Résultats du traitement par ultrasons focalisés transrectaux du cancer localisé de la prostate (120 patients avec PSA

25 avril 2003

Mots clés : prostate, Cancer, Traitement, ultrasons focalisés.
Auteurs : POISSONNIER L., GELET A., CHAPELON J.Y., BOUVIER R., ROUVIERE O., PANGAUD C., LYONNET D., DUBERNARD J.M.,
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 60-72
Objectifs : évaluer l'efficacité du traitement du cancer localisé de la prostate par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU), dans une population de patients potentiellement curables.
Matériels et méthodes : 120 patients, présentant un cancer de la prostate de stade clinique T1-T2 avec un PSA initial <= 10 ng/ml et non candidats à la prostatectomie radicale, ont été traités par HIFU (ABLATHERM, EDAP SA). Les caractéristiques des patients étaient les suivantes à l'inclusion : âge moyen 71,2 ± 5,34 ans, PSA 5,67 ± 2 ,47 ng/ml, volume prostatique : 33,6 ± 16,5 CC, stade T1 : 61, T2 : 59, score de Gleason 2-6 : 77, 7-10 : 43. L'échec clinique a été défini comme la nécessité de recourir à un traitement adjuvant (hormonal ou par radiothérapie externe). La progression de la maladie (échec biologique) a été strictement définie par l'identification d'un cancer résiduel sur les biopsies de contrôle (quelque soit le taux de PSA) ou par 3 élévations successives du PSA (lorsque les biopsies de contrôle étaient négatives) avec une vélocité supérieure à 0.75 ng/ml/an. Les taux de survie sans progression ont été calculés selon la méthode de Kaplan-Meier. Les taux de succès stratifiés selon les facteurs de risque ont été comparés par Log-rank tests.
Résultats : Le nombre de séances HIFU a été de 1,5 ± 0,7 par patient. La durée moyenne de cathétérisme a été de 9 jours et le suivi moyen de 27 mois (extrêmes: 3-96 mois). Les biopsies de contrôle ne montraient pas de cancer résiduel chez 103 patients (86%). Un cancer résiduel a été identifié chez 17 patients mais seuls 6 patients ont nécessité un traitement adjuvant (hormonal : n=2, radiothérapie : n= 4), soit un taux de succès clinique de 95%.
Le taux de survie sans progression pour l'ensemble des patients était de 76,9%. Il existait une différence significative (p < 0,05) entre les patients présentant un score de Gleason compris entre 2 et 6 (85,4%) et ceux présentant un score de Gleason compris entre 7 et 10 (61,3%).
Conclusion : ces résultats montrent que le traitement par ultrasons focalisés est une option thérapeutique dont les résultats sont comparables aux autres traitements non chirurgicaux du cancer de la prostate.

Le dépistage du cancer localisé de la prostate a été récemment recommandé par l'Association Française d'Urologie. Cette recommandation associée au vieillissement progressif de la population va augmenter le nombre des cancers dépistés à un stade précoce dans la population : par conséquent, un nombre sans cesse croissant de cancers localisés va être identifié chez des patients qui ne relèvent pas de la chirurgie radicale du fait de leur âge et/ou de pathologies associées qui réduisent leur espérance de vie. Les traitements par irradiation externe ou interstitielle ne sont pas dépourvus d'effets secondaires, en particulier à long terme, et leur coût est élevé. Il a par ailleurs été démontré que l'abstention/surveillance n'était pas logique en présence de certains facteurs de risque, même chez les patients âgés [41]. Quant au traitement hormonal de première intention, il est coûteux et provoque à moyen terme d'importants effets secondaires.

L'objectif du projet ABLATHERM a été la mise au point d'un traitement aussi peu agressif que possible destiné aux patients porteurs de cancers localisés, ne relevant par de la prostatectomie radicale. Après une expérimentation prolongée sur l'animal [12, 13, 23], les premiers patients ont été traités dès 1993 [24], et la mise sur le marché d'un appareil commercial a débuté en janvier 2000. Nous rapportons ici les résultats obtenus chez 120 patients, porteurs de cancers localisés potentiellement curables (stade T1-T2 et PSA <= 10 Ng/ml) et traités par ce nouveau procédé. Au cours de cette étude, divers prototypes ont été utilisés et les paramètres de traitements ont été progressivement optimisés : en raison des retraitements, il est difficile d'individualiser les performances d'un prototype donné, et les résultats seront donc présentés de manière globale (sauf pour les complications). L'objectif de l'étude est d'identifier les facteurs de succès au sein de la population étudiée et d'essayer de déterminer qu'elle pourrait être la place de ce traitement parmi les autres traitements non chirurgicaux du cancer localisé de la prostate.

MATÉRIEL ET MÉTHODE

Principe du traitement par ultrasons focalisés transrectaux

Un faisceau d'ultrasons convergents de haute intensité est émis par un transducteur piézo-électrique mono cristal focalisé fonctionnant à 3 MHz. Les ultrasons sont émis par salves qui durent 5 secondes. A l'endroit où les ultrasons se concentrent (point focal), l'absorption soudaine et intense du faisceau ultrasonore crée une élévation brutale de la température (entre 85 et 100 degrés centigrades) qui détruit les cellules situées dans la zone cible par nécrose de coagulation. La zone cible détruite par chaque tir est ellipsoidale et mesure de 19 à 24 mm de haut (selon la dose acoustique délivrée) par 2 mm de diamètre. La brutalité et la brièveté du phénomène évitent la diffusion de la chaleur autour du point focal. En répétant les tirs et en déplaçant le point focal entre chaque tir, il est possible de détruire un volume. En fait le mécanisme de la destruction tissulaire est complexe : il a été récemment modélisé [14]. D'autres phénomènes contribuent à la formation de la lésion : tout d'abord les impulsions ultrasonores successives induisent un phénomène de cavitation qui correspond à la mise en vibration des micro bulles de gaz dissout dans les tissus biologiques. C'est la cavitation qui explique que la lésion ellipsoidale créée par chaque tir n'est pas centrée sur le point focal, mais s'étend en direction du transducteur (Figure 1).

Figure 1 : Principe du traitement par ultrasons focalisés.

D'autre part, du fait de la sommation des tirs dans le temps (un tir toutes les 5 secondes) et dans l'espace (pas de tir de 1,7 mm), la température s'élève progressivement au sein de l'ensemble du volume cible : la dose thermique est maximum au centre du volume traité et il existe une diffusion de la chaleur en dehors du volume cible proprement dit. Cette diffusion thermique peut être déterminée par calcul : elle explique la nécessité de ménager des 'marges de sécurité' au moment du traitement de l'apex prostatique pour protéger le sphincter strié et, si l'opérateur le souhaite, les bandelettes neuro-vasculaires.

Matériel

L'ABLATHERM™ (Figure 2) est un appareil qui intègre plusieurs composants :

1. Un support sur lequel repose le patient en décubitus latéral droit pendant le traitement.

2. Un générateur d'ultrasons.

3. Un échographe qui permet une localisation tridimensionnelle du volume cible intra prostatique par le chirurgien.

4. Une tête de tir endorectale qui combine une sonde d'imagerie biplan 7,5 MHz et le transducteur de traitement qui émet les ultrasons focalisés. Ces 2 éléments sont placés dans un ballon de latex rempli d'un liquide réfrigéré.

5. Un ordinateur qui contrôle et dirige les tirs selon les instructions données par le chirurgien.

Figure 2 : Ablatherm "maxis".

De nombreux dispositifs de sécurité sont intégrés à l'appareil : les plus importants sont un contrôle permanent de la position du transducteur de traitement par rapport à la paroi du rectum et un détecteur de mouvement du patient. Ces systèmes arrêtent les tirs si une anomalie est détectée en cours de traitement (déplacement de la prostate et/ou du patient au cours du traitement). Un système de refroidissement maintient la température de la muqueuse rectale entre 12 et 14 degrés C.

Trois appareils ont étés utilisés au cours de l'étude : le prototype 1 de 1993 à 1994 (9 patients), le prototype 2 de 1995 à 1999 (56 patients), et la version commerciale de l'appareil (ABLATHERM) à partir de janvier 2000 (55 patients).

Réalisation du traitement

Le patient est hospitalisé la veille du traitement, une préparation digestive analogue à celle réalisée pour une coloscopie est effectuée. Le traitement se déroule sous anesthésie locorégionale (rachi anesthésie). Depuis mars 2000, nous réalisons une résection endoscopique (RTUP) du tissu adénomateux en début d'anesthésie : ce geste associé réduit la durée du sondage post-opératoire et a quasiment fait disparaïtre les phénomènes d'obstruction par élimination de débris nécrotiques ('Sloughing') observés avant cette modification technique.

Le traitement par ultrasons est ensuite effectué en décubitus latéral droit (patient couché en chien de fusil sur le côté droit). Une stricte immobilité est nécessaire pendant le traitement. Le couplage entre le ballon et le rectum est assuré par du gel échographique.

Le chirurgien introduit la tête de tir dans le rectum et remplit le ballon de latex stérile avec 150 cc de liquide de couplage anticavitation, qui est maintenu à température constante pendant toute la durée du traitement. La tête de tir est ensuite placée en position d'imagerie. Le chirurgien repère les limites de la prostate dans le plan sagittal, et définit sur l'écran de contrôle la zone qu'il souhaite traiter. Le traitement se déroule en plusieurs séquences (2 à 5) selon le volume de la prostate. Pour chaque tranche de prostate, l'opérateur définit à l'aide de la souris de l'ordinateur la zone traitée en marquant les limites droites et gauches de la zone ciblée. Les lésions programmées apparaissent sur l'écran de contrôle comme une rangée d'ellipses. Le logiciel de l'appareil détecte la paroi rectale et aligne automatiquement les tirs le long de la capsule postérieure de la prostate en laissant une marge de sécurité par rapport à la paroi rectale.

Quand les coordonnées tridimensionnelles de la zone sont définies, le logiciel rétracte la sonde d'échographie biplan et place le transducteur de thérapie parallèlement à la face postérieure du rectum. Le traitement se déroule par couches successives de 1,7 mm d'épaisseur régulièrement disposées de l'apex vers la base. Habituellement, 5 volumes de traitement sont successivement définis : apex, partie moyenne et base d'un lobe, puis partie moyenne et base du lobe controlatéral (400 à 600 tirs sont généralement effectués).

Le traitement dure de 1 à 2 heures selon le volume à traiter. En fin de traitement, le chirurgien met en place une sonde à demeure 20 F double courant (un cathéter suspubien est mis en place chez les patients qui ont subi une adénomectomie dans les mois ou les années précédant le traitement ABLATHERM). En général, le patient reprend ses mictions au troisième jour post opératoire et regagne son domicile le lendemain après contrôle du résidu post mictionnel.

Description de la population

Les patients ont été inclus dans une étude prospective approuvée par le CCPPRB Lyon B. Un consentement éclairé était obtenu par écrit avant entrée dans l'étude. Dans tous les cas, les patients n'étaient pas de bons candidats à la prostatectomie radicale du fait de leur âge ou de pathologies associées, mais tous avaient une espérance de vie estimée à environ 10 ans. Selon l'indicateur 'ICD' ('index of coexistent disease'), l'espérance de vie à 70 ans est comprise entre 14,8 ans en l'absence de morbidité compétitive et 8,4 ans en cas de morbidité compétitive de grade 2.Dans cette population, une morbidité compétitive était présente chez 70 patients : hypertension (16 cas), sténose coronarienne (14 cas), autre cancer en rémission (9 cas), artériopathie (9 cas), diabète (7 cas), insuffisance respiratoire (7 cas), séquelles neurologiques (5 cas), insuffisance cardiaque (3 cas), obésité morbide (3 cas), insuffisance rénale terminale (1 cas). La simple surveillance n'était pas indiquée ou refusée par le patient.

Les principaux critères d'inclusion étaient :

- Stade clinique T1 (T1b ou T1c) ou T2.

- Taux de PSA maximum 10 ng/ml

- Adénocarcinome histologiquement démontré sans limitation du score de Gleason

- Scintigraphie osseuse négative et absence d'adénopathie sur le scanner et/ou l'IRM : un curage ilio-obturateur était réalisé en cas d'adénopathie de plus de 10 mm et seuls les patients N0 étaient inclus dans l'étude.

120 patients, âge moyen : 71,2 ± 5,34 ans (extrêmes: 56-86), correspondant aux critères, ont été inclus dans cette étude: les principales caractéristiques des patients sont présentées sur le tableau I.

Enfin, 7 patients avaient des antécédents d'adénomectomie par voie haute ou par voie endoscopique .

Suivi des patients et analyse statistique

L'évolution des patients et les complications relatives au traitement ont été régulièrement évaluées après le traitement. Un dosage du PSA a été réalisé tous les 3 mois et des biopsies de contrôle (6 prélèvements en sextant) ont été réalisées au troisième mois puis renouvelées en cas d'élévation significative du PSA. C'est en fonction des résultats de ces examens (PSA et biopsies), qu'une seconde séance de traitement a été décidée, dans des conditions identiques à celles précédemment décrites. Les patients qui présentaient un cancer résiduel et un taux de PSA ascendant ont été systématiquement retraités. Les patients porteurs d'un foyer cancéreux résiduel associé à un taux de PSA bas (inférieur à 2 ng/ml) avec une vélocité faible ont été surveillés (un retraitement étant possible à tout moment au cours du suivi). Nous avons pu déterminer que la date optimale pour réaliser le retraitement se situe au delà du sixième mois après le traitement initial. La rétraction du volume prostatique est alors maximum, ce qui réduit la durée de la séance complémentaire.

Pour chaque patient, la durée du suivi était définie comme l'intervalle de temps entre la dernière séance HIFU et le dernier dosage de PSA réalisé. La continence et la fonction érectile ont été évaluées grâce à des questionnaires auto-administrés.

Les taux de suivi sans progression ont été déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier, l'évènement progression étant strictement défini comme toute biopsie positive (quelque soit le taux de PSA) ou 3 augmentations successives du taux de PSA avec une vélocité supérieure ou égale à 0,75 ng/ml/an pour les patients présentant des biopsies négatives ; cette vélocité du PSA étant la valeur seuil proposée par Pearson et Carter [43] pour les patients présentant un cancer localisé de la prostate. Les taux de survie sans progression ont été comparés grâce au Log-rank test avec p<0,05 considéré comme seuil de signification statistique.

RÉSULTATS

Traitements

Le nombre de séances HIFU par patient a été de 1,5 ± 0,7 (180 séances HIFU chez 120 patients). Le taux élevé de séances prend en compte le fait que, avant 1998, le traitement HIFU était réalisé systématiquement en 2 séances successives (une pour chaque lobe prostatique) effectuées à un mois d'intervalle. Le nombre de tirs a été en moyenne de 444 tirs par séance (extrêmes : 131-777) et le nombre de tirs par patient a été en moyenne de 620 (extrêmes : 212-1555).

Résultats cliniques

Le suivi moyen après la dernière séance HIFU est de 27 mois (extrêmes : 3-96 mois).

Dans les suites opératoires immédiates, tous les patients ont présenté une rétention urinaire complète, liée à l'oedème post-opératoire : les mesures de volume effectuées par IRM [54] ont montré que le volume prostatique augmentait de 20 à 40% dans les jours qui suivent la séance HIFU. La durée moyenne de sondage a été de 9 jours pour l'ensemble des patients traités, elle a diminué significativement depuis l'ablation systématique du tissu adénomateux par RTUP dans le même temps opératoire (durée moyenne du cathétérisme post HIFU sans RTUP 11 jours, contre 6 jours avec RTUP).

Les biopsies de contrôle réalisées au troisième mois post opératoire ont montré des lésions de nécrose de coagulation plus ou moins hémorragiques, parfois associées à des lésions de dissociation tissulaire liées à la cavitation. A partir du sixième mois, apparaissaient des lésions de fibrose au sein desquelles des glandes prostatiques atrophiques sont parfois visibles, expliquant la persistance chez certains patients d'une sécrétion résiduelle de PSA.

Le volume prostatique diminuait après le traitement et se stabilisait vers le sixième mois : le volume prostatique moyen post HIFU était de 14,6 ± 14,1 centimètres cubes (contre 33,6 ± 16,5 avant traitement).

En ce qui concerne l'évolution du PSA, une élévation très importante du taux survenait dans les 24 heures qui suivaient la séance (en moyenne 7 fois le taux de PSA prétraitement). Le taux de PSA diminuait ensuite rapidement et le PSA nadir était obtenu en moyenne 150 jours après le traitement : pour l'ensemble des patients de l'étude, le taux de PSA nadir moyen était de 0,49 ± 0,91 ng/ml.

Aucun foyer cancéreux résiduel n'a été détecté par les biopsies de contrôle chez 103 patients (85,8%).Un foyer cancéreux résiduel a été identifié chez 17 patients (14,2%). Dans ce groupe, seuls 6 patients (5%) ont nécessité la mise en route d'un traitement adjuvant en raison de l'augmentation rapide de leur taux de PSA : 4 patients ont été traités par radiothérapie externe (sans effet secondaire particulier) et 2 par hormonothérapie. Les 11 autres patients porteurs de foyers cancéreux résiduels ont été surveillés car leur taux de PSA était bas (taux moyen 0,85 ± 0,78 ng/ml, extrêmes 0,1-2). Le PSA des patients de ce groupe est lentement ascendant (vélocité moyenne 0,34 ± 0,23 ng/ml/an). Une séance complémentaire d'ultrasons focalisés sera réalisée si l'élévation du taux de PSA le justifie. A noter que parmi ces 11 patients, 3 sont décédés de cancer associé détecté après le traitement du cancer prostatique (myélome 1, cancer colique 1, sarcome de Kaposi 1). Au total, 114 patients n'ont pas reçu de traitement adjuvant après le traitement par HIFU, soit un taux de succès clinique de 95%. La nécessité d'un traitement adjuvant est fortement influencée par le degré de différentiation tumorale : parmi les 77 patients présentant un score de Gleason compris entre 2 et 6, un seul (1,2%) a reçu un traitement complémentaire alors que 5 des 43 patients avec un score compris entre 7 et 10 ont nécessité un traitement adjuvant.

Survie sans progression

Le taux de survie sans progression pour l'ensemble des patients de l'étude est de 76,9 % (Figure 3).

Figure 3 : Survie sans progression (120 patients PSA initial < 10ng).

Le taux de survie sans progression s'élève à 85,4% chez les patients porteurs de cancers bien différentiés (score de Gleason 2-6) contre 61,3 % chez les patients porteurs de cancers peu différentiés (score de Gleason 7-10) : la différence est significative p : 0,0244 (Figure 4).

Figure 4 : Survie sans progression en fonction du score de Gleason.

Par contre, il n'existe pas de différence significative du taux de survie sans progression entre les patients score de Gleason 7 et les patients score de Gleason 8-10 (60,9% versus 65,3%).

De même, il n'existe aucune différence significative (p: 0,897) entre les patients présentant une prostate < 40 cc, et ceux présentant une prostate > 40 cc (71,5 % contre 72,3% ), ni entre les patients avec un nombre de biopsies positives compris entre 1 et 2 et ceux avec un nombre de biopsies positives compris entre 3 et 6 (78% contre 77,2%, p :0,669).

Il n'existe pas non plus de différence significative (p : 0,2) entre les 32 patients avec PSA initial <= 4 ng (86,2%) et les 88 patients avec PSA initial > 4 ng (73,1%). Dans le sous-groupe des patients avec PSA<4, on n'observe pas de différence significative entre les patients Gleason 2-6 et les patients Gleason 7-10 (94,1% contre 76,9%, p : 0,2) mais l'effectif des sous groupes de patients est probablement trop petit pour conclure avec certitude.

Le PSA nadir est un facteur pronostic majeur du résultat (Tableau III) : lorsque le PSA nadir est inférieur ou égal à 0,5 ng/ml, 91% des patients présentent des biopsies de contrôle négatives et le taux de survie sans progression est de 86%. Pour les patients qui ont à la fois un PSA nadir égal ou inférieur à 0,5 ng/ml et des biopsies de contrôle négatives, le taux de survie sans progression s'établit à 93%.

Effets indésirables

Au cours de l'étude, 8 patients sont décédés d'affections sans rapport avec la maladie cancéreuse prostatique et non déclarées au moment du bilan pré-opératoire (Tableau II).

Les complications principales sont présentées sur le Tableau IV, stratifiées en 3 périodes correspondant schématiquement au 3 appareils successivement utilisés.

Les infections urinaires asymptomatiques décelées par les examens bactériologiques systématiques post traitement n'ont pas été prises en compte. Un patient traité en 1995 avec le second prototype a presenté une fistule urétrorectale qui a guéri en 6 semaines avec un drainage vésical simple par sonde de Foley. Ce type de complication a disparu avec l'intégration des dispositifs de sécurité, essentiellement le contrôle permanent de la distance transducteur-rectum entre chaque tir et le système de réfrigération de la paroi rectale par circulation du liquide de couplage.

Le taux de sténose de l'urètre prostatique ou du col vésical a diminué de façon importante depuis l'association RTUP/HIFU systématique réalisée à partir de janvier 2000 (9% après REU versus 26% sans REU).

Ces sténoses ont été corrigées par une incision cervico-prostatique (réalisée le plus souvent à la lame froide) en moyenne 6 mois après la session HIFU.

Parallèlement, le taux d'incontinence n'a pas été augmenté par la résection endoscopique associée : aucune incontinence grade 3 n'est survenue, et le taux d'incontinence grade 1/2 a diminué (13% versus 20%).Les douleurs périnéales chroniques observées chez 3,3 % des patients ressemblent à des névralgies honteuses internes : elles sont accentuées par la position assise. Elles cèdent spontanément après 3 ou 4 mois. Le taux d'impuissance a été évalué par questionnaire : 70 patients presentaient des érections autorisant la pénétration avant le traitement, 25 patients ont conservé des érections autorisant les rapports après le traitement par ultrasons, soit 36%.

Discussion

Introduction

L'efficience des traitements du cancer de la prostate peut être définie comme le ratio entre l'efficacité du traitement sur la maladie cancéreuse et le retentissement du traitement sur la qualité de la vie du patient. L'objectif du traitement par ultrasons focalisés est de proposer aux patients non candidats à la chirurgie un traitement peu invasif, réalisable sous anesthésie loco-régionale et répétable en cas de résultat incomplet. De plus, ce traitement n'est pas une impasse thérapeutique, puisque la radiothérapie externe peut être utilisée comme traitement adjuvant sans effets secondaires particuliers, comme cela se fait après prostatectomie lorsque l'histologie identifie des marges positives, donc le caractère non radical de la chirurgie. L'efficacité du traitement sur la maladiecancéreuse se définit idéalement par le prolongement de la durée de vie du patient (survie spécifique). Compte tenu de l'évolution naturelle du cancer de prostate, un suivi de 10 à 15 ans est nécessaire. Cependant, le suivi du PSA associé aux biopsies de contrôle permet de prévoir avec une fiabilité élevée la réponse obtenue par le traitement (survie sans progression). Il est difficile de comparer les résultats des traitements par agents physiques avec ceux de la chirurgie radicale : d'ailleurs, aucune étude randomisée contrôlée n'a pu être à ce jour réalisée. Il est par en revanche plus facile de comparer les résultats des traitements par agents physiques entre eux tout en sachant que la plupart des études reposent uniquement sur le suivi du PSA .Les tableaux V et VI résument les principaux résultats des séries publiées concernant les patients traités par radiothérapie externe et par radiothérapie interstitielle : en ce qui concerne les patients traités par radiothérapie externe, le taux de survie sans progression biochimique (critère ASTRO) varie de 75% à 98% selon les séries pour les patients dont le PSA initial et inférieur à 10 n/ml avec un score de Gleason maximum de 6. En ce qui concerne les patients traités par curiethérapie, le taux de survie sans progression varie de 57% à 92,6% pour les patients avec un PSA initial < 10 et de 66% à 87% pour les patients avec un score de Gleason maximum à 6.

Certaines publications rapportent le taux de biopsies négatives observé après curiethérapie (Tableau VII) : il varie de 74% à 90%.

Etant donné qu'il n'y a pas de correspondance parfaite entre le taux de PSA et les biopsies (puisque certains de nos patients ont un cancer résiduel malgré un taux de PSA < 0,5 voir indétectable), nous pensons que l'utilisation d'un critère combiné procure une meilleure évaluation du statut carcinologique réel des patients après traitement par agents physiques.

Le nombre de patients inclus dans notre série est inférieur au nombre de patients inclus dans les séries publiées de traitement par irradiation et le recul moyen de notre série est limité, il est donc actuellement prématuré de parler d'équivalence, d'ailleurs seule une étude randomisée incluant un très grand nombre de patients pourrait permettre une telle conclusion.

Discussion des complications

Les complications rectales

Une fistule urétro-rectale a été observée dans cette série : elle est survenue en avril 1995. Cette complication était due à des tirs directs réalisés sur la paroi rectale. En effet, la prostate bouge légèrement pendant le traitement sous l'effet des mouvements de la tête de tir. L'implantation, à partir d'octobre 1995, d'un système de contrôle permanent de la distance transducteur-rectum par échographie a fait disparaïtre ce risque. Par ailleurs, l'intégration d'un système de refroidissement du liquide de couplage a supprimé l'échauffement progressif de la muqueuse rectale qui survenait lors des traitements prolongés. Enfin, l'utilisation de paramètres de tir différents lors des retraitements (durée de tirs 4,5 secondes) permet de tenir compte de la diffusion accrue de la chaleur dans un tissu prostatique partiellement dé-vascularisé par le traitement initial.

A l'opposé, les traitements par radiations ionisantes comportent un risque non négligeable de complications digestives. Ces complications sont le plus souvent évaluées selon la classification RTOG (Radiation Therapy Oncology Group).

Après radiothérapie externe, le taux de complications aiguës (survenant dans les 90 jours) varie de 17,2 à 63% pour le grade 1, de 14 à 69% pour le grade 2, et de 0 à 14% pour les grades 3 et 4 [7, 16, 25, 30, 47, 56, 75, 76]. Le taux de complications tardives (survenant ou persistant après 90 jours) varie de 2 à 26,3% pour le grade 1, de 6 à 16,5% pour le grade 2, de 0 à 5,7% pour le grade 3 et de 0 à 1,1% pour le grade 4 [4, 7, 32, 33, 36, 45, 55, 56, 75, 76].

Après curiethérapie, le taux de complications aiguës varie de 0 à 33%, et de 0 à 10% pour les complications tardives [22, 40, 69, 74, 75].

On retrouve essentiellement des complications rectales avec, après radiothérapie externe, un taux de rectorragies de 8,7 à 15%, un taux de rectites de 1 à 9,9%, un taux d'ulcères du rectum de 0 à 1,1% et de fistules urétrorectales de 0 à 0,2% [32-34, 44, 45].

Après curiethérapie, on note également des rectorragies : de 11 à 26,8%, des rectites : 0 à 9%, des ulcères du rectum : 0 à 1,3% et des fistules urétrorectales : de 0 à 5,2% [56, 9, 28, 39, 57, 68, 70, 74].

Après radiothérapie externe, certains auteurs retrouvent des effets secondaires comparables, pour des doses d'irradiation plus élevées, que la radiothérapie soit de type conformationnelle ou conventionnelle [47], alors que pour d'autres auteurs, il existe une toxicité plus importante avec des doses d'irradiation plus élevées, et avec la radiothérapie conformationnelle [32, 33, 55, 56].

Par ailleurs, ces complications persistent en général plusieurs mois, que ce soit après curiethérapie : de 8 à 15 mois [1, 74], ou après radiothérapie externe : de 13,7 à 17,9 mois [22, 32, 56].

L'incontinence

Les 2 cas d'incontinence de grade 3 observés dans cette série sont liés à des tirs directs réalisés dans le sphincter externe liés, dans un cas à des mouvements du patient pendant le traitement de l'apex et, dans l'autre cas, à une erreur de l'opérateur dans la phase d'identification de l'apex. Le système de détection des mouvements du patient, qui arrête automatiquement les tirs, a supprimé les risques liés à des mouvements incontrôlés du patient lors du traitement du bloc apical.

L'identification de l'apex reste le point crucial du traitement : la mobilisation de la sonde de Foley, contrôlée par une imagerie en coupe sagittale, permet d'éviter des erreurs grossières. Mais, bien entendu, ce repérage est "opérateur-dépendant". Une erreur de quelques millimètres dans le repérage du sphincter induit une erreur de positionnement de la première rangée de tirs. Comme la chaleur diffuse vers l'apex sur une distance de 8 mm, on comprend aisément le mécanisme des incontinences de grade 1 et 2 qui sont dues à une insuffisance sphinctérienne par échauffement partiel du sphincter. Dans le doute, l'opérateur doit privilégier le résultat fonctionnel puisqu'un retraitement est possible. Il faut noter qu'aucune incontinence de grade 3 n'est survenue après janvier 2000 et qu'après cette date le taux d'incontinence grade 2 n'est que de 2%.

Le risque d'incontinence après irradiation n'est pas nul : des taux d'incontinence variant de 0 à 45 % ont été rapportés après curiethérapie (Tableau VI) [9, 29, 52, 57, 61, 64, 65]. Pour la plupart des auteurs, il existe un risque d'incontinence significativement plus élevé lorsque les patients présentent un antécédent de résection endo-urétrale de prostate (RTUP) du fait d'un surdosage au niveau de l'urètre. Pour Ragde et Blasko [26, 52], un antécédent de RTUP représente donc une contre-indication à la curiethérapie du fait du risque élevé de développer secondairement une incontinence.

De même, la réalisation d'une curiethérapie contre-indiquerait une RTUP ultérieure.

Ce problème n'existe pas pour le traitement HIFU puisque, au contraire, l'ablation du tissu adénomateux est un avantage, que cette ablation soit réalisée préalablement au traitement ou qu'elle soit réalisée immédiatement avant la session HIFU : le volume de prostate à traiter est réduit, le risque d'incontinence n'est pas augmenté (Tableau IV), et le risque de rétention prolongé post HIFU est considérablement diminué.

Après radiothérapie externe, le risque d'incontinence varie de 0,67% à 11% selon les auteurs [17, 27, 34, 35, 37, 42, 44, 48, 66] mais le degré de l'incontinence est rarement rapporté dans les publications.

La rétention post-opératoire et élimination de débris nécrotiques obstructifs

L'oedème puis la nécrose massive du tissu prostatique induisent une rétention urinaire complète qui nécessite un sondage prolongé (durée moyenne du sondage : 9 jours dans la série).

Au début de notre expérience, cette rétention prolongée a été prise en charge par divers moyens : sondage trans-urétral de 7 jours, prolongé de 10 jours en cas de non reprise des mictions, et si nécessaire résection endo-urétrale au 20ème jour après le traitement en cas de rétention stable. Nous avons également essayé la mise en place d'une endoprothèse siliconée (TRESTLE®, BARD®), mais celle-ci était difficile à positionner et ne pouvait pas être utilisée en post-opératoire immédiat. Finalement, sous l'impulsion de l'équipe de l'institut Montsouris (Pr. Vallancien), nous avons décidé de réaliser une résection trans-urétrale systématique à tous les patients pour enlever le tissu adénomateux. Cette résection réalisée initialement immédiatement après le traitement Ablatherm est actuellement réalisée immédiatement avant, au cours de la même anesthésie, à condition toutefois que le volume de tissu adénomateux à réséquer soit raisonnable (inférieur à 30 cc). Lorsque la prostate est très volumineuse, il vaut mieux réaliser l'adénomectomie 2 mois avant le traitement par ultrasons, voire s'aider d'un traitement hormonal néoadjuvant. Depuis la réalisation systématique d'une ablation du tissu adénomateux, la durée moyenne de sondage a été réduite à 6 jours et les obstructions partielles liées à l'élimination de débris nécrotiques sont exceptionnelles.

Ce type de complication est rarement évalué dans les études après irradiation. Cependant, certains auteurs rapportent la difficulté de traiter l'ensemble de la prostate lorsque celle-ci présente un volume important (supérieur à 50 cc). En effet, il existe un problème de sous-dosage de la zone antéro-latérale de la prostate en curiethérapie, du fait de l'interposition de l'arche pubienne. Pour la plupart des opérateurs, un tel volume contre-indique la réalisation d'une curiethérapie ou impose un traitement hormonal préalable de quelques mois afin de réduire le volume de la glande de 50% environ.

L'impuissance

Le taux d'impuissance élevé observé dans la série (64% des patients qui avaient avant traitement des érections permettant des rapports sexuels avec pénétration) doit être interprété en fonctions de deux facteurs. Tout d'abord, l'âge moyen de la population est très élevé (72 ans) et il s'agissait toujours de patients non candidats à la chirurgie, soit en raison de leur âge, soit en raison de leur état général. D'autre part, dans cette série, la préservation de la fonction sexuelle n'a jamais été un objectif.

A la lumière des connaissances acquises depuis la modélisation informatique de la zone de nécrose, il est certainement possible, chez des patients sélectionnés (T1b-T1c), de réaliser une préservation des bandelettes neurovasculaires grâce à une répartition spatiale particulière des tirs au sein de l'apex prostatique. Une étude est en cours afin de vérifier cette hypothèse.

Le taux d'impuissance après radiothérapie externe varie d'une série à l'autre de 11 à 67% [2-4, 15, 17, 27, 34, 35, 37, 38, 42, 44, 48, 53, 58, 66, 67, 73, 74, 76]. Des facteurs prédictifs de développement d'une impuissance après irradiation ont été retrouvés comme l'âge des patients, un traitement hormonal associé ou la notion d'une dysfonction érectile préalable.

Cependant, il faut également noter que le taux d'impuissance après traitement augmente avec le suivi. Ainsi, Zelefsky note un taux d'impuissance de 28% à 2 ans et de 43 à 60% à 5 ans [74]. De même, Talcott [67] note un taux d'impuissance de 45% avant traitement et de 58 et 67% à 3 mois et à 1 an respectivement.

Après curiethérapie, le taux d'impuissance varie de 0 à 29% selon les études [1, 10, 11, 26, 57, 61, 62, 65, 67, 70-72, 74, 75]. Comme pour la radiothérapie externe, l'âge des patients est également un facteur prédictif de développement d'une impuissance. Ainsi, Ragde [52] note une préservation des fonctions érectiles de 90% avant 60 ans, de 80% de 60 à 70 ans et de 50% pour les patients de plus de 70 ans.

Le taux d'impuissance est également plus important avec le suivi. Pour Stock [62], le taux d'impuissance est de 2,5% à 1 an et de 6% à 2 ans. Pour Zelefsky [74, 75], ce taux est de 21% à 2 ans et de 43% à 4 ans.

Les infections

Tous les patients présentent en post-opératoire une leucocyturie chronique prolongée et, malgré la prescription systématique d'un traitement antibiotique discontinu (phosphomycine 3 g : une prise par semaine pendant 2 mois), la survenue d'infections urinaires asymptomatiques, bactériologiquement démontrées par des cytobactériologies urinaires systématiques, est fréquente : ces infections favorisées par la nécrose tissulaire doivent être traitées selon les règles standards. En l'absence de traitement adapté, des infections fébriles (orchite ou prostatite) peuvent survenir. La réduction de l'élimination de débris nécrotiques liée à la résection associée semble réduire la fréquence des problèmes infectieux.

Les sténoses

Un taux élevé de sténose a été observé dans la population traitée (20%) nécessitant toujours une urétrotomie interne. La plupart des sténoses sont des sténoses de l'urètre intra-prostatique sus sphinctérien. Elles sont très probablement favorisées par la nécrose aseptique ou septique du tissu prostatique : en effet depuis l'association REUP-Ablatherm, le taux de sténose post-traitement a été réduit à 6%.

Après curiethérapie, on retrouve dans les études de Benoit [5, 6] portant sur 2 124 patients, qu'un geste chirurgical pour obstruction urinaire a été réalisé dans 8,3% des cas. Il s'agit d'un traitement par REUP (6,6%), d'une résection du col (0,8%), d'une incision de l'urètre (0,3%), ou d'une dilatation urétrale (0,6%). Après radiothérapie externe, les taux de sténose urétrale secondaire varient entre 3 et 4,6% [32, 44, 45].

Comme pour l'incontinence, un surdosage au niveau urétral a été retrouvé dans différentes études comme facteur favorisant de développement d'une sténose.

Les douleurs

Les patients ne présentent aucune douleur post-opératoire sauf celles liées à la présence de la sonde à demeure. Il est probable que les douleurs périnéales observées chez de rares patients seraient induites par un échauffement des nerfs honteux dû à une diffusion extra-prostatique de la chaleur : ces douleurs (en général bien contrôlées par un traitement médical antalgique) régressent dans un délai de 3 mois.

Conclusion

Le traitement du cancer localisé de la prostate par les ultrasons focalisés est une nouvelle option de traitement par agent physique qui présente plusieurs avantages :

- absence d'irradiation,

- brève hospitalisation (moins d' une semaine),

- traitement réalisable sous anesthésie locorégionale,

- le traitement peut être répété en cas de résultat incomplet,

- enfin le traitement ABLATHERM n'est pas une impasse thérapeutique : en cas d'échec, le traitement par radiothérapie externe peut être proposé en "seconde ligne" : il ne comporte aucun risque particulier et permet d'offrir au patient une seconde option thérapeutique à visée curatrice .La chirurgie radicale est également possible mais elle est techniquement difficile au delà du troisième mois post HIFU en raison de la rétraction de la glande.

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