Régression d'un thrombus cave néoplasique sous traitement par sorafénib

25 juillet 2008

Auteurs : F. Thibault, H. Izzedine, V. Sultan, S. Bart, B. Billemont, O. Rixe, M.-O. Bitker
Référence : Prog Urol, 2008, 7, 18, 480-482

Parmi les patients ayant un cancer du rein, 10 % ont un thrombus cave associé. La morbidité opératoire d’un thrombus cave est importante. Jusqu’à présent, aucun traitement médical n’avait permis la régression d’un thrombus cave de nature néoplasique. Nous rapportons ici, le cas d’un patient de 62 ans ayant un cancer du rein gauche associé à un thrombus cave néoplasique. Après chirurgie d’exérèse, le patient a récidivé sous forme d’un thrombus cave associé à un thrombus de la veine rénale droite qui a entraîné une insuffisance rénale nécessitant l’épuration extrarénale. L’introduction du sorafénib a permis la régression du thrombus cave, l’arrêt de l’hémodialyse et un contrôle locale de la maladie avec un recul d’un an. Cette observation devrait nous amener à repenser la place des traitements anti-angiogéniques dans l’arsenal thérapeutique du cancer du rein.




 




Introduction


Parmi les patients ayant un cancer du rein, 10 % ont un thrombus cave néoplasique associé. La thrombectomie cave est associée à un taux de mortalité précoce de l'ordre de 7,5 % et exige une prise en charge hautement spécialisée qui peut faire appel dans certains cas à plusieurs équipes chirurgicales, et exige parfois la mise en place d'une circulation extracorporelle. Cette option chirurgicale ne paraît pourtant pas associée à un gain significatif en terme de survie à long terme [1]. Nous rapportons ici l'évolution favorable sous sorafénib d'un thrombus cave néoplasique récidivé chez un patient qui avait précédemment bénéficié d'une exérèse chirurgicale de ce dernier.


Cas clinique


Un patient de 62 ans a été pris en charge en mai 2006 pour un cancer du rein gauche associé à un thrombus néoplasique de la veine cave, de multiples adénopathies inter-aorticocaves et deux métastases pulmonaires. Il a subi une néphrectomie élargie gauche par voie bi-sous-costale et une exérèse du thrombus cave, infiltrant la paroi veineuse et remontant jusque dans le tronc des artères pulmonaires par sternotomie avec circulation extracorporelle. Les marges chirurgicales macroscopiques étaient saines. La tumeur a été classée pT3cN1M1R1 selon la classification OMS 2004. La créatininémie postopératoire a été mesurée à 1,7mg/dL. L'examen histologique a confirmé la nature néoplasique du thrombus cave en rapport avec un carcinome rénal à cellules claires de grade de Furhman III. Malgré un traitement par héparine de bas poids moléculaire, relayé par un traitement anticoagulant par antivitamine K, le thrombus cave a récidivé deux mois plus tard et s'étendait à nouveau jusqu'à l'oreillette droite et dans la veine rénale droite entraînant une insuffisance rénale aiguë oligoanurique avec une élévation de la créatininémie à 7,38mg/dL, nécessitant plusieurs séances d'hémodialyse. Sur l'échographie-doppler de la veine cave et le scanner abdominopelvien, le thrombus avait les caractères d'un thrombus néoplasique (néovaisseaux intrathrombotiques). Après cinq mois sous sunitinib, à la dose quotidienne de 37,5mg et traitement anticoagulant, le thrombus cave semblait stable (Figure 1A). Le patient nécessitait toujours une épuration extrarénale. Il présentait une asthénie grade III au sunitinib.


Figure 1
Figure 1. 

A : IRM rénale montrant un élargissement de 2,33cm de la veine rénale droite qui présente un contenu hétérogène hypervasculaire : thrombus néoplasique de la veine rénale droite. B : après trois mois de traitement par sorafénib, diminution du diamètre de la veine rénale droite à 1,80cm : régression du thrombus de la veine rénale droite.




En janvier 2007, devant l'absence d'évolution des lésions et la toxicité du sunitinib, ce dernier a été remplacé par le sorafénib à la dose de 400mg deux fois par jour. Trois mois après cette modification de traitement, le taux de créatininémie avant hémodialyse du patient est passé de 5,63 à 1,77mg/dL. Les séances d'hémodialyse ont été depuis lors interrompues.

Sur l'IRM, il y avait une réduction du volume du thrombus cave sous sorafénib : le diamètre de la veine cave et de la veine rénale droite avaient diminué, respectivement de 22 à 32mm et de 18 à 22mm (Figure 1B).

Le sorafénib a également permis une régression partielle des lésions thoraciques qui étaient stables sous sunitinib.

En janvier 2008, à un an de la modification de traitement, le patient était toujours sous sorafénib, ne présentait aucun signe de progression de la maladie et ne requérait pas d'hémodialyse. Il vivait à domicile une vie normale.


Discussion


À notre connaissance, cette observation est la première à décrire la régression d'un thrombus cave néoplasique d'un adénocarcinome rénal sous traitement médical.

Nous ne disposions pas d'argument histologique formel confirmant que la récidive de ce thrombus ait été de nature néoplasique. Néanmoins, les données convergentes de l'IRM, de l'échographie et du scanner, les facteurs initiaux prédictifs de récidives : marges chirurgicales microscopiques, envahissement de la paroi de la veine cave et l'absence de régression sous traitement anticoagulant seul nous ont semblé suffisants.

Dans cette observation, le sunitinib n'a eu aucune efficacité sur le thrombus cave. Le sorafénib est comme le sunitinib un inhibiteur multicible des récepteurs tyrosine kinase. Sa supériorité observée ici tient peut-être à la meilleure capacité que le sorafénib à inhiber la voie Ras/Raf kinase. Or il semble que la voie de signalisation intracellulaire Ras/Raf soit médiée par un facteur tissulaire thrombotique lié à la progression tumorale [2, 3].

Les thérapeutiques ciblées anti-angiogéniques n'ont pour l'instant pas d'indication en phase néoadjuvante dans le cancer du rein. Une observation récente décrit cependant une importante régression tumorale sous sunitinib ayant permis une néphrectomie élargie initialement jugée non réalisable [4]. Cette nouvelle observation montrant une régression complète d'un thrombus cave sous anti-angiogéniques pourrait elle aussi inciter à utiliser ces nouveaux traitements en phase néoadjuvante dans des cancers localement avancés.

L'excellent résultat fonctionnel du traitement médical, la récidive précoce du premier thrombus, l'envahissement de la paroi veineuse et la morbidité d'une seconde intervention chirurgicale et le risque de récidive du thrombus lors de l'arrêt du sorafénib, nécessaire pendant la période périopératoire, nous ont poussés à ne pas proposer au patient une nouvelle intervention chirurgicale pour exérèse du thrombus récidivé.

Ces premiers résultats, bien que très encourageants, nécessitent d'être confirmés par des études cliniques de plus grande ampleur. Ces études débutent actuellement. Il est donc indispensable d'inclure ces patients dans des essais cliniques afin de définir au mieux les bénéfices et les risques des thérapeutiques ciblées dans le cancer du rein.


Conclusion


Nous rapportons donc ici le premier cas de régression d'un thrombus cave de nature néoplasique d'un cancer du rein sous traitement anti-angiogénique. Cette observation s'ajoute à de nombreuses autres et doit amener à repenser et évaluer la place des anti-angiogéniques, afin de déterminer, pour chaque situation, la meilleure utilisation de ces derniers au sein de l'arsenal thérapeutique du traitement du cancer du rein.



Références



Kuczyk M.A., Munch T., Machtens S., Grunewald V., Jonas U. The impact of extracorporal circulation on therapy-related mortality and long-term survival of patients with renal cell cancer and intracaval neoplastic extension World J Urol 2002 ;  20 : 227-231
Abe K., Shoji M., Chen J., Bierhaus A., Danave I., Micko C., et al. Regulation of vascular endothelial growth factor production and angiogenesis by the cytoplasmic tail of tissue factor Proc Natl Acad Sci U S A 1999 ;  96 : 8663-8668 [cross-ref]
Belting M., Dorrell M.I., Sandgren S., Aguilar E., Ahamed J., Dorfleutner A., et al. Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling Natl Med 2004 ;  10 : 502-509 [cross-ref]
Thibault F., Rixe O., Meric J.B., Renard-Penna R., Boostan H., Mozer P., et al. Traitement néoadjuvant du cancer du rein J Purol 2008 ;  18 : 256-258 [inter-ref]






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