Résultats carcinologiques après prostatectomie totale pour cancer : validation française de la classification de D'Amico

25 décembre 2010

Auteurs : A. Ouzzane, P. Koenig, C. Ballereau, L. Zini, T. Ghoneim, F. Maladry, J.-C. Fantoni, J. Biserte, X. Leroy, A. Villers
Référence : Prog Urol, 2010, 13, 20, 1206-1212




 




Introduction


La récidive biologique après un traitement du cancer de la prostate à visée curative est définie par une élévation après une phase d’indétectabilité ou non, de l’antigène spécifique de prostate (PSA) et permet de porter l’indication d’un traitement de rattrapage. Plusieurs modèles pronostiques sous forme de nomogrammes ont été proposés pour évaluer le risque de récidive biologique après prostatectomie totale (PT) [1, 2, 3]. Ils sont basés sur le calcul des coefficients de régression selon le modèle de Cox à partir de données issues de séries rétrospectives. Certains de ces modèles utilisent jusqu’à six ou huit critères dont le pourcentage de biopsies positives et le taux préopératoire de cytokines sériques (TGFß1 et IL6R), ce qui rend leur utilisation limitée en routine [1]. La classification de D’Amico a été initialement établie à partir de données issues d’une série nord-américaine de traitement du cancer de la prostate à visée curative (PT, radiothérapie externe ou curiethérapie interstitielle) [4]. Elle est basée sur trois critères préthérapeutiques ce qui simplifie son utilisation dans la pratique courante. Les recommandations du comité de cancérologie de l’Association française d’urologie (CCAFU) pour le traitement du cancer localisé de la prostate reposent sur la classification de D’Amico [5]. Cependant, à notre connaissance, ces critères n’ont pas encore été validés sur une série contemporaine française. L’objectif de ce travail était d’évaluer la classification de D’Amico sur une série consécutive contemporaine de PT pour cancer et d’analyser les facteurs de risque de récidive et les résultats carcinologiques à long terme.


Patients et méthodes


Population


Entre octobre 2000 et mai 2009, 730 patients consécutifs avec un cancer de prostate localisé ou localement avancé (cT1–cT3) ont été traités par PT dans notre centre. La technique était rétropubienne dans 78 % des cas (570/730) et laparoscopique dans 22 % des cas (160/730). Les procédures étaient réalisées par plusieurs chirurgiens séniors (AV, JB, JCF, CB, LZ). Un curage ganglionnaire ilio-obturateur était indiqué selon la décision de l’opérateur et les recommandations de l’AFU. Les patients pour lesquels le suivi postopératoire n’était pas disponible sur la durée de l’étude ont été exclus de l’analyse (n =19).


Matériel


Les données cliniques et pathologiques concernaient l’âge, le stade clinique TNM, la valeur sérique du PSA préopératoire, le score de Gleason sur les biopsies, le stade pathologique pT, le score de Gleason sur la pièce opératoire et le statut des marges chirurgicales étaient saisies prospectivement dans une base de données depuis 2000. L’examen anatomopathologique des pièces opératoires était réalisé, pour l’ensemble des patients, selon la technique de Stanford [6]. La prostate est encrée puis incluse dans sa totalité après section des vésicules séminales. Le bloc est ensuite sectionné perpendiculairement à sa surface rectale à intervalle régulier tous les 3mm. La présence de glandes cancéreuses au contact de l’encre définit une marge chirurgicale positive. Le suivi postopératoire consistait en un examen clinique avec toucher rectal et un dosage du PSA sérique à trois mois postopératoire, tous les six mois pendant trois ans puis annuel. La récidive biologique était définie par un taux de PSAsupérieur à0,1ng/ml confirmée par deux augmentations à deux dosages successifs. Une radiothérapie adjuvante était pratiquée pour les stades pT3 et/ou R1 dans le cadre d’essais cliniques randomisés.


Analyse statistique


Les patients étaient classés, selon les critères préopératoires, en trois groupes à risque selon la classification proposée par D’Amico et al. [4] comportant :

un groupe à faible risque (groupe 1) — stade clinique cT1 ou cT2a, PSAinférieur à10ng/ml et un score de Gleasoninférieur ou égal à6 ;
un groupe à risque intermédiaire (groupe 2) — stade clinique cT2b ou PSA entre 10 et 20ng/ml ou score de Gleason égal à 7 ;
un groupe à haut risque (groupe 3) — stade clinique supérieur ou égal à cT2c ou PSAsupérieur à20ng/ml ou score de Gleason supérieur ou égal à 8.

Pour les résultats, les variables qualitatives étaient exprimées en effectifs et les variables quantitatives ont été décrites par leurs médianes et écarts interquartiles [Q1–Q3]. La probabilité de survie sans récidive biologique, pour chaque groupe, était calculée selon la méthode de Kaplan-Meier. La comparaison des taux de survie entre les différents groupes était réalisée avec le test de Log-Rank. Une mesure de la concordance par l’indice C de Harrell a été utilisée pour évaluer la capacité du modèle de D’Amicoà prédire le risque de récidive (validation externe). Une régression selon le modèle de Cox a été réalisée pour une analyse univariée et multivariée du risque de récidive biologique. Les covariables étaient le PSA préopératoire, le stade pathologique pT, le score de Gleason sur la pièce opératoire et le statut des marges chirurgicales. L’analyse a été réalisée avec le logiciel SPSS (version 17.0). Pour l’ensemble des tests, un p <0,05 était considéré comme statistiquement significatif.


Résultats


Résultats cliniques et pathologiques


Les données de suivi étaient disponibles pour 711 patients. Leurs caractéristiques sont rapportées dans le Tableau 1. L’âge médian était de 62 ans (58–68). Le curage ganglionnaire était réalisé chez 75 % (533/711) de l’ensemble des patients, soit 68 % (213/313), 78 % (240/306) et 87 % (80/92) pour les groupes à risque faible, intermédiaire et élevé, respectivement.

Les marges chirurgicales et étaient positives dans 31 % des cas, deux fois moins fréquentes dans les stades pT2 par rapport aux stades pT3 (24 % versus 48 %, p  < 0,001).


Résultats carcinologiques


Les groupes à risque de D’Amico faible et intermédiaire représentaient respectivement 44 % (313/711) et 43 % (306/711) des cas dans notre série. Les patients à haut risque représentaient quant à eux 13 % (92/711) de l’effectif. Le suivi médian était de 30 mois (13–51). Un patient est décédé de son cancer de prostate durant notre étude, et 11 sont décédés d’une autre cause. Parmi les patients ayant eu un curage ganglionnaire, 1,5 % (8/533) étaient pN+. Une récidive biologique a été observée dans 14 % (100/711) des cas.

Pour l’ensemble de la population, la probabilité de survie sans récidive à trois et cinq ans était de 85 % (intervalle de confiance (IC) à 95 %, 81–88 %) et 78 % (IC 95 %, 74–83 %), respectivement.

Pour les trois groupes à risque de D’Amico, la survie sans récidive biologique à cinq ans était de 92 % (IC 95 %, 88–97 %), 73 % (IC 95 %, 65–81 %) et 44 % (IC 95 %, 28–59 %) pour les risques faibles, intermédiaires et élevés, respectivement (p <0,001) (Figure 1). L’indice C de Harrell mesurant la concordance statistique entre le risque de récidive prédit par le modèle de D’Amico et de la survie sans récidive observée était de 0,71 (IC 95 %, 0,52–0,87).


Figure 1
Figure 1. 

Survie sans récidive biologique des trois groupes de D’Amico, selon la méthode Kaplan-Meier.




La survie sans récidive à cinq ans était de 85 % (IC 95 %, 79–90 %) et 66 % (IC 95 %, 58–74 %) pour les patients ayant des marges chirurgicales négatives et positives, respectivement (p  < 0,001) (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Survie sans récidive biologique en fonction du statut des marges chirurgicales, selon la méthode de Kaplan-Meier.




En stratifiant selon le stade pathologique, la probabilité de survie sans récidive biologique à cinq ans était de 85 % (IC 95 %, 80–90 %) pour les stades pT2 et 59 % (IC 95 %, 50–69 %) pour les stades pT3 (p <0,001) (Figure 3).


Figure 3
Figure 3. 

Survie sans récidive biologique selon le stade pathologique, selon la méthode de Kaplan-Meier.




Analyse multivariée selon le modèle de Cox


En analyse univariée, le taux de PSA préopératoire, le stade pathologique pT, le score de Gleason sur la pièce opératoire et le statut des marges chirurgicales constituaient des facteurs pronostiques du risque de récidive après chirurgie. Les courbes de survie sans récidive biologique selon la méthode de Kaplan–Meier pour ces différentes variables sont montrées dans les Figure 4, Figure 5.


Figure 4
Figure 4. 

Survie sans récidive biologique en fonction du PSA préopératoire, selon la méthode de Kaplan-Meier.




Figure 5
Figure 5. 

Survie sans récidive biologique en fonction du score de Gleason sur la pièce opératoire, selon la méthode de Kaplan-Meier.




En analyse multivariée, ces mêmes variables constituent des facteurs pronostiques indépendants du risque de récidive (Tableau 2).


Discussion


En France, le groupe pronostic de D’Amico est l’un des principaux facteurs de décision dans la réalisation d’une PT après un diagnostic de cancer de prostate localisé selon une étude de registre [7]. La classification de D’Amico a été validée de façon externe sur une série de 7591 patients traités par PT pour cancer de prostate à la Mayo Clinic avec un suivi médian de 7,7 ans [8]. Les auteurs rapportent une survie sans récidive biologique à cinq ans de 90 %, 78 % et 68 %, respectivement pour les groupes à risque de progression faible, intermédiaire et élevé. Le taux de survie sans récidive à cinq ans dans notre cohorte était plus faible pour le groupe à haut risque (44,2 %) par rapport à cette série, cela s’explique à la fois par le seuil définissant la récidive plus bas dans notre série (> 0,1 versus > 0,4) et par la présence de stades cliniques cT3a et cT3b qui représentent 28 % (26/92) et 16 % (15/92), respectivement des patients à haut risque dans notre série alors qu’ils étaient exclus de l’analyse dans l’étude de la Mayo Clinic.

Touijer et al. ont publié récemment les résultats oncologiques de PT laparoscopiques avec stratification des patients en trois groupes selon le risque de progression (<10 %, 10 à 20 % et >30 %) établis sur le nomogramme préopératoire de Kattan et al. [9]. Les résultats de cette étude sont comparables aux nôtres notamment pour le groupe à haut risque avec 53 % de survie sans progression à cinq ans [10]. Le seuil de PSA retenu pour définir la récidive dans cette étude était similaire au nôtre (0,1ng/ml) et différent du seuil recommandé par l’European Association of Urology (EAU) ou l’AFU. Cependant, la valeur seuil choisie pour définir la récidive (> 0,1 ou>0,2ng/ml) reste débattue dans la mesure où elle ne modifie pas significativement les résultats carcinologiques. En effet, et dans une étude publiée récemment ayant porté sur 5473 patients ayant eu une PT, les taux de survie sans récidive biologique à cinq ans selon que le seuil choisis pour définir la récidive soit de 0,1 ou 0,2ng/ml était de 82,4 % et 84,8 % respectivement [11]. De plus, et en analyse multivariée, les facteurs pronostiques associés au risque de récidive dans cette même étude n’étaient pas influencés par les différents seuils utilisés.

En analyse multivariée, le score de Gleason sur la pièce opératoire était le facteur indépendant le plus puissant associé au risque de récidive biologique dans notre étude. Ploussard et al. ont récemment rapportés les résultats carcinologiques après PT laparoscopique chez 110 patients appartenant au groupe à haut risque de D’Amico et le score de Gleason était également le facteur pronostique de récidive le plus puissant en analyse multivariée [12]. Le taux des marges chirurgicales positives dans cette série était de 39 % et les stades cliniques T3 représentaient 7 % de l’effectif alors que dans notre série ces mêmes taux étaient de 49 % et 47,8 %, respectivement.

Le taux des marges chirurgicales positives après PT rapporté dans la littérature varient de 6 % à 41 % [13]. Ce taux dépend de plusieurs variables liées à la maladie comme le stade clinique, le score de Gleason et la localisation tumorale mais également au nombre de coupes histologiques étudiées. Dans notre étude, la technique en coupes étagées de 3mm avec encrage a été systématiquement utilisée. Le taux de marges chirurgicales positives dépend également de la technique opératoire utilisée et de l’expérience du chirurgien comme montré dans une étude rapportant l’expérience de 20 ans du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) où cette fréquence variait de 10 à 48 % selon les chirurgiens [14]. Notre taux s‘explique donc à la fois par la présence de patients à haut risque dans notre série et aussi par le fait que les interventions étaient réalisées par différents chirurgiens dans un centre de formation. De plus, l’impact des marges chirurgicales sur la survie sans récidive dépend de l’extension de la marge (focale ou étendue) et également de son siège apical ou non [15]. Par ailleurs, l’atteinte des marges chirurgicales semble plus influencer la survie sans récidive dans les groupes à risque intermédiaire et élevé que dans le groupe à faible risque comme suggéré dans une étude récente [16].

Nos résultats sont comparables à ceux obtenus après radiothérapie externe ou curiethérapie. Cependant, aucun patient dans notre étude n’a reçu d’hormonothérapie. Deux études ont été publiées récemment par l’équipe de l’institut Curie sur les résultats des traitements non chirurgicaux du cancer de la prostate. Concernant la radiothérapie externe conformationelle, celle-ci était réalisée chez 321 patients à 76 Gy avec une hormonothérapie néoadjuvante et concomitante à l’irradiation [17]. Les auteurs rapportent une survie sans récidive biologique, pour le groupe des patients à haut risque (n =130) selon la classification du MSKCC de 1998, variant de 54 à 58 % selon la définition de la récidive. La survie sans récidive biologique à cinq ans après curiethérapie, chez des patients porteurs d’un cancer de prostate à risque de progression faible ou intermédiaire (score de Gleason 3+4 et un PSA entre 10 et 15ng/ml), variait de 97 à 88 % [18]. À noter que dans cette étude, 52 % et 68 % des patients à risque de progression faible et intermédiaire, ont reçu respectivement, une hormonothérapie néoadjuvante. Un suivi médian plus long, c’est-à-dire d’au moins 10 ans est nécessaire pour pouvoir comparer les résultats carcinologiques des séries chirurgicales et de radiothérapie. Nous continuons le recueil des données de suivi dans notre base pour pouvoir rapporter les résultats à plus long terme.

Cependant, notre étude comporte comme limite l’existence de traitements adjuvants (radiothérapie) délivrés à certains patients avant la censure. Cela est dû à l’inclusion des patients ayant un stade clinique pT3a et/ou R1 dans un essai clinique randomisé (radiothérapie immédiate versus après récidive biologique).


Conclusion


Le modèle pronostique préthérapeutique proposé par D’Amico et al. permet de prédire le risque de récidive après traitement chirurgical curatif du cancer de la prostate et par conséquent le risque de traitement de rattrapage. Nous l’avons validé sur une série française consécutive et en incluant les cancers localement avancés (cT3). Après chirurgie, un score de Gleason élevé sur la pièce opératoire constitue le facteur pronostique le plus péjoratif associé au risque de récidive. Pour diminuer le risque de rechute et de progression chez ces patients, des traitements adjuvants doivent être évalués dans le cadre d’essais cliniques randomisés.


Conflit d’intérêt


Aucun.


Financement


Aucun.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques cliniques et pathologiques de la population.
  Groupe à risque de D’Amico 
Données  Faible  Intermédiaire  Haut  Total 
Effectifs des patients (%)  313 (44)  306 (43)  92 (13)  711 
Âge médian (EIQ)  62 (58,5–67)  64 (59–69)  61 (58–68)  63 (58–68) 
PSA médian (EIQ)  5,86 (4,5–7,4)  8,6 (5,8–12,5)  13,8 (7,6–24,4)  7,1 (5,2–10, 4) 
Stades cliniques (%)         
T1  181 (57,8)  104 (34)  14 (15,2)  299 (42) 
T2  132 (42,2)  202 (66)  36 (39,2)  370 (52) 
T3a  27 (29,3)  27 (3,8) 
T3b  15 (16,3)  15 (2,1) 
Gleason sur les biopsies (%)         
< 7  313 (100)  106 (34,6)  32 (34,8)  451 (63) 
199 (65)  42 (45,7)  241 (34) 
> 7  1 (0,3)  18 (19,5)  19 (2,6) 
Stades pathologiques pT (%)         
pT2  276 (88,1)  208 (68)  33 (35,8)  517 (73) 
pT3a  33 (10,5)  81 (26,5)  35 (38)  149 (21) 
pT3b  4 (1,3)  17 (5,6)  24 (26,7)  45 (6) 
Gleason sur la pièce (%)         
< 7  168 (53,7)  68 (22,2)  10 (10,9)  246 (34,5) 
144 (46)  224 (73,2)  55 (59,8)  423 (59) 
> 7  1 (0,3)  14 (4,6)  27 (64)  42 (6) 
Marges chirurgicales+(%)  65 (20,8)  110 (35,9)  45 (48,9)  220 (30,9) 
RT adjuvante (%)  13 (4,2)  36 (11,8)  25 (27,2)  74 (10,4) 



Légende :
EIQ : écart interquartile ; RT : radiothérapie



Tableau 2 - Analyse mono- et multivariée, selon le modèle de Cox, du risque de récidive biologique après prostatectomie lié au PSA préopératoire et aux résultats de l’analyse pathologique de la pièce opératoire.
  RR (IC 95 % du RR) ; p  
Covariables  Analyse monovariée  Analyse multivariée 
PSA préopératoire (ng/ml)     
−10−20 versus < 10  2,81 (1,83–4,3) ; < 0,0001  1,9 (1,23–2,97) ; 0,004 
>20 versus < 10  6,1 (3,4–10,9) ; < 0,0001  2,98 (1,61–5,53) ; 0,001 
     
Stade pathologique     
(pT3 versus pT2)  3,94 (2,66–5,86) ; <0,0001  1,73 (1,11–2,71) ; 0,015 
Score de Gleason sur la pièce     
−7 versus <7  4,69 (2,33–9,42) ; < 0,0001  3,14 (1,52–6,49) ; 0,002 
>7 versus <7  22,3 (10,4–47,8) ; < 0,0001  9,89 (4,32–22,66) ; < 0,001 
Marges chirurgicales     
(positives versus négatives)  2,89 (1,94–4,3) ; <0,0001  1,63 (1,07–2,47) ; 0,022 



Légende :
RR : risque relatif ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.


Références



Shariat S.F., Karakiewicz P.I., Roehrborn C.G., Kattan M.W. An updated catalog of prostate cancer predictive tools Cancer 2008 ;  113 : 3075-3099 [cross-ref]
Kattan M.W., Wheeler T.M., Scardino P.T. Postoperative nomogram for disease recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer J Clin Oncol 1999 ;  17 : 1499-1507
Eggener S.E., Vickers A.J., Serio A.M., Donovan M.J., Khan F.M., Bayer-Zubek V., et al. Comparison of models to predict clinical failure after radical prostatectomy Cancer 2009 ;  115 : 303-310 [cross-ref]
D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B., Schultz D., Blank K., Broderick G.A., et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer JAMA 1998 ;  280 : 969-974
Soulie M., Beuzeboc P., Cornud F., Eschwege P., Gaschignard N., Grosclaude P., et al. Cancer de la prostate Prog Urol 2007 ;  17 : 1159-1230
McNeal J.E., Redwine E.A., Freiha F.S., Stamey T.A. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread Am J Surg Pathol 1988 ;  12 : 897-906 [cross-ref]
Jegu J, Tretarre B, Velten M, Guizard AV, Danzon A, Buemi A, et al. Le cancer de la prostate en France en 2001 : état des pratiques et facteurs associés à la réalisation d’une prostatectomie totale. Prog Urol 2010;20:56–64.
Boorjian S.A., Karnes R.J., Rangel L.J., Bergstralh E.J., Blute M.L. Mayo Clinic validation of the D’amico risk group classification for predicting survival following radical prostatectomy J Urol 2008 ;  179 : 1354-1360[discussion, 1360–1].
 [cross-ref]
Kattan M.W., Eastham J.A., Stapleton A.M., Wheeler T.M., Scardino P.T. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer J Natl Cancer Inst 1998 ;  90 : 766-771 [cross-ref]
Touijer K., Secin F.P., Cronin A.M., Katz D., Bianco F., Vora K., et al. Oncologic outcome after laparoscopic radical prostatectomy: 10 years of experience Eur Urol 2009 ;  55 : 1014-1019 [cross-ref]
Cronin AM, Godoy G, Vickers AJ. Definition of biochemical recurrence after radical prostatectomy does not substantially impact prognostic factor estimates. J Urol 2010;183:984–9.
Ploussard G., Salomon L., Allory Y., Terry S., Vordos D., Hoznek A., et al. Pathological findings and prostate-specific antigen outcomes after laparoscopic radical prostatectomy for high-risk prostate cancer BJU Int 2009 ;  106 (1) : 86-90 [cross-ref]
Han M., Partin A.W., Pound C.R., Epstein J.I., Walsh P.C. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience Urol Clin North Am 2001 ;  28 : 555-565 [inter-ref]
Eastham J.A., Kattan M.W., Riedel E., Begg C.B., Wheeler T.M., Gerigk C., et al. Variations among individual surgeons in the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens J Urol 2003 ;  170 : 2292-2295 [cross-ref]
Kordan Y, Salem S, Chang SS, Clark PE, Cookson MS, Davis R, et al. Impact of positive apical surgical margins on likelihood of biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Urol 2009;182:2695–701.
Alkhateeb S, Alibhai S, Fleshner N, Finelli A, Jewett M, Zlotta A, et al. Impact of positive surgical margins after radical prostatectomy differs by disease risk group. J Urol 2010;183:145–50.
Pontvert D., Gaboriaud G., Flam T., Jourdan-Da Silva N., Thiounn N., Mammar H., et al. Radiothérapie conformationnelle à 76 Gy des cancers localisés de la prostate. Modalités thérapeutiques et résultats préliminaires Cancer Radiother 2008 ;  12 : 78-87 [cross-ref]
Cosset J.M., Flam T., Thiounn N., Gomme S., Rosenwald J.C., Asselain B., et al. Selecting patients for exclusive permanent implant prostate brachytherapy: the experience of the Paris Institut Curie/Cochin Hospital/Necker Hospital group on 809 patients Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 ;  71 : 1042-1048 [cross-ref]






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