvert de façon fortuite sur la pièce de cysto-prostatectomie pour un cancer de vessie ; et 1 autre patient ayant eu une atteinte ganglionnaire métastatique mais avec un geste de résection endoscopique prostatique et non une prostatectomie totale. Au final, 30 patients répondaient aux critères et ont été inclus dans l'étude.


L'âge moyen de la population a été de 63 ans (49 à 74 ans). Les caractéristiques oncologique préopératoires de la population sont présentées dans le Tableau 1. Il est à noter que tous les patients ont eu un bilan d'imagerie ganglionnaire préopératoire soit par tomodensitométrie (TDM) soit par imagerie par resonnance magnétique (IRM). Le faible taux d'IRM s'explique par la date d'inclusion de l'étude où cet examen était moins disponible.


La voie d'abord chirurgicale a été dans 23 % des cas (n =7) cÅ“lioscopie ou robot-assisté et dans 77 % des cas (n =23) une chirurgie ouverte. Le type de curage ganglionnaire a été ilio-obturateur dans 70 % des cas (n =21) et extensif dans 30 % des cas (n =9).


Les données histologiques définitives de la pièce de prostatectomie et du curage ganglionnaire sont représentées dans le Tableau 2. La voie d'abord n'était pas corrélée à l'existence de marges chirurgicales (p =0,39). Par contre elle était corrélée avec le nombre de ganglions retirés de façon significative : le nombre moyen de ganglions retirés par voie cÅ“lioscopie/robotique était de 12,8 ±4,8 alors qu'il était de 8,8 ±1,8 pour la voie ouverte (p =0,04).


Traitements complémentaires


Deux patients ont eu une hormonothérapie néo-adjuvante, par un analogue de la GnRH, qui a été poursuivie en postopératoire. Il s'agissait de 2 patients ayant une tumeur à haut risque selon la classification de d'Amico.


En postopératoire, les patients ont eu une surveillance simple du PSA dans 13,5 % des cas (n =4), une hormonothérapie adjuvante dans 73 % des cas (n =22) ou une radio-hormonothérapie adjuvante dans 13,5 % des cas (n =4). Aucune information n'était disponible pour juger du choix de ce traitement adjuvant.


Suivi


La durée de suivi moyen a été de 89,9±27,4 mois (médiane 86 mois, extrêmes 37-140 mois) avec 1 seul patient perdu de vue avant 5 ans. Au cours de cette période, 4 (13,3 %) patients sont décédés : 2 patients sont décédés d'un second cancer (colon métastatique et bronchique métastatique) alors qu'ils avaient un PSA indosable ; 1 patient est décédé d'une double néoplasie prostatique et bronchique métastatique, avec un PSA à 2826 ; et 1 patient est décédé de son cancer de prostate. La survie globale était de 93 % à 5 ans et de 82 % à 10 ans. La survie spécifique était de 93 % à 5 ans et à 10 ans (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Courbe de survie globale et spécifique selon Kaplan-Meier. (Survie globale en bleue, survie spécifique en rouge).




Survie sans récidive biologique


Durant le suivi 50 % des patients (n =15) ont eu une récidive biologique avec un délai d'apparition de la récidive de 38±30 mois (médiane 33 mois, extrêmes 1-108 mois). La prise en charge de la récidive biologique a été essentiellement faites par des manipulations du traitement hormonal plus ou moins associé à de la chimiothérapie. La survie sans récidive biologique était de 57 % à 5 ans et de 41 % à 10 ans (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Courbe de survie sans récidive biologique selon Kaplan-Meier.




Facteurs prédictifs de la survie sans récidive biologique


Aucune donnée préopératoire n'a été un facteur prédictif de survie sans récidive biologique (Tableau 3), de même que la classification de d'Amico (p =0,09) ou la voie d'abord chirurgicale (p =0,098).


Sur le plan histologique, seul la présence de marges positives sur la pièce de prostatectomie (p =0,0065) et la présence de dépassement capsulaire au niveau ganglionnaire (p =0,00021) (Figure 3) ont été prédictifs d'une augmentation du risque de récidive biologique.


Figure 3
Figure 3. 

Courbe de survie sans récidive biologique selon Kaplan-Meier en fonction du dépassement capsulaire ganglionnaire.




Le dépassement capsulaire au niveau prostatique (p =0,075), le volume tumoral inférieur à 50 % (p =0,12), le score de Gleason >8 (p =0,51) ou le nombre de ganglions métastatique supérieur à 2 (p =0,13) n'étaient pas corrélée significativement à une augmentation du risque de récidive biologique.


Enfin le traitement adjuvant n'était pas corrélé à la survie sans récidive biologique. Les patients ayant eu une hormonothérapie adjuvante, une radio-hormonothérapie ou une surveillance ont eu des taux de survie sans récidive biologique à 5 ans, respectivement, de 59 %, 50 % et 75 % (p =0,81) (Figure 4).


Figure 4
Figure 4. 

Courbe de survie sans récidive biologique selon Kaplan-Meier en fonction des traitements adjuvants.





Discussion


Dans notre étude ayant un recul moyen de 89 mois, la survie sans récidive biologique après prostatectomie totale avec curage ganglionnaire pour des patients initialement cN0 mais pN+ après la chirurgie a été de 57 % à 5 ans et de 41 % à 10 ans. La présence de marges positives sur la pièce de prostatectomie (p =0,0065) et la présence de dépassement capsulaire au niveau ganglionnaire (p =0,00021) ont été des facteurs prédictifs d'augmentation du risque de récidive biologique. Le type de traitement adjuvant (surveillance, hormonothérapie ou radio-hormonothérapie) n'a pas influencé cette survie. Enfin, la survie globale était de 93 % à 5 ans et de 82 % à 10 ans. Et la survie spécifique était de 93 % à 5 ans et à 10 ans.


La place de la chirurgie peut se discuter pour la prise en charge d'un cancer de la prostate localement avancé ou métastatique. Dans notre étude, les survies sans récidive biologique, spécifique ou globale en cas d'atteinte métastatique ganglionnaire isolée, sont parfaitement acceptable avec une approche chirurgicale première suivie d'une prise en charge multimodale. En comparaison avec la prostatectomie totale associé à un curage ganglionnaire pour une tumeur localement avancée de stade T3, on observe des résultats similaire avec une survie sans récidive biologique à 5 ans entre 45 et 62 %, et une survie spécifique à 10 ans entre 85 et 91 % [6].


Le traitement recommandé pour les patients ayant une atteinte même oligo-métastatique reste encore l'hormonothérapie même si un traitement local peut se discuter [1]. Ainsi, l'étude de Culp et al. a montré un gain de survie globale et spécifique significatif chez les patients métastatiques ayant eu une prostatectomie associée à une hormonothérapie, respectivement 67,4 % et 75,8 %, en comparaison à une hormonothérapie seule 22,5 % et 48,7 %, (p <0,001) [7]. Des résultats similaires ont été rapportés par Heidenreich, concernant la survie spécifique pour des patients ayant eu une prostatectomie totale à un stade métastatique [8].


Chez les patients avec métastases ganglionnaires découvertes après une prostatectomie totale, la place d'un traitement adjuvant multimodal reste controversé. En effet, on peut estimer que la chirurgie du curage a été curatrice et par conséquent il n'est pas nécessaire d'instaurer un traitement immédiatement après la chirurgie. Touijer et al. ont ainsi rapporté une survie sans récidive biologique à 5 ans et 10 ans, avec une simple surveillance post chirurgie chez des patients pN1, de 35 % et 28 % respectivement [9]. Dans le même sens, Dorin et al. ont montré que le délai médian de récidive biologique chez les patients ayant une atteinte métastatiques ganglionnaires opérés sans traitement adjuvant était de 7,8 ans (0,4-18,3 ans) ce qui permet un intervalle libre sans traitement et donc une meilleure qualité de vie [10]. Cela représente également une épargne thérapeutique intéressante dans le cadre d'une prise en charge multimodale du cancer de la prostate.


Il se pose donc la question d'un traitement immédiat par rapport à un traitement retardé au moment de la récidive. Il existe une seule étude prospective randomisée sur le sujet, celle de Messing et al., évaluant la place de l'hormonothérapie adjuvante immédiate ou retardée en cas de patient ayant une atteinte métastatique ganglionnaire après la chirurgie. Ils ont montré une amélioration significative de la survie globale (76 % vs 54 %), spécifique (87 % vs 59 %) à 10 ans, chez les patients ayant reçu une hormonothérapie adjuvante immédiate par rapport à une hormonothérapie débutée au moment de la récidive biologique [11]. À l'inverse, l'étude de Wong et al., sur la base du registre SEER, ne montrait pas de différence significative concernant la survie globale entre les patients ayant eu une hormonothérapie immédiate et ceux ayant eu une hormonothérapie différée à la récidive biologique (HR=0,97 ; 95 % IC, 0,71-1,27) [12].


Dans le même sens, l'intérêt d'une radiothérapie adjuvante n'est pas clairement établi. Certaines études n'ont pas montré de bénéfice à réaliser une radiothérapie adjuvante systématique en cas d'atteinte métastatique ganglionnaire [13, 14]. Abdollah et al. ont rapporté la plus grosse série rétrospective sur 1107 patients ayant une atteinte métastatique ganglionnaire (pN1) après prostatectomie. Tous les patients ont eu une hormonothérapie adjuvante à la chirurgie plus ou moins associé à une radiothérapie adjuvante. Ils ont mis en évidence un bénéfice en terme de survie spécifique significatif à 5 ans chez les patients ayant eu une radio-hormonothérapie adjuvante par rapport à ceux ayant une hormonothérapie seule adjuvante, respectivement 96,5 % et 82,1 % (p =0,02) [15]. Mais en analyse en sous-groupe, les patients qui ont le plus bénéficié de cette approche multimodale sont ceux ayant plusieurs facteurs de mauvais pronostique : score de Gleason >7, marges chirurgicales positives, atteinte des vésicules séminales et/ou présence de plus de 3 ganglions métastatiques.


Ces différents facteurs pronostiques (marges chirurgicales, score de Gleason >7, nombre de ganglions métastatiques, dépassement capsulaire ganglionnaire) au sein même des patients ayant une atteinte ganglionnaire métastatique ont également été rapporté par d'autres auteurs [20, 16, 17, 18, 19]. Ainsi, Moschini et al. ont proposé une nouvelle classification, avec trois niveaux de risques, en fonction du nombre de ganglions positifs, du score de Gleason, la présence de marges chirurgicales et l'existence d'une radiothérapie adjuvante, afin de déterminer des populations à risques de récidive, pour lesquelles un traitement adjuvant complémentaire pourrait être bénéfique [17].


Les limites de notre étude ont été son caractère rétrospectif, le faible effectif, l'absence de comparaison à un groupe de patients avec curage ganglionnaire sans atteinte métastatique et le caractère hétérogène de notre population d'intérêt. Nous avons inclus les patients sur 3 centres ce qui rend les pratiques chirurgicales et prise en charge adjuvantes différentes mais qui reflète les résultats d'une région dans son ensemble, avec ces disparités. Les résultats et les conclusions de notre travail sont donc à considérer avec précautions.


Conclusion


Avec un recul moyen de 89 mois, la découverte d'une atteinte ganglionnaire métastatique infra-clinique après une prostatectomie totale avec curage ganglionnaire a mis en évidence, à 5 ans, une survie sans récidive biologique de 57 %, une survie globale de 93 % et une survie spécifique de 93 %.


La place d'un traitement adjuvant reste débattue et non systématique. Il est probablement indiqué en fonction d'autres co-facteurs pronostiques comme le nombre de ganglions envahis, la présence de marges chirurgicales, la présence d'un dépassement capsulaire ganglionnaire, ... Une approche multimodale doit donc se discuter en postopératoire en tenant compte de l'ensemble de ces facteurs tout en sachant que le pronostic sur le long terme demeure bon.


Financements


Aucun.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques oncologiques préopératoires.
Caractéristiques préopératoires de la population  n (%) 
PSA initial (moyenne ± écart type)   17,51±7,54 
Toucher recta  
T1c  9 (30 %) 
T2a  4 (13,3 %) 
T2b  16 (53,3 %) 
T3  1 (3,3 %) 
Biopsie de prostate (BP) (moyenne écart type)    
Nombre de BP totales  11,3±1,1 
Nombre de BP envahies  6,4±1,4 
Pourcentage de BP positives  57,5 %±10,6 % 
Score de Gleason sur la biopsie    
2 (6,6 %) 
20 (66,6 %) 
≥ 8 (26,6 %) 
Classification de d'Amico    
Faible  0 (0 %) 
Intermédiaire  18 (60 %) 
Élevée  12 (40 %) 
Bilan d'extension    
Scintigraphie osseuse+TDM abdomino pelvien  27 (90 %) 
Scintigraphie osseuse+IRM pelvienne  3 (10 %) 





Tableau 2 - Données histologiques de la pièce de prostatectomie et du curage ganglionnaire.
Données histologiques de la pièce opératoire  n (%) 
Volume tumoral (moyenne ±écart type)   45,1 %±0,09 
Score de Gleason sur la pièce de prostatectomie    
18 (60 %) 
7 (23 %) 
3 (10 %) 
Non renseigné  2 (7 %) 
pT    
pT2a  1 (3,3 %) 
pT2b  3 (10 %) 
pT2c  1 (3,3 %) 
pT3a  10 (33,3 %) 
pT3b  13 (43,3 %) 
pT4  2 (6,7 %) 
Marges    
R0  14 (46,7 %) 
R1  15 (50 %) 
R2  1 (3,3 %) 
Curage ganglionnaire (moyenne ±écart type  
Nombre de ganglions prélevés  9,76±1,79 
Nombre de ganglions envahis  1,6±0,3 
Pourcentage de ganglions métastatique  18,7 %±0,04 % 
Dépassement capsulaire ganglionnaire  7 (23,3 %) 





Tableau 3 - Facteurs prédictifs préopératoires de récidive biologique.
Comparaison des facteurs prédictifs préopératoire 
Caractéristiques  Pas de récidives biologique  Récidive biologique  Valeur de p  
Nombre de biopsies réalisées  11,4±1,8  11±1,4  0,72 
Pourcentage biopsies positives  6±2,2  7,1±1,9  0,43 
Densité tumorale sur les biopsies  0,36±0,1  0,56±0,2  0,08 
Score de Gleason sur la biopsie  7,16±0,2  7,4±0,5  0,34 
PSA initial  12,9±4,1  24,3±18,8  0,13 
Âge  64,1±2,7  60±5,5  0,12 




Références



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