Résultats carcinologiques de 117 prostatectomies radicales consécutives

23 mars 2005

Mots clés : Cancer de la prostate, Prostatectomie, facteurs pronostiques.
Auteurs : TURPIN-WENDLING F.N., SAHNOUN A., PARIENTE A., PARIENTE J.L., FERRIERE J.M., LE GUILLOU M
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 30-35
Introduction: Le but de cette étude est d'évaluer les facteurs de risque de récidive biologique chez les patients pris en charge par prostatectomie rétropubienne pour cancer de la prostate. Matériel et méthodes: Analyse rétrospective de 121 prostatectomies radicales rétropubiennes consécutives réalisées de janvier 1994 à décembre 1997. La récidive biologique était définie par un taux de PSA 0.2 ng/ml. Les taux de survie sans récidive biologique ont été calculés par méthode actuarielle. Une analyse univariée et multivariée des facteurs pronostiques de récidive biologique a été effectuée.
Résultats : La survie actuarielle sans récidive biologique est de 71 % à 5 ans et de 63 % à 7,5 ans. L'analyse par méthode de Kaplan Meier n'a pas retrouvé de différence de risque de récidive biologique entre les patients avec marges douteuses et ceux avec marges positives. Ces deux groupes ont donc été assimilés. En analyse univariée, les facteurs significatifs sont : le stade pathologique, le grade du 1er contingent cellulaire sur la pièce, les marges, le grade cellulaire le plus élevé sur les biopsies, le stade clinique, le taux de PSA, l'engainement péri nerveux et le score de Gleason. En analyse multivariée, sont significatifs de risque de récidive biologique : le stade pathologique, un taux de PSA > 10 ng/ml, le grade le plus élevé sur les biopsies, les marges positives et l'engainement péri nerveux. Conclusions: Marges douteuses et marges positives semblent avoir le même risque de récidive biologique. La valeur pronostique du grade de Gleason sur la pièce est plus forte que celle du score. Un grade de Gleason élevé sur les biopsies a un caractère particulièrement péjoratif.



L'objectif de l'étude était une évaluation des résultats carcinologiques de la prise en charge chirurgicale par prostatectomie radicale rétropubienne du cancer de la prostate de stade T1- T2 clinique. Une analyse des facteurs pronostiques cliniques, biologiques et histologiques du risque de récidive biologique a été réalisée.

Matériel et méthodes

Le choix de la population étudiée s'est porté sur les patients opérés par prostatectomie radicale rétropubienne du 1er janvier 1994 au 31 décembre 1997. En effet, en 1994, l'évaluation préopératoire des patients ainsi que la technique chirurgicale étaient déjà éprouvées et standardisées. Les patients opérés en 1997 répondant au recul minimum nécessaire à l'évaluation carcinologique. Le recueil des données a été effectué début 2002.

121 prostatectomies radicales rétropubiennes consécutives ont été réalisées durant cette période et analysées de façon rétrospective.

4 patients (3,2 %) ont été exclus : un patient décédé en postopératoire immédiat d'un infarctus du myocarde, 2 patients originaires des DOM-TOM n'ayant bénéficié d'aucun suivi post-opératoire dans le service et un patient ayant subi une prostatectomie malgré un curage ganglionnaire positif.

L'étude du chaque dossier de patient a permis le recueil des données cliniques, biologiques et histologiques.

Les biopsies prostatiques systématisées étaient réalisées selon le protocole de Hodge avec biopsie complémentaire en cas de nodule suspect .

Le bilan pré-opératoire comprenait dosage de PSA, radiographie thoracique, scintigraphie osseuse, et le plus souvent TDM abdomino-pelvien et/ou IRM de la prostate.

Une hormonothérapie néoadjuvante de courte durée (1 mois en moyenne) a été administrée chez 40,2 % des patients après le résultat des biopsies, dans l'attente de la prise en charge chirurgicale.

La technique opératoire était celle de la prostatectomie rétropubienne décrite par Walsh avec curage ilio-obturateur systématique.

L'analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire était réalisée selon la technique de Stanford.

La récidive biologique était définie par un taux de PSA supérieur à 0,2 ng/ml ou par l'introduction d'un traitement adjuvant.

Une analyse statistique des résultats carcinologiques et des facteurs pronostiques a été réalisée. Les variables prises en compte ont été : le stade clinique, le taux de PSA, l'hormonothérapie néoadjuvante, le score de Gleason et le grade de Gleason le plus élevé sur les biopsies, le stade pathologique, le score de Gleason , le grade de Gleason le plus élevé et le grade de Gleason du 1er contingent cellulaire sur la pièce opératoire, l'engainement périnerveux sur la pièce opératoire. Le taux global de survie sans récidive biologique et le taux de survie sans récidive biologique en fonction des différents facteurs pronostiques ont été calculés par méthode actuarielle.

L'analyse univariée de la valeur pronostique de chaque variable a été effectuée par la méthode graphique de Kaplan-Meier et l'utilisation du test du Logrank (test de Mantel) pour la comparaison des courbes de survie. A l'issue de ces analyses univariées, seules les variables susceptibles d'influencer la survie sans récidive biologique (p<0,2) on été prises en compte. La corrélation entre ces variables a été appréciée avant de procéder à l'analyse multivariée des facteurs pronostiques. Cette analyse a été effectuée par une régression multivariée selon le modèle de Cox.

Résultats

Les paramètres pré- et post-opératoires sont présentés dans les tableaux 1 et 2. L'age moyen était de 63,5 ans. 61,5 % des patients étaient de stade clinique T2 et 38,5 % de stade T1. Dans les stades T1 il s'agissait d'une écrasante majorité de stade T1c (88,9% des stades T1).

La valeur moyenne du PSA préopératoire était de 15,1 ng/ml (2,8-67,5 / ET 4,7). Le taux de PSA moyen des patients était passé de 18,6 ng/ml en 1994 à 8,86 ng/ml en 1998.

L'étude anatomo-pathologique retrouvait une lésion de stade pT2, pT3a et pT3b dans 77 %, 16,2 % et 6,8 % des cas respectivement. Le taux de marges positives était de 27,3 % soit 32 patients. En fait, 11 patients (9,4 %) avaient des marges positives stricto sensu (tumeur au contact de l'encre), alors que 21 patients (17,9 %) avaient des marges douteuses (limite tumorale affleurant la zone encrée). Le taux de récidive biologique était de 52,3 % et 54,5 % respectivement en cas de marges douteuses et positives, alors qu'il était de 22 % en cas de marges négatives. La comparaison de la survie sans récidive biologique des patients avec marges douteuses et marges positives par méthode de Kaplan Meier (Figure 1) a conclu à une absence de différence. Ces deux groupes ont donc été assimilés.

Figure 1 : Comparaison des patien ts avec marges douteuses et positives (méthode graphique de Kaplan-Meier).

La survie actuarielle sans récidive biologique était de 71 % à 5 ans et de 63 % à 7,5 ans.

Le Tableau III précise la survie actuarielle sans récidive biologique par variable et l'analyse univariée par test de Logrank.

En analyse univariée les facteurs significatifs sont : le stade pathologique, le grade du 1er contingent cellulaire sur la pièce, les marges, le grade cellulaire le plus élevé sur les biopsies, le stade clinique, le taux de PSA, l'engainement périnerveux et le score de Gleason sur la pièce opératoire. L'hormonothérapie néoadjuvante, l'envahissement capsulaire , le volume tumoral et le score de Gleason sur les biopsies prostatiques ne sont pas significatifs en analyse univariée.

En analyse multivariée (Tableau IV), sont significatifs de risque de récidive biologique : le stade pathologique, un taux de PSA > 10 ng/ml, le grade le plus élevé sur les biopsies, les marges positives et l'engainement périnerveux. Le grade de Gleason du 1er contingent et le grade le plus élevé sur la pièce opératoire n'ont pas été pris en compte en raison de leur forte corrélation au score de Gleason sur la pièce.

Nous avons réalisé, à titre informatif, un autre modèle reprenant les variables précédentes à l'exception du score de Gleason sur la pièce, remplacé par le grade de Gleason le plus élevé sur la pièce. Dans ce modèle, le grade de Gleason le plus élevé sur les biopsies reste significatif et le grade le plus élevé sur la pièce opératoire est presque significatif.

Discussion

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer nos résultats carcinologiques, que nous avons comparés à ceux des équipes de référence : série de Walsh au John Hopkins Hospital de Baltimore [8], de Catalona à l'University of Washington [3], de Zincke à la Mayo Clinic de Rochester [3], de Scardino au Baylor College de New York [13] et un série multicentrique anglaise de Winkler [17].

Avec un chiffre brut de survie sans récidive biologique de 72,6% à 5 ans et des taux de survie actuarielle de 71 % et 63 % à 5 et 7,5 ans, nos résultats sont tout à fait comparables à ceux des séries précitées. Dans ces études, le taux de survie actuarielle à 5 ans est de 60 % à 84 %, la survie actuarielle à 10 ans de 43 % à 74 %.

Dans la plupart des séries publiées, la durée du suivi est faible. Le suivi moyen le plus important est retrouvé dans les séries de Zincke : 79 et 105 mois [18, 19], la série de Walsh : 75 mois [8] et notre série : 74,5 mois. Qui plus est, l'analyse se fait en terme de survie actuarielle ce qui suppose que les patients perdus de vue soient les mêmes que ceux encore suivis, ce qui n'a jamais été démontré. En cas de suivi insuffisant, l'analyse des taux de survie globale et spécifique est à considérer avec prudence.

En modifiant les critères d'exclusion ou le seuil de PSA qui définit la récidive biologique, les auteurs ont la possibilité d'améliorer considérablement leurs résultats.

Il est évident qu'une étude qui exclut les patients avec un PSA détectable au troisième mois post-opératoire [10] va s'affranchir d'un certain nombre de récidives. De même, l'exclusion des patients qui ont bénéficié d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant, généralement mis en place à la lecture d'un résultat anatomo-pathologique péjoratif [8-13], va conduire à de meilleurs résultats apparents. Ceux-ci ne seront pas le reflet des vrais résultats de la prostatectomie. L'application de ce dernier point est cependant utile pour l'analyse des facteurs pronostiques [10].

Le choix du seuil de PSA qui définit la récidive biologique est source de variations considérables du taux de survie sans récidive.

Zincke [19] analyse leurs résultats en faisant varier ce seuil. Pour un seuil de 0,2 ng/ml, le taux de survie sans récidive biologique est de 62 % à 5 ans et 43 % à 10 ans. Si le seuil est porté à 0,4 ng/ml, ce taux passe à 76 % à 5 ans et 59 % à 10 ans.

De plus, un PSA détectable n'est pas nécessairement synonyme de progression. Ainsi dans notre étude, seuls 49 % des patients avec un PSA entre 0,2 et 0,29 ng/ml 3 ans après l'intervention ont vu le marqueur poursuivre son ascension au cours des 3 années suivantes. Plusieurs explications ont été proposées : tissu prostatique bénin laissé en place après prostatectomie, cancer résiduel à l'état latent (puisqu'il existe des patients porteurs de cancer mais dont le PSA reste stable pendant des années sous surveillance), PSA exprimé dans d'autres tissus.

Notre taux de 9,4 % de marges positives est faible. Nous avons observé cependant 17,9 % de marges " limites " qui ont été assimilées aux marges positives, d'où un total de 27,3 % comparable à celui des grandes séries (Walsh 11 %, Catalona 20,9 %, Zincke 24 %). En effet, dans notre étude, le risque de récidive des patients avec marges limites et positives n'est pas significativement différent. Ceci nous laisse penser que ces deux catégories sont très proches sans pouvoir toutefois le démontrer formellement compte tenu du faible effectif de patients.

A la lecture des résultats de l'étude, nous constatons que 20 % (14/72) des patients de stade pT2 avec marges négatives et curage négatif ont récidivé. A noter que 85,7 % (12/14) de ces patients avaient un PSA > 10 ng/ml et 50 % d'entre eux un contingent cellulaire de grade 4 sur la pièce.

Plusieurs hypothèses peuvent expliquer cette récidive. Parmi ces patients, certains étaient probablement déjà métastatiques lors de l'intervention. En effet, un curage ilio-obturateur négatif n'est pas synonyme de maladie localisée : certaines équipes pratiquant un curage étendu retrouvent près de 25 % de curages positifs [1, 2, 9] contre 5 % à 7 % pour le curage classique [8, 13, 14]. Dans ces séries avec curages extensifs, dans 19 % [1] à 29 % [6] des cas, les ganglions positifs le sont exclusivement en iliaque interne. Par ailleurs, le taux de ganglions positifs est sous estimé par l'analyse histologique classique. En utilisant des techniques immuno-histochimiques, certaines équipes [4, 7, 11] ont mis en évidence un envahissement méconnu des ganglions ilio-obturateurs (faux négatifs) dans 3 à 4 % des cas. Le fait que parmi nos 14 patients pT2N0 marges négatives en rechute biologique, trois aient bénéficié d'une radiothérapie et que deux d'entre eux aient récidivé après cette radiothérapie va dans le sens de cette hypothèse.

D'autre part, certaines marges positives ont pu passer inaperçues. Il a été montré que le taux de marges positives augmente de 12 % en réalisant des tranches de section de 2 à 3 mm pour l'analyse anatomo-pathologique plutôt que des tranches de 4 à 5 mm comme classiquement [16].

A l'inverse, un certain nombre de patients sans rechute biologique avaient pourtant une forte probabilité de récidive : c'est le cas de 45 % de nos patients à marges positives. Là encore, plusieurs hypothèses peuvent être émises : nécrose ischémique du tissu cancéreux résiduel, tissu cancéreux à l'état latent, suivi insuffisant ou encore fausses marges positives (d'autant que nous avons assimilé marges limites et marges positives au sens strict dans notre série).

Conclusion

Toute équipe pratiquant cette intervention se doit d'évaluer rigoureusement et sans complaisance ses résultats. Cette série qui bénéficie d'un long suivi peut servir de référence. Elle souligne la valeur pronostique essentielle du grade de Gleason. Elle laisse supposer sans pouvoir le démontrer formellement un risque de récidive des marges limites proche de celui des marges positives.

Références

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