Recommandations françaises du comité de cancérologie de l’AFU pour le cancer de la prostate : cancer de prostate métastatique hormono-sensible–actualisation 2020

14 juin 2020

Auteurs : F. Rozet, C. Hennequin, P. Beuzeboc, R. Mathieu, P. Mongiat-Artus, J.-B. Beauval, L. Cormier, G. Fromont-Hankard, G. Ploussard, R. Renard-Penna, L. Brureau, A. Méjean
Référence : Prog Urol, 2020, 8, 30, 430-438
Objectif

Le but du Comité de Cancérologie de l’Association française d’urologie (CCAFU) est de proposer une mise à jour des recommandations dans la prise en charge du cancer de la prostate métastatique hormonosensible, à partir d’une revue systématique.

Méthodes

Une revue systématique (Medline) de la littérature de 2018 à 2020 a été conduite par le CCAFU en évaluant les références par leur niveau de preuve.

Résultats

Plusieurs formes peuvent être définies à ce stade de la maladie en fonction du risque évolutif, du volume métastatique, et du caractère synchrone ou métachrone des métastases. La suppression androgénique (SAd) reste le traitement de fond au stade métastatique. Le docetaxel associé à la SAd améliore la survie globale en première ligne du cancer de la prostate métastatique synchrone. Dans cette situation, l’association de la SAd à l’abiratérone est également un standard thérapeutique quel que soit le volume tumoral. Les données récentes amènent à recommander une hormonothérapie de nouvelle génération (apalutamide ou enzalutamide) en association à la SAd chez les patients métastatiques synchrones ou métachrones, quel que soit le volume. Le traitement local du cancer de la prostate par radiothérapie améliore la survie des patients oligométastatiques synchrones. Le traitement ciblé des métastases est en cours d’évaluation.

Conclusion

Cette actualisation des recommandations françaises doit contribuer à améliorer la prise en charge des patients porteurs d’un cancer de la prostate.




 




Introduction


Plusieurs essais randomisés concernant le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (mHSPC) ont été publiés récemment. Ces essais amènent à modifier nos pratiques et justifient cette actualisation précoce à partir d’une revue systématique 2018–2020. Les niveaux de preuve ont été déterminés selon les recommandations de l’HAS (disponible sur www.has-sante.fr/).


Le cancer de prostate métastatique hormono-sensible est hétérogène


Le cancer de la prostate métastatique est une maladie très hétérogène pour laquelle plusieurs facteurs pronostiques ont été identifiés. Dans les essais cliniques [1, 2], ce sont le nombre et la localisation des métastases osseuses, le score de Gleason de la tumeur primitive et la présence de métastases viscérales qui sont le plus souvent utilisés pour stratifier les patients. Selon les études, les patients sont stratifiés selon le volume tumoral ou le risque évolutif (Tableau 1). Cependant, les définitions de ces différentes études apparaissent bien corrélées, la majorité des patients à «Â haut volume tumoral » correspondant à des patients à «Â haut risque » [3].


Au sein du groupe à faible volume tumoral, certains identifient le stade oligo-métastatique, quand il n’existe que quelques métastases osseuses (nombre maximal : 5) [4, 5]. La maladie métastatique ganglionnaire est parfois assimilée au faible volume tumoral. Cette définition dépend des modalités d’imagerie.


Il faut distinguer les patients métastatiques d’emblée (synchrone) de ceux qui récidivent après traitement local (métachrone), le pronostic de ces derniers apparaissant meilleurs dans des études rétrospectives [6].


Données historiques : la suppression androgénique (SAd)


Le traitement hormonal du CaP, en cas de maladie localement avancée ou métastatique, a pour objectif de diminuer la testostérone circulante en deçà d’un seuil empiriquement fixé à 50ng/dL. Ceci est habituellement réalisé par l’utilisation d’agonistes ou d’antagonistes de la LH-RH.


Blocage androgénique complet (BAC) : le BAC associe agoniste de la LHRH et anti-androgène de première génération. Si les résultats des études sont discordants, la plus importante d’entre elle et les méta-analyses concluent à un bénéfice modeste en survie (moins de 5 %) qui n’apparait pas avant 5 ans de traitement, et avec une altération de la qualité de vie liée à l’utilisation de l’anti-androgène [7].


Traitement immédiat au diagnostic ou différé à l’apparition de symptômes : pour les patients symptomatiques, le traitement immédiat est indiqué. Pour les patients asymptomatiques, il y a un manque de données scientifiques de qualité. Une méta-analyse de quatre études historiques (avant l’utilisation du PSA) a comparé hormonothérapie immédiate et hormonothérapie différée à l’apparition de symptômes [8]. Si le traitement immédiat n’a pas prouvé de bénéfice en survie globale, il a, en revanche, retardé la progression et les complications. Le consensus s’est donc dessiné vers un traitement d’emblée chez tous les patients métastatiques.


Prévention du flare up (flambée androgénique)


L’administration d’un agoniste de la LHRH induit un pic précoce d’androgènes qui est suspecté de pouvoir induire une exacerbation des symptômes. Cela survient très exceptionnellement et uniquement chez des patients porteurs d’une forte masse tumorale. Cette exacerbation symptomatique serait partiellement prévenue par un anti-androgène prescrit dès le jour de l’injection de l’analogue de la LHRH (pour une durée usuelle de quinze jours). Seul l’acétate de cyprotérone a été étudié dans cette situation, aucune donné de qualité n’est disponible pour le bicalutamide. La prévention de la flambée androgénique est donc optionnelle et n’est à considérer que chez patients à forte masse tumorale traités par agoniste de la LHRH.


Antagoniste ou agoniste de la LHRH


L’antagoniste de la LHRH permet une castration plus rapide que les agonistes de la LHRH et il n’expose pas à un pic de testostérone (flare-up ). Une méta-analyse des études prospectives du degarelix, antagoniste de la LHRH [9], semble montrer une diminution des événements cardio-vasculaires par rapport aux agonistes, en particulier chez les patients présentant des antécédents vasculaires. A contrario, aucune des deux études de registres [10, 11] n’a mis en évidence de différence entre agonistes et antagonistes concernant cette complication. Plus récemment, une étude de phase II randomisée [12] comparant directement antagoniste et agoniste chez 80 patients ayant des antécédents vasculaires n’a pas non plus mis en évidence de différence sur le critère principal de jugement qui était l’altération de la fonction endothéliale. En revanche, plus d’événements cardio-vasculaires ont été observés chez les patients traités par agoniste (20 % vs 3 %, p =0,013). Une étude de phase III est en cours afin de valider ces données.


Traitement par anti-androgènes en monothérapie


Les anti-androgènes non-stéroïdiens ont été évalués par une méta-analyse incluant 8 études les comparant à une castration, dont 3 portaient sur des populations exclusivement métastatiques. La survie globale et la survie sans progression clinique étaient moindres et les interruptions pour effets secondaires supérieures dans le groupe anti-androgène [13]. Il n’y a donc aucune indication de traitement par anti-androgène de première génération en monothérapie des patients métastatiques.


Traitement hormonal intermittent (THI)


Il consiste en une administration intermittente d’agoniste ou d’antagoniste de la LHRH. Son objectif initial était de prolonger la durée de la phase de sensibilité à la castration et l’objectif ultérieur de diminuer les effets indésirables de l’hormonothérapie. Les données scientifiques disponibles sont limitées tant en quantité qu’en qualité. L’étude la plus importante, SWOG 9346, n’a pas prouvé la non-infériorité du THi par rapport au THc chez les patients ayant un cancer de la prostate métastatique [14]. Deux revues et méta-analyses ont été publiées [15, 16]. Hussain et al ont analysé sept essais de phase 3 ayant inclus 5395 patients. Ils concluent que le THi n’a prouvé aucune supériorité chez les patients métastatiques et que sa non-infériorité reste hypothétique. Magnan et al ont analysé quinze essais ayant inclus 6 856 patients. Ils concluent que THi et THc ne présentent pas de différence en survie globale, survie spécifique et survie sans progression. Il n’y a donc aucun bénéfice carcinologique au THi.


Concernant la qualité de vie des patients, aucune étude n’a été menée en corrélation avec la récupération de la testostéronémie. Seule la Finn Prostate Study VII a comporté une évaluation spécifique calée sur les cycles thérapeutiques et non sur des dates fixes arbitraires [17]. Le THi y était plus favorable que le THc en termes d’activités, de capacité physique, de sexualité et de sensation de bien-être. En revanche, le THi améliorait exclusivement la survenue des bouffées de chaleur, mais n’améliorait aucun autre effet secondaire de la castration ; les troubles de l’érection (15,7 % contre 7,9 %) et dépressifs (2,2 % contre 0 %) étaient même significativement plus fréquents dans le groupe traité par THi. On ne dispose donc pas d’argument solide en faveur d’une meilleure qualité de vie sous THi en comparaison à la THc. On peut, en revanche, suspecter un très probable bénéfice du THi sur les capacités fonctionnelles et les bouffées de chaleur.


Les modalités de THi consistent en une phase d’induction de 6 mois par association d’un agoniste de la LHRH et de bicalutamide qui permet une sélection des patients très bons répondeurs. L’interruption thérapeutique ne s’envisage que chez un patient informé des incertitudes de cette option thérapeutique sous condition qu’il soit asymptomatique et que le PSA à 6 mois témoigne d’une excellente réponse (inférieur à 4ng/mL, idéalement inférieur à 0,2ng/mL) [15]. Le suivi doit être régulier, trimestriel ou semestriel, portant sur l’apparition de symptômes et l’augmentation du PSA (dosé dans le même laboratoire). La reprise thérapeutique s’appuie sur l’apparition de symptômes ou l’augmentation du PSA au-delà d’un seuil fixé de façon empirique à 10–20ng/mL pour les patients métastatiques. Le traitement peut être conduit de la sorte jusqu’à identification d’une résistance à la castration où aucune donnée sur le THi n’est disponible.


Cancers de prostate hormono-sensibles : les études récentes


La suppression androgénique (SAd) en monothérapie est restée le traitement de référence de ces patients, jusqu’à ce qu’une combinaison thérapeutique avec les hormonothérapies de nouvelle génération ou la chimiothérapie apparaisse maintenant indiquée dans la plupart des cas. Le maintien de la suppression androgénique tout au long de la maladie métastatique reste nécessaire.


Chimiothérapie


Trois études (Tableau 2) [2, 18, 19, 20] ont évalué l’association d’une SAd à une chimiothérapie par docetaxel. Ces trois essais avaient le même objectif primaire : la survie globale. Seul Le GETUG 15 [19], premier de ces essais, composé exclusivement de patients M1, n’a pas mis en évidence de bénéfice significatif en survie globale. En revanche, les deux autres études et la méta-analyse des trois essais concluent au bénéfice de l’association d’une SAd avec le docetaxel [20, 21, 22]. La combinaison SAd plus docetaxel, améliore la survie globale en première ligne du cancer de la prostate métastatique. Il est cependant essentiel de prendre en considération certaines caractéristiques des essais. Les patients avec un faible volume tumoral ne bénéficiaient pas, dans l’analyse en sous-groupes de l’étude CHAARTED, de l’ajout du docetaxel [21]. La méta-analyse de CHAARTED et du GETUG 15, conclue à un résultat identique [23]. À l’inverse, l’analyse rétrospective de l’étude STAMPEDE retrouve un bénéfice comparable chez tous les groupes de patients, à haut et bas volume [18]. Les patients secondairement métastatiques après un traitement local étant sous-représentés dans les trois études, il n’est pas possible de tirer de conclusion pour ceux-ci.


L’acétate d’abiratérone


L’acétate d’abiratérone, inhibiteur irréversible de CYP17, bloque de façon sélective la synthèse des androgènes. Les effets secondaires principaux sont une HTA, la survenue d’oedèmes des membres inférieurs, une hypokaliémie et un risque de cytolyse hépatique. La prescription nécessaire d’une corticothérapie peut être émaillée de complications spécifiques. Deux études ont évalué ont évalué l’association d’une SAd à l’acétate d’abiratérone pour le cancer de la prostate métastatique hormonosensible. (Tableau 3).


L’étude de phase III LATITUDE [1] a inclus 1199 patients présentant un cancer de la prostate à haut risque (Tableau 1), d’emblée métastatique (sur scintigraphie osseuse au technétium, scanner ou IRM), hormono sensible, et les a randomisé entre une SAd associée à un placebo (n =602) et une SAd associée à de l’acétate d’abiratérone (1000mg/jour) et de la prednisone (5mg/jour) (n =597).


Les patients à haut risque étaient définis par au moins 2 des 3 critères suivants : score de Gleason>7, présence de plus de 2 lésions sur la scintigraphie osseuse, présence d’au moins une lésion viscérale mesurable. Les patients étaient stratifiés en fonction de la présence ou non de métastase viscérale et de l’état général (PS 0,1 vs 2).


Les deux bras de traitement étaient parfaitement équilibrés pour tous les facteurs analysés. L’essentiel des patients des 2 bras présentaient un score de Gleason>7 (respectivement 97 % et 98 %). Avec un suivi médian de 51,8 mois les patients traités par la combinaison SAd plus acétate d’abiraterone avaient un bénéfice en survie globale de 16,8 mois par rapport au groupe placebo (51,3 mois vs 36,5 mois ; HR :0,66, p <0,0001).


Tous les critères secondaires étaient améliorés de façon significative par l’association à l’acétate d’abiratérone : temps jusqu’à progression du PSA, progression des symptômes douloureux, temps jusqu’à un nouvel événement osseux, instauration d’une chimiothérapie ou d’un autre traitement spécifique.


Il est important de noter que tous les patients ont été inclus avant que l’essai CHAARTED ne soit publié.


STAMPEDE [24] est un essai multi-stade, multi-étape. La comparaison des bras SAd plus acétate d’abiratérone avec le bras SAd seule renforce les résultats de LATITUDE. La population incluse (1917 patients) était très hétérogène comprenant des patients M+, N+ et avec des tumeurs localement avancées (avec au moins deux des trois critères de gravité : stade T3/T4, score de Gleason>7, taux de PSA>40ng/mL). Des patients en récidive après chirurgie radicale ou radiothérapie avec des facteurs de risque élevés (PSA>4ng/mL avec un temps de doublement inférieur à 6 mois, taux de PSA>20ng/mL, récidive ganglionnaire ou métastatique, ou suppression androgénique inférieure à un an avec un intervalle libre de plus d’un an) étaient également inclus. Au total, 52 % étaient métastatiques. Une radiothérapie prostatique était souhaitée pour les patients M0. De façon notable, trois quarts des patients présentaient un score de Gleason 8 à 10. Au total, 96 % et 93 % des patients étaient hormono-sensibles. Le critère de jugement principal était la survie globale. Avec une médiane de suivi de 40 mois, il y a eu significativement moins de décès dans le bras SAd plus abiratérone : 184 décès vs 262 (HR=0,63, IC95 %=0,52–0,76, p <0,001). Le Hazard Ratio était de 0,61 chez les patients métastatiques.


Le critère primaire intermédiaire était la survie sans échec (défini par une progression radiologique, clinique, biologique ou le décès). Il y a eu significativement moins d’échecs dans le bras SAd plus abiratérone : 248 vs 535 évènements (HR=0,29 ; IC95 %, 0,25 to 0,34 ; p <0,001). Le Hazard Ratio était de 0,31 chez les patients métastatiques.


Dans les bras avec et sans acétate d’abiratérone, ont été respectivement observés des taux d’hypertension artérielle de grade 3–5 de 5 % et 1 %, des taux d’hypokaliémie de 1 % et 0,003 %, des taux d’œdèmes des membres inférieurs de 1 % et 0 %, et des taux d’élévation des transaminases de 7 % et 1 %.


Anti-androgènes de nouvelle génération


L’enzalutamide et l’apalutamide ont été également évalués dans cette situation.


ENZAMET [25] (Tableau 4) : est une étude de phase III randomisée comparant une SAd associée soit à l’enzalutamide soit à un anti-androgène de première génération (bicalutamide). Le critère d’évaluation principal était la survie globale. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement local préalable et donc avoir des métastases métachrones. Une chimiothérapie par docetaxel était également autorisée. l’enzalutamide était prescrit de manière concomitante à la chimiothérapie. Un total de 1125 hommes a été randomisé avec un âge médian de 69 ans. Après un suivi médian de 34 mois, on a observé une amélioration significative de la survie globale dans le bras enzalutamide (à 3 ans, 80 % vs 72 %, HR : 0,67, p =0,002). Ce bénéfice était retrouvé pour les patients à faible ou à fort volume tumoral et chez les patients secondairement ou d’emblée métastatiques. Il est important de noter que chez les 178 patients (16 % de la population) ayant reçu préalablement du docetaxel, aucune amélioration de survie n’a été observée, et plus de toxicité a été rapportée. L’arrêt thérapeutique en raison d’effets indésirables était plus fréquent dans le groupe enzalutamide.


ARCHES [26] (Tableau 3) : est une étude de phase III randomisée comparant, chez 1150 patients d’âge médian 70 ans, une SAd associée soit à l’enzalutamide, soit à un placebo. Les patients étaient stratifiés sur le volume tumoral et l’administration préalable de docetaxel. L’étude était positive sur le critère principal de survie sans progression radiologique (HR : 0,39 ; p =0,001), quel que soit le volume tumoral ou l’exposition au docetaxel.


TITAN [27] (Tableau 3) : est une étude de phase III en double aveugle, randomisée comparant une SAd associée soit à l’apalutamide, soit à un placebo. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement local ou du docetaxel. Les co-critères de jugement principaux étaient la survie sans progression radiologique et la survie globale. Après un suivi médian de 22,7 mois, la première analyse intermédiaire a révélé un bénéfice significatif en progression radiologique pour le groupe apalutamide (HR : 0,48 ; p <0,001) et une survie globale à 24 mois pour l’apalutamide de 82,4 % contre 73,5 % pour le placebo (HR : 0,67, p =0,005). Il n’existait pas d’avantage en survie chez les patients préalablement traités par docetaxel. Les effets secondaires de grade 3 ont été retrouvés chez 42,2 % des patients sous SAd plus apalutamide. Un rash cutané a été observé chez 27,1 % de ces patients. L’apalutamide n’a pas détérioré la qualité de vie, (en particulier sur les scores de fatigue) [28].


Médicaments ciblant l’os


L’intérêt de la prévention des complications des métastases osseuse par des inhibiteurs de résorption osseuse a été démontré en phase de résistance à la castration, mais jamais en phase de sensibilité à la castration [20]. Ils ne sont donc recommandés au stade hormono sensible, que dans la prise en charge de l’ostéoporose après avis rhumatologique.


Traitement local


Chirurgie


Très peu de données prospectives sont actuellement disponibles. La chirurgie ne peut donc pas être recommandée dans cette situation, hors essai clinique.


Radiothérapie prostatique


Deux essais randomisés ont évalué l’impact d’une radiothérapie prostatique sur la survie globale chez des patients présentant une maladie métastatique d’emblée.


L’essai HORRAD [29] incluait tous les patients métastatiques d’emblée, quelque soient leurs caractéristiques cliniques. Tous recevaient une SAd, et la moitié d’entre eux une irradiation prostatique (70Gy en 35 fractions). En 10 ans, 446 patients ont été inclus ; la plupart présentaient plus de 5 métastases (65 %) et 75 % avaient un score de Gleason>7 Avec un suivi médian de 47 mois, il n’a pas été observé de différence significative de survie médiane entre les deux bras (45 mois dans le groupe RT et 43 mois dans le groupe contrôle). Dans l’analyse en sous-groupe, le Hazard Ratio est de 0,68 en faveur du bras radiothérapie pour les patients ayant moins de 5 métastases, mais il reste non-significatif.


L’essai STAMPEDE [30] a randomisé, chez des patients d’emblée métastatiques, une SAd associée ou non à une irradiation prostatique. Il y avait deux critères de jugement : un critère d’efficacité, représenté par la survie globale, et un critère d’activité, représenté par la survie sans rechute, incluant la progression du PSA. Il faut insister sur le fait que le bilan d’extension consistait en une scintigraphie osseuse et un scanner thoraco-abdomino-pelvien. Les critères de stratification étaient le site de prise en charge, l’âge, l’atteinte ganglionnaire, l’état général et l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. La radiothérapie pouvait être délivrée selon deux schémas, 36Gy en 6 fractions ou 55Gy en 20 fractions de 2,75Gy, soit un niveau de dose un peu plus faible que celui qui est actuellement recommandé. Seule la prostate était irradiée. La charge métastatique, selon la définition de CHAARTED, a été évaluée sur une revue centralisée de l’imagerie. Une analyse selon les modalités d’irradiation et surtout selon la charge tumorale était pré-spécifiée dans le protocole. Entre 2013 et 2016, 2061 patients ont été inclus, dont 819 (40 %) avec un faible volume tumoral. Avec un suivi médian de 37 mois, il n’a pas été identifié de différence significative en survie globale entre les deux bras (à 3 ans ; 65 % vs 62 %, HR : 0,92, p =0,266), mais une amélioration significative de la survie sans progression (32 % vs 23 % ; HR : 0,76, p <0,0001). En revanche, les patients à faible charge tumorale, et eux seuls, ont eu un bénéfice significatif en survie globale à 3 ans (81 % vs 73 % ; HR : 0,68, p =0,007). Cet essai, comportant un nombre important de patients permet de préconiser l’irradiation prostatique en cas de maladie métastatique d’emblée de faible volume tumoral, définie sur la scintigraphie osseuse et le scanner.


Traitement local des métastases


En cas de maladie oligo-métastatique, un traitement de chacune des métastases peut être réalisé par chirurgie, radiologie interventionnelle ou radiothérapie stéréotaxique. Il n’existe que peu de données prospectives évaluant cette stratégie.


L’étude STOMP [31] a inclus 62 patients présentant une récidive biologique (PSA>50ng/mL) après un traitement local sous forme d’une maladie oligo-métastatique (moins de 3 métastases détectées sur un TEP-choline). Les patients étaient randomisés entre surveillance simple et un traitement local de toutes les métastases. Ce dernier a permis de retarder l’instauration d’un traitement hormonal de 8 mois en moyenne, différence non significative. Pour tous les autres paramètres, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes.


L’essai SABR-COMET [32] est une phase II qui a randomisé entre traitement systémique seul ou combiné à une irradiation stéréotaxique 99 patients porteurs d’une maladie oligo-métastatique (1 à 5 métastases) de différentes origines, essentiellement sein, poumon, colo-rectal et 16 patients avec un cancer de prostate. Un bénéfice en survie sans progression et en survie globale a été observé pour les patients irradiés, mais la prépondérance des cancers de prostate dans le groupe irradiation (14 vs 2), peut expliquer les différences observées. Il n’y a aucune donnée prospective solide qui permette de valider le traitement des métastases dans le cadre de la maladie oligo-métastatique. Aucune recommandation ne peut donc être formulée.


L’étude ORIOLE [33] a randomisé 54 patients présentant moins de 3 métastases asymptomatiques sur une imagerie conventionnelle (scanner, IRM, scintigraphie osseuse) entre radiothérapie stéréotaxique des métastases ou observation (randomisation 2 :1). Tous étaient en rechute après traitement local. La progression était définie comme un critère composite : biologique (nadir du PSA+2ng/mL), radiologique, clinique, instauration d’un SAd ou décès. La RT stéréotaxique diminue significativement la proportion de patients progressifs à 6 mois (19 vs 61 % ; p =0,005). La survie sans progression était de 5,6 mois dans le bras observation et n’était pas atteinte avec un suivi médian de 18 mois (p =0,002). L’étude s’est également efforcée de mettre en évidence des facteurs d’efficacité de la RT stéréotaxique. Ainsi, tous les patients irradiés ont eu parallèlement à leur traitement un TEP-PSMA : celui-ci a révélé des métastases additionnelles chez 16 des 36 patients du groupe RT. La proportion de patients progressifs à 6 mois était de 1/19 (5 %) quand il n’y avait pas de lésions additionnelles retrouvées au TEP-PSMA contre 6/16 (38 %) quand il y en avait (p =0,03). L’imagerie nucléaire permettrait de mieux sélectionner les patients pour une RT stéréotaxique.


Au total, ces essais de phase II ne permettent pas de conclure clairement à l’efficacité du traitement local des métastases, même dans le cadre des métastases métachrones.


Indications thérapeutiques


La SAd reste le traitement de base du cancer de la prostate métastatique. L’utilisation d’un blocage androgénique complet n’apporte aucun bénéfice. Un traitement continu est préconisé à cette phase de la maladie (Tableau 5).


Le traitement des patients d’emblée métastatiques au diagnostic (synchrones) hormono-sensibles a considérablement évolué ces dernières années. Une intensification thérapeutique, par combinaison d’une SAd soit avec le docetaxel en cas de haut volume tumoral, soit avec les hormonothérapies de nouvelle génération (HTNG) quel que soit le volume tumoral, améliore la survie globale.


Dans la population à haut volume tumoral/haut risque, Il reste à mieux définir les indications du docetaxel vs HTNG. Le bénéfice en survie globale apporté par l’acétate d’abiraterone dans les essais LATITUDE [34] et STAMPEDE [24] est strictement comparable à celui apporté par le docetaxel dans les études CHAARTED et STAMPEDE [18, 21]. Plus récemment, l’enzalutamide et l’apalutamide ont montré des résultats similaires dans cette population. Ces résultats carcinologiques sont à mettre en balance avec les modalités d’administration et les profils de toxicité du docetaxel et des hormonothérapie de nouvelle génération. Au vu des résultats de l’essai Enzamet, une association docetaxel+enzalutamide ne semble pas apporter de bénéfice, alors qu’elle majore la toxicité. L’essai GETUG 21 (PEACE 1) apportera des informations sur l’associations de docetaxel et d’acétate d’abiraterone. Le bénéfice majeur en survie globale associé à une bonne tolérance, positionne la combinaison d’une castration et d’une HTNG comme un nouveau standard dans les cancers de la prostate d’emblée métastatiques.


Dans la population à faible volume tumoral, les hormonothérapies de nouvelle génération ont montré un bénéfice en survie globale, le bénéfice du docetaxel est plus discutable (selon les données de CHAARTED et du GETUG 15) [19, 21]. L’association d’une SAd et d’une hormonothérapie de nouvelle génération doit donc être considérée comme un nouveau standard de traitement dans cette population.


Dans le cadre des évolutions métastatiques métachrones (secondaires à un traitement de la prostate à visée curative) le niveau de preuve est actuellement insuffisant pour formuler des recommandations fortes. Cependant, les associations d’une SAd à l’enzalutamide ou à l’apalutamide ont montré une amélioration de la survie sans progression radiologique et peuvent donc être proposées dans cette indication.


Dans le cadre des cancers de la prostate métastatiques synchrones à faible volume tumoral, une irradiation prostatique est recommandée. En revanche, en cas de présentation oligo-métastatique, il n’y a pas de données suffisamment robustes pour recommander un traitement ciblé des métastases.


Déclaration de liens d’intérêts


FR : consultant Bouchara-Recordati ; investigateur principal Unicancer AFU GETUG 20 ; interventions Astellas, Ipsen, Janssen, Takeda ; invitations congrès ASCO GU, EAU, AUA, CFU, ASCO.


CH : consultant Amgen, Astellas, Bayer, Bouchara, Ferring, Ipsen, Janssen, Roche ; investigateur principal Unicancer (Roche) ; rédaction médicale Astellas, Ferring, Roche, MSD, Janssen ; invitations congrès Janssen, Astellas.


JBB : Janssen, Ipsen, Ferring.


PB : participation à des boards ou des présentations Janssen, Astellas, Sanofi, Ipsen, Bayer, Novartis, BMS, MSD.


LC : consultant Myriad Genetic, Bouchara ; présentation Ipsen, Janssen, Sanofi.


GFH : consultante Myriad genetics, Steba biotech ; pré- sentation Ipsen pharma, Janssen, Sanofi.


GP : consultant Astellas, Bouchara-Recordati, Sanofi, Janssen, Ipsen, Ferring ; investigateur Ferring, Parexel.


RRP : consultante Astellas ; rédaction médicale : correspondance en onco-urologie.


AM : interventions Pfizer, Ferring, Ipsen, BMS.


Autres : https://dpi.sante.gouv.fr/dpi-public-webapp/app/ recherche/avancee et https://www.has-sante.fr/portail/ jcms/sd 700659/fr/declaration-publique-d-interets?portlet=sd 700659.




Tableau 1 - Stratification des patients ayant un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible selon le volume et le risque.
  Statut  Définition 
CHAARTED  Haut volume tumoral  Métastases viscérales ou/et
≥4 métastases osseuses
(dont au moins une en dehors du pelvis et rachis) 
LATITUDE  Haut risque tumoral  ≥2 facteurs de risque :
Au moins 3 lésions osseuses
Métastases viscérales
≥Gleason 8 





Tableau 2 - Résultats des trois essais randomisés évaluant la chimiothérapie (docetaxel) associée à la suppression androgénique dans les cancers de prostate métastatiques hormonosensibles.
Essai  GETUG 15 [19 CHAARTED [21 STAMPEDE [20
Effectif total (n 385  790  1776 
Patients M+inclus (%)  100  100  61 
Population M+: % synchrones/métachrones  71/29  73/27  95/5 
Population M+:% haut/bas volume  48/52  65/35  NC 
Suivi médian (mois)  84  53,7  78 
SAd.+docetaxel
versus SAd.
Survie globale. HR (IC95 %) 
HR 1&centerdot;01 (75–1&centerdot;36) p =0&centerdot;955  0,72 (0,59–0,89) p =0,0018  0,81 (0,69–0,95) p =0,009 



Légende :
SAd. : suppression androgénique ; NC : non connu.



Tableau 3 - Résultats des deux essais randomisés évaluant l’acétate d’abiraterone associée à la suppression androgénique dans les cancers de la prostate métastatiques hormono-sensibles.
Essai  LATITUDE [1 STAMPEDE [24
Effectif total (n 1199  1917 
Patients M+ inclus (%)  100  52 
Population M+: % synchrones/métachrones  100/0  95/5 
Population M+: % haut/bas volume  100/0  56/44 
Suivi médian (mois)  51,8  40 
SAd.+ABI
versus SAd.
Survie globale. HR (IC95 %) 
0,66 (0,56–0,78)
p <0,0001 
0,63 (0,52–0,76)
p <0,001 



Légende :
SAd. : suppression androgénique.



Tableau 4 - Résultats des trois essais randomisés évaluant les nouveaux anti-androgènes (Enzalutamide, Apalutamide) associés à la suppression androgénique dans les cancers de la prostate métastatiques hormono-sensibles.
Essai  ARCHES[26 ENZAMET[25 TITAN[27
Médicament  Enzalutamide  Enzalutamide  Apalutamide 
Effectif total (n 1150  1125  1052 
Patients M+ inclus (%)  100  100  100 
Population M+: % synchrones/métachrones  70/30  58/42  83/17 
Population M+: % haut/bas volume  62/38  52/48  63/37 
Suivi médian (mois)  14,4  33,9  22 
Docetaxel associé : moment % pts  Avant
18 
Pendant
45 
Avant
11 
SAd.+HTNG versus SAd.
HR (IC95 %) 
Survie sans progression radiographique
0,39 (0,30–0,50)
p <0,001 
Survie globale
0,67 (0,52–0,86)
p =0,002 
Survie globale
0,67 (0,51–0,89)
p =0,005 



Légende :
SAd. : suppression androgénique.



Tableau 5 - Indications thérapeutiques dans le cancer de prostate hormono sensibles.
Stade  Charge tumorale  Options thérapeutiques  Description  Niveau de preuve  Grade de recommandation 
M1 Synchrones  Haut volume/haut risque  SAd+acétated’abiratérone ou enzalutamide ou apalutamidea  Amélioration de la survie globale 
    SAd+docetaxela  Amélioration de la survie globale 
    Traitement local  Non recommandé 
    Médicaments ciblant l’os  Non recommandés 
  Bas volume/bas risque  SAd+acetated’abiraterone ou enzalutamide ou apalutamidea  Amélioration de la survie globale 
    Radiothérapie prostatique  Amélioration de la survie globale 
    Traitement local des métastases (oligo-métastases)  Pas de données suffisantes pour formuler des recommandations   
M1 métachrones    Hormonothérapie immédiate et continue  –Symptomatique : pour éviter les complications graves
–Asymptomatique : pour retarder les symptômes et retarder les complications 
    Sad*+enzalutamide ou apalutamide  Améliorent la survie sans progression radiologique 
    Hormonothérapie intermittente  Pauci-métastatique, asymptomatique, motivé, informé, PSA<4ng/mL après 6 mois de HT 
    Traitement local des métastases (oligo-métastases)  Pas de données suffisantes pour formuler des recommandations   



[a] 
SAd. : suppression androgénique (immédiate et continue).


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