Recommandations françaises du Comité de Cancérologie de l’AFU – Actualisation 2018–2020 : tumeurs de la vessie

25 novembre 2018

Auteurs : M. Rouprêt, Y. Neuzillet, G. Pignot, E. Compérat, F. Audenet, N. Houédé, S. Larré, A. Masson-Lecomte, P. Colin, S. Brunelle, E. Xylinas, M. Roumiguié, A. Méjean

Référence : Prog Urol, 2018, 28, R48, suppl. S1

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Objectif

Proposer une mise à jour des recommandations dans la prise en charge des tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM) et infiltrant le muscle vésical (TVIM).

Méthodes

Une revue systématique (Medline) de la littérature de 2015 à 2018 a été conduite par le ccAFU concernant les éléments du diagnostic, les options de traitement et la surveillance des TVNIM et TVIM, en évaluant les références avec leur niveau de preuve.

Résultats

Le diagnostic de TVNIM (Ta, T1, CIS) se fait après une résection tumorale complète et profonde. L’utilisation de la fluorescence vésicale et l’indication d’un second look (4 à 6 semaines) contribuent à améliorer le diagnostic initial. Le risque de récidive et/ou progression tumorale est évalué en utilisant le score EORTC. La stratification des patients en faible, intermédiaire et haut risque permet de proposer le traitement adjuvant : instillations endovésicales de chimiothérapie (postopératoire immédiate, schéma d’attaque) ou de BCG (schéma d’attaque et d’entretien), voire l’indication d’une cystectomie pour les patients résistant au BCG. Le bilan d’extension d’une TVIM repose sur l’uro-scanner couplé au scanner thoracique. L’IRM pelvienne multiparamétrique peut être une alternative. La cystectomie associée à un curage ganglionnaire étendu est le traitement de référence des TVIM non métastatiques. Elle doit être précédée d’une chimiothérapie néoadjuvante à base de sels de platine chez les patients en bon état général avec une fonction rénale satisfaisante. Une entérocystoplastie est proposée chez l’homme et la femme en l’absence de contre-indications et lorsque la recoupe urétrale est négative à l’examen extemporané ; sinon l’urétérostomie cutanée transiléale est le mode de dérivation urinaire recommandé. L’inclusion de tous les patients dans un protocole de RAAC (récupération améliorée après chirurgie) est recommandée. Pour les TVIM métastatiques, une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine (GC ou MVAC) est recommandée, si l’état général (PS>1) et la fonction rénale (clairance>60mL/min) l’autorisent (50 % seulement des cas). En deuxième ligne de traitement, l’immunothérapie par pembrolizumab a démontré un bénéfice en survie globale.

Conclusion

Cette actualisation des recommandations françaises doit contribuer à améliorer non seulement la prise en charge des patients, mais aussi le diagnostic et la décision thérapeutique des TVNIM et TVIM.

Préambule

Introduction

Tumeur de vessie n'infiltrant pas le muscle

Primo diagnostic

Classification pronostique et traitement adjuvant

Surveillance des TVNIM

Traitement des récidives de TVNIM

Tumeurs de vessie infiltrant le muscle

Diagnostic

Bilan d'extension

TVIM localisées

TVIM avec envahissement ganglionnaire

Traitement et suivi des TVIM métastatiques

Déclaration de liens d'intérêts

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	Préambule

Les grades des niveaux de preuve des recommandations sont désormais symbolisés par un code couleur comme expliqué ci-dessous :

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	Introduction

La dénomination TVNIM est utilisée pour les tumeurs de vessie (TV) n'infiltrant pas le muscle et celle de TVIM en cas d'infiltration tumorale du detrusor. La classification TNM 2017 fait référence (Tableau 1) [1].

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	Tumeur de vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM)


	Primo diagnostic

Modalités diagnostiques

Épidémiologie - facteurs de risque

Une TV est diagnostiquée ou traitée dans le monde chez 2,7 millions de personnes chaque année et elles apparaîssent après 60 ans dans la majorité des cas [2, 3]. En France, cette pathologie, avec 12 305 nouveaux cas estimés en 2015 dont 80 % chez l'homme, occupe la 4^e place en incidence et 7^e rang des décès tous cancers confondus (InVs 2015) et constitue le second cancer urologique après celui de la prostate. Les TV sont responsables de 3 % des décès par cancer. Leur incidence est en augmentation d'environ 1 % par an, avec une croissance plus importante chez la femme que chez l'homme.

La prévention des TV repose sur la lutte active contre son principal facteur de risque, l'intoxication tabagique [4, 5, 6]. La sédentarité, le syndrome métabolique et des apports hydriques supérieur à 2 litres/jour ont également été associés à une augmentation du risque de TV [7, 8, 9]. Dans une population à risque de TV du fait d'une exposition professionnelle antérieure motivant un dépistage ciblé, les recommandations de la Société française de médecine du travail, en collaboration avec la Société française du cancer et l'Association française d'urologie préconisent de mettre en place les examens de dépistage 20 ans après le début de l'exposition au cancérogène vésical. Le protocole de surveillance médicale proposé est résumé dans l'algorithme de la Figure 1.

Figure 1

Figure 1.

Stratégie de surveillance médicale pour les professionnels à risque de TV.

Symptômes

L'hématurie macroscopique, souvent terminale, est le signe clinique le plus fréquent. Des signes d'irritation vésicale (pollakiurie, impériosité mictionnelle, brûlure urinaire), en l'absence d'infection urinaire, sont observés dans 4 à 20 % des cas [1, 10] (niveau de preuve 4).

Bilan d'extension

Endoscopie diagnostique

La cystoscopie diagnostique est habituellement réalisée par fibroscopie sous anesthésie locale. Il est possible de dépister et traiter ou de ne pas dépister les bactériuries avant une cystoscopie diagnostique (niveau de preuve 3) [11]. Cette endoscopie est indiquée en cas de suspicion de tumeur vésicale, lorsque l'échographie est négative. Sa sensibilité est alors de 71 % et sa spécificité de 72 % [1]. La fibroscopie permet de préciser le nombre, la taille, la topographie, l'aspect de la tumeur et de la muqueuse vésicale (niveau de preuve 3). Lorsque le patient est adressé avec une échographie décrivant une TV, la cystoscopie diagnostique avant la résection endoscopique est optionnelle. L'utilisation de la fluorescence vésicale en lumière bleue par hexaminolévulinate ou de l'imagerie en bandes spectrales étroites (Narrow-Band Imaging) lors de la cystoscopie diagnostique améliore significativement la détection de lésions tumorales (Ta, T1) et plus particulièrement du carcinome in situ [12, 13, 14]. Dans le cas de la fluorescence, le gain est cependant moindre lors d'une fibroscopie qu'avec l'emploi d'un endoscope rigide (niveau de preuve 3). L'intérêt de son utilisation au cours de l'endoscopie diagnostique initiale n'est pas démontré dans la mesure où la résection endoscopique de tumeur de vessie (RTUV) sera elle-même faite en fluorescence.

Échographie de l'appareil urinaire

L'échographie de l'appareil urinaire est réalisée avec une sonde abdominale de type curviligne (2-5MHz). Elle est principalement réalisée dans le cadre d'un bilan d'hématurie et dans cette indication une étude portant sur 1007 patients a montré une Se=63 % et une Sp=99 % pour la détection des tumeurs urothéliales vésicales [15]. Les performances de cet examen dépendant du morphotype du patient, de l'état de la réplétion vésicale et de l'expérience de l'opérateur, une échographie normale ne permet pas d'éliminer le diagnostic et incite à compléter le bilan par une cystoscopie (niveau de preuve 3).

Examen tomodensitométrique (TDM) : uro-TDM

Il étudie l'ensemble de l'appareil urinaire par plusieurs acquisitions réalisées avant et après injection de produit de contraste et comporte obligatoirement une étude à la phase excrétoire de l'élimination du produit de contraste. Il n'y a actuellement pas de consensus sur les protocoles d'acquisition notamment sur la question de la double injection de produit de contraste (split bolus) qui permet de diminuer le nombre d'acquisitions et par conséquent l'irradiation de l'examen.

Il est indiqué dans les bilans d'hématurie et dans les bilans de tumeur urothéliale avérée présentant un risque ou une suspicion d'infiltration musculaire et/ou un risque significatif d'atteinte des voies excrétrices supérieures : localisation trigonale [16], cytologie de haut grade, atteinte vésicale volumineuse ou multifocale (niveau de preuve 2).

Les performances de l'uro-TDM pour la détection des lésions urothéliales vésicales varient selon les études avec des Se=64-95 % et Sp=83-99 % [17, 18, 19, 20, 21, 22, 23].

Imagerie par résonnance magnétique (IRM) : uro-IRM

L'uro-IRM est une alternative intéressante à l'uro-TDM notamment en cas de contre-indication dans la mesure où elle permet également d'étudier l'ensemble de l'appareil excrétoire urinaire. Idéalement réalisée avant toute résection, son intérêt particulier réside dans la contribution des séquences d'imagerie fonctionnelle de perfusion (DCE) et de diffusion (DWI) qui améliorent de façon significative les performances de l'examen [24, 25, 26, 27, 28] (niveau de preuve 3). Une méta-analyse a montré que la séquence DWI à elle seule présente des performances diagnostiques de Se=95 % et Sp=85 % pour la détection des lésions vésicales [29]. Concernant la stadification locale (T) : 2 méta-analyses récentes ont montré des Se de 90 et 92 % et des Sp de 87 et 88 % pour faire la différence entre TVNIM et TVIM [30, 31].

Cytologie urinaire

La cytologie urinaire est, avec la cystoscopie, un des examens de référence pour la détection et la surveillance des TVNIM, notamment de haut grade. La cytologie urinaire a une sensibilité élevée pour la détection des cellules tumorales de haut grade (avec une sensibilité de plus de 90 % dans la détection du CIS [1] mais a une faible sensibilité pour les tumeurs de bas grade (niveau de preuve 2). Une cytologie urinaire positive peut indiquer la présence d'une tumeur n'importe où dans la voie excrétrice urinaire [32]. Une cytologie négative n'exclut pas la présence d'une tumeur.

Depuis Décembre 2015, une nouvelle classification mondiale de cytologie urinaire a été publiée [33]. La nécessité d'une terminologie consensuelle pour les résultats de cytologie urinaire était devenue indispensable, notamment car les termes de cytologie positive ou négative sont insuffisants. La terminologie suivante doit être employée (classification de PARIS système 2015) :

•	matériel satisfaisant ou non satisfaisant pour évaluation (préciser la cause) ;
•	cytologie négative (négative pour le carcinome urothélial de haut grade) ;
•	présence de cellules urothéliales atypiques ;
•	présence de cellules urothéliales suspectes de carcinome urothélial de haut grade ;
•	carcinome urothélial de haut grade ;
•	néoplasie urothéliale de bas grade ;
•	autres catégories (cancers primitifs et métastatiques et autres lésions).

Marqueurs urinaires

Aucun marqueur urinaire n'est actuellement recommandé pour une utilisation diagnostique en pratique clinique [34].

Résection transurétrale de vessie (RTUV) initiale

Principes techniques et critères qualitatifs de la RTUV

Le diagnostic de la TV dépend principalement de l'examen histologique de la totalité de la lésion réséquée. Il est recommandé de réaliser auparavant un ECBU afin d'éliminer une infection urinaire [11]. La cartographie des lésions est essentielle. Elle précise le nombre de tumeurs, leur topographie par rapport à l'urètre prostatique et aux orifices urétéraux, leur taille et leur aspect (pédiculé ou sessile). La résection doit être complète et profonde (présence de faisceaux du détrusor) (niveau de preuve 2). L'absence de muscle sur les copeaux de résection est associée à un risque significativement plus élevé de maladie résiduelle et de récidive précoce en cas de tumeur pT1 et/ou de haut grade [1]. La RTUV doit être faite en monobloc, dans la mesure du possible, emportant du détrusor sous-jacent pour permettre une meilleure analyse tumorale et potentiellement, améliorer la qualité de la résection (niveau de preuve 3) [35]. Deux méta-analyses récentes ont évalué l'intérêt de la résection monobloc. La première, portant sur 7 études dont 1 prospective et randomisée, a montré une réduction de la durée de sondage et d'hospitalisation et une réduction du risque de récidive à 2 ans associés à la résection monobloc [36]. La seconde méta-analyse, incluant 22 études dont 2 prospectives et randomisées, a montré que pour des tumeursâ‰¤3cm, la résection monobloc améliorait la qualité du prélèvement chirurgical et pourrait améliorer l'exhaustivité de la résection, sans en modifier la morbidité [37]. Le bénéfice attendu sur la réduction du risque de récidive tumorale n'a pas pu être démontré au travers des résultats disponibles dans cette méta-analyse (niveau de preuve 2). La technique de résection de référence est l'électrocoagulation monopolaire [38] (niveau de preuve 3). Les biopsies randomisées de la muqueuse optiquement saine ne sont plus réalisées en routine, car la probabilité de détecter des lésions de carcinome in situ associé est très faible (<2 %) (niveau de preuve 2). Elles sont en revanche indiquées en cas de cytologie urinaire positive sans lésion visible ou en cas de zones optiquement anormales évoquant un carcinome in situ. Une étude de phase III comparant une irrigation continue de sérum physiologique à un débit de 2000mL/h la première heure puis 1000mL/h pendant 2heures et 500mL/h jusqu'à la 18^e heure à une IPOP de MMC n'a pas mis en évidence de différence de l'effet prophylactique vis-à-vis de la récidive des TVNIM de risque faible et intermédiaire [39] (niveau de preuve 2).

Utilisation de la luminofluorescence vésicale

Deux méta-analyses des données globales de respectivement 14 essais de phase II et 4 essais de phase III et une étude rétrospective ont été rapporté par Chou et al. [40] et Gakis et al. [41] et ont été poolées par Tran et al. pour les autorités de santé Canadienne [42]. Elles montrent une réduction significative de 38 %, 24 % et 25 % du risque de récidive à 3, 12 mois et au-delà de 12 mois respectivement avec l'hexaminolévulinate. Le niveau de preuve était faible en raison des biais de performance des publications. Une réduction de 49 % du risque de progression vers une TVIM a été rapportée avec un niveau de preuve modéré (niveau de preuve 2). Ces méta-analyses ne permettaient pas de définir les caractéristiques des tumeurs des patients chez qui l'hexaminolévulinate a apporté une réduction de la survie sans récidive et/ou sans progression.

La méta-analyse des données brutes de 9 études sur l'utilisation de la fluorescence vésicale en lumière bleue après instillation préopératoire d'hexaminolévulinate a montré un bénéfice pour [43] :

•	la détection des lésions tumorales (pTa, pT1) lors des toutes les premières RTUV (sauf en cas de tumeur unifocale <3cm avec cytologie urinaire normale) (niveau de preuve 2) ;
•	la détection des lésions de CIS (notamment lorsque la cytologie urinaire est suspecte de présence d'une tumeur de haut grade et la cystoscopie en lumière blanche ne révèle pas de lésion papillaire) (niveau de preuve 2).

Lorsqu'elle est disponible, la luminofluorescence vésicale par hexaminolévulinate est donc recommandée lors de la première résection (outil diagnostique) de TVNIM pour la recherche de CIS primitif (niveau de preuve 2). Une étude de coût-efficacité appliquée au système français a mis en évidence un gain QALY (indicateur économique visant à estimer la valeur de la vie) à l'utilisation de la luminofluorescence vésicale par hexaminolévulinate dès la première RTUV de toute TVNIM [44].

Utilisation du Narrow-Band Imaging (NBI) pendant la RTUV

La méta-analyse des résultats de 6 études sur l'utilisation de la magnification optique par NBI lors de la RTUV a montré un bénéfice pour réduire le risque de récidive tumorale à 3 mois, 1 et 2 ans [45] (niveau de preuve 2). La qualité des données issues de ces études ne permettait pas de définir quels patients bénéficient de la résection avec NBI et la méthodologie des 5 essais randomisés inclus dans la méta-analyse induit des biais en faveur d'une meilleure détection tumorale dans les bras traités avec NBI.

Instillation postopératoire précoce de mitomycine C (IPOP)

Après la RTUV, IPOP de Mitomycine C (MMC) est une option thérapeutique, en respectant systématiquement les contre-indications (hématurie et perforation vésicale) (niveau de preuve 2) [46]. Compte tenu de complications graves, mais rares (nécrose vésicale), il convient de toujours bien évaluer la balance bénéfice-risques pour le patient. L'IPOP doit être réalisée idéalement dans les 2 premières heures ou, au plus tard, dans les 24heures qui suivent la RTUV (niveau de preuve 2). Une alcalinisation urinaire est nécessaire. Elle diminuerait ainsi le risque de récidive tumorale à 1 et 5 ans de 35 % et 14 % respectivement [47]. La méta-analyse des données individuelles de 2278 patients inclus dans des études sur l'utilisation d'IPOP (de MMC, gemcitabine ou pirarubicine) a montré un bénéfice en réduction de 32 % du risque de récidive ultérieure après la première résection de primodiagnostic de TVNIM dont le score EORTC est<5, soit [47] :

•	au maximum 7 tumeurs,<3cm et supposément pTaGâ‰¤2 ou T1G1 ;
•	une tumeur unique3cm et supposément pTaGâ‰¤2 ou T1G1 ;
•	une IPOP de mitomycine C est recommandée après la première résection de primo-diagnostic de TVNIM, lorsque la cytologie urinaire pré opératoire a éliminé une tumeur de haut grade (niveau de preuve 1).

RTUV de réévaluation

Une RTUV de réévaluation systématique (dite de « second look ») dans un délai de 2 à 6 semaines est recommandée en cas :

•	de tumeur de stade pT1 ;
•	de tumeur volumineuse et/ou multifocale (résection incomplète) ;
•	ou d'absence de muscle identifié sur la pièce de résection initiale (sauf en cas de pTa de bas grade).

L'objectif de cette réévaluation endoscopique et histologique est de permettre une stadification plus précise de la tumeur, d'améliorer la sélection (et donc la réponse) des patients au traitement endovésical, de réduire la fréquence des récidives et de retarder la progression de la tumeur (niveau de preuve 2) [48, 49].

Compte rendu anatomopathologique

Le diagnostic de TVNIM impose l'examen de la totalité des copeaux de résection. Les éléments suivants doivent figurer dans le compte-rendu anatomopathologique :

•	macroscopie : matériel adressé, description, taille de la tumeur ;
•	histologie : type histologique (Tableau 2), stade, grade, présence de carcinome in situ, envahissement lymphovasculaire, présence de la musculeuse, nécrose tumorale, variant histologique, lésions associés (lésions planes, inflammatoires).

Le grade cellulaire et le stade tumoral sont les deux critères fondamentaux dans la prise en charge ultérieure. Concernant le stade, l'OMS 2016 recommande de sous-stratifier le stade des carcinomes urothéliaux pT1, sans indiquer quelle méthode à employer [50]. Le ICCR (International Collaboration on Cancer Reporting) a recommandé 3 méthodes :

•	extension en millimètres en largeur et/ou ;
•	extension en profondeur ou ;
•	pT1a/b, infiltration tumorale au-dessus (a) ou en dessous (b) de la muscularis mucosae.

Concernant le grade, la référence actuelle pour le grading des tumeurs urothéliales demeure la classification OMS 2016. Celle-ci majore la proportion de carcinomes de haut grade par rapport à la classification OMS 73 (Figure 2).

Figure 2

Figure 2.

Correspondance entre du grade tumoral entre classification OMS 1973 et 2016.

Dans la nouvelle classification, on distingue les TVNIM de bas grade et de haut grade.

En pratique, la classification OMS 2016 (niveau de preuve 3) :

•	paraît plus en adéquation avec les marqueurs tumoraux vésicaux ;
•	décrit de façon exhaustive les différents « variants » des tumeurs urothéliales infiltrantes.

Ces contingents variants pouvant modifier la prise en charge diagnostique et thérapeutique [50]. Les sous types reconnus sont :

•	le carcinome urothélial avec différentiation épidermoïde, glandulaire et trophoblastique ;
•	le CU en nid, qui a été enrichi par un sous-groupe le carcinome urothélial à grands nids ;
•	le CU microcystique ;
•	le CU micropapillaire ;
•	le CU lymphoépithélioma-like, qui a été mis dans le même groupe que le carcinome urothélial plasmocytoïde. Dans ce groupe se trouve aussi nouvellement le carcinome urothélial en bague à châtons, qui figurait avant dans les adénocarcinomes. Il s'y associe le carcinome urothélial diffus ;
•	le CU riche en lipide ;
•	le CU à cellules claires, qui ne doit pas être considéré comme un carcinome de type Müllerien ;
•	le CU à cellules géantes ;
•	le CU sarcomatoïde ;
•	le CU peu différencié ;
•	une entité des tumeurs de type Müllerienne a été ajoutée comportant l'adénocarcinome à cellules claires et le carcinome endométroïde.

L'évaluation du stade tumoral (TNM) sera également réalisée sur le matériel de résection, mais avec quelques réserves :

•	ne permet pas de statuer sur la profondeur de l'infiltration du muscle, c'est-à-dire de séparer les T2a des T2b (donnée obtenue uniquement lors de l'analyse de la pièce de cystectomie) ;
•	la résection ne permet pas d'aller au-delà du stade « pT2 au moins ». En effet, la présence d'îlots de tissu adipeux ne signifie pas que la séreuse soit infiltrée, car du tissu adipeux peut être présent au sein de la musculeuse et du chorion ;
•	la présence d'emboles vasculaires ne modifie pas le stade, mais doit être précisée car sa valeur pronostique est reconnue (niveau de preuve 3) [51].

La description endoscopique de(s) tumeur(s) et l'analyse des prélèvements issus de la RTUV, complétée par une seconde RTUV de réévaluation selon les indications mentionnées ci-dessus, permettent de différencier TVNIM/TVIM et de classer la tumeur dans un des trois groupes de risque évolutif (Figure 3).

Figure 3

Figure 3.

Algorithme de prise en charge des TVNIM.


	Classification pronostique et traitement adjuvant

Classification pronostique

Le traitement des TVNIM dépend du risque de récidive, de progression et d'échec du traitement de la tumeur après résection complète initiale en un ou plusieurs temps. La re-résection est indispensable pour les tumeurs présentant un haut risque ou plus. Elle permet l'évaluation du risque peut être réalisée à l'aide des tables de l'EORTC [52] ou du CUETO [53] mais aucune n'est unanimement acceptée car elles surévaluent le risque de progression par rapport aux pratiques actuelles et leur utilisation est peu adaptée à la pratique clinique. Une stratification actualisée a été établie dans le Tableau 3.

Tumeurs de faible risque

Elles correspondent aux tumeurs urothéliales pTa de bas grade, unifocales et de moins de 3cm sans antécédent de tumeur de vessie. Elles ont un risque de récidive et de progression qui est faible. Outre une IPOP, elle ne nécessite aucun traitement complémentaire (niveau de preuve 2) [47].

Tumeurs de risque intermédiaire

Elles correspondent à toutes les autres tumeurs urothéliales pTa de bas grade qui ne présentent aucun des critères de haut risque ou très élevé. Ces tumeurs ont un risque de progression faible mais un risque de récidive élevé. Leur traitement fait appel aux instillations endovésicales par chimiothérapie [1] ou à la BCG-thérapie avec un entretien de 1 an [54] pour diminuer le risque de récidive. Le BCG est plus efficace sur le risque de récidive, mais son profil de tolérance étant moins bon et le risque de progression étant faible, on propose habituellement la MMC en première intention et le BCG en cas d'échec [1].

Tumeurs de haut risque

Elles ont au moins un des facteurs de risque suivant : stade pT1, grade élevé, présence de carcinome in situ (CIS). Ces tumeurs ont un risque de récidive et de progression élevé. Leur traitement fait appel aux instillations endovésicales par BCG-thérapie avec un entretien de 3 ans [1, 54].

Tumeurs de très haut risque

Elles ont un risque de progression très élevé et précoce, soit parce que la probabilité d'éradication complète avant traitement est faible, soit parce qu'elles sont très agressives, qu'elles présentent un risque d'échec du traitement endovésical élevé ou qu'il existe un risque d'envahissement ganglionnaire dès le stade pT1.

Il s'agit des tumeurs combinant l'ensemble des facteurs de risque (pT1 de haut grade avec Cis), des tumeurs avec envahissement lymphovasculaire et des tumeurs non urothéliales ou présentant des formes anatomopathologiques agressives (Tableau 2). Sont également considérées à très haut risque les tumeurs de haut risque non re-réséquées ou persistantes après le traitement de première ligne (induction par BCG). On peut recourir à la cystectomie de première intention pour les traiter après avoir discuté de la morbidité de l'intervention avec le patient.

Traitements endovésicaux adjuvants

Le traitement adjuvant vise à réduire le risque de récidive pour les tumeurs intermédiaires, et de progression pour les tumeurs à haut risque. Le caractère incomplet de la résection est le facteur de risque d'échec le plus important. C'est plus souvent le cas lorsque le muscle n'a pas été vu, que la taille tumorale est>3cm ou que la tumeur est multifocale. A contrario, le taux de récidive ou de progression après traitement endovésical est minimal lorsque la RTUV de "second look" ne met pas en évidence de tumeur ou seulement des lésions pTa de bas grade [1, 55].

Chimiothérapie endovésicale

Mitomycine (MMC)

Le traitement classique est de 8 instillations de 40mg (instillation hebdomadaire) dans 40mL (1mg/mL), suivies ou non d'instillations mensuelles pendant 1 an maximum (traitement d'entretien). La MMC avec entretien réduit le risque de récidive de 30 % par rapport aux instillations de BCG sans entretien.

L'efficacité de la MMC dépend de son mode d'utilisation et de sa concentration. Les instillations à la dose de 2mg/mL sont plus efficaces mais moins bien tolérée et ne seront pas proposée en première intention. Il est recommandé de faire (niveau de preuve 2) [1, 56] :

•	une réduction de la diurèse 8heures avant l'instillation ;
•	une alcalinisation des urines (pH>6).

Après l'instillation, pour chaque miction survenant dans les 6heures, il est nécessaire de neutraliser les urines par 200mL d'eau de Javel prête à l'emploi [56]. La première miction après l'instillation, dans les deux premières heures, se fera sur le lieu même de l'instillation. Les autres mictions peuvent raisonnablement avoir lieu au domicile du patient.

Autres drogues

L'épirubicine, la doxorubicine et le thiotepa ont également l'AMM en France pour les instillations endovésicales et ont fait la preuve de leur efficacité. Toutefois elles ont été moins étudiées, n'ont pas été comparées et leur tolérance est moins bonne que la MMC. Les doses sont similaires à celles de la MMC (50mg dans 40 ou 50mL) [1].

Pour les patients de risque intermédiaire, la gemcitabine endovésicale est plus efficace que la MMC avec un meilleur profil de tolérance et d'une efficacité comparable au BCG. Pour les patients de haut risque, la gemcitabine apparaît moins efficace sauf pour les patients réfractaires au BCG [57] (niveau de preuve 2). La gemcitabine n'a toutefois pas d'AMM en France pour ces indications.

Thermochimiothérapie

La thermochimiothérapie est un traitement en cours d'évaluation. Cette modalité de traitement fait appel à un dispositif maintenant la MMC à 40-44°C pendant la toute la durée de l'instillation (1heure). La pénétration et l'efficacité de la MMC en est améliorée avec une tolérance satisfaisante. Deux dispositifs sont commercialisés. Le dispositif d'échauffement vésical par micro-onde délivré au moyen du cathéter vésical (Synergo®, Amstelveen, The Netherlands) a démontré une efficacité supérieure à la MMC seule avec une diminution de 59 % du risque de récidive et une efficacité équivalente au BCG associée à une morbidité supérieure au BCG dans une étude randomisée de phase III incluant des TVNIM de risques intermédiaire et élevé [58]. Le dispositif d'échauffement extravésical et de circulation en circuit fermé de la solution de MMC (HIVEC®, Wheathampstead, United Kingdom) a démontré une efficacité dans une étude randomisée de phase II incluant des TVNIM de risque intermédiaire [59]. Lorsqu'elle est disponible, cette modalité peut être proposée pour les TVNIM de risque intermédiaire (niveau de preuve 2) après échec de la MMC et du BCG, ou pour les TVNIM de haut risque en l'absence de disponibilité du BCG ou d'intolérance lorsqu'un traitement conservateur est retenu (niveau de preuve 4).

Immunothérapie endovésicale par BCG

Modalités d'administration

Le BCG ne sera débuté qu'après cicatrisation vésicale, généralement 2 à 4 semaines après la résection et au plus tard au bout de 6 semaines et en l'absence de toute tumeur résiduelle. Le traitement d'induction comporte 6 instillations intravésicales hebdomadaires d'idéalement 2heures. Le traitement d'entretien est recommandé dans tous les cas et comporte 3 instillations hebdomadaires à 3, 6 et 12 mois de la résection pour les tumeurs de risque intermédiaire (entretien d'un an) poursuivies tous les 6 mois jusqu'au 36ème mois pour les tumeurs à haut risque (entretien de 3 ans) (niveau de preuve 1) [1, 54].

Contre-indications

Le BCG ne doit pas être administré dans les cas suivants.

Contre-indications formelles

Elles sont :

•	antécédent de réaction systémique au BCG (infection d'organe ou septicémie à BCG) ;
•	déficit immunitaire sévère ;
•	cystite radique sévère ;
•	tuberculose active.

Contre-indications relatives

Elles sont :

•	persistance d'effets secondaires liés à la précédente instillation au moment de la nouvelle instillation (stade 3) ;
•	infection des voies urinaires symptomatique ;
•	absence ou incertitude de l'intégrité de l'urothélium (hématurie macroscopique, sondage traumatique, les 2 à 4 semaines qui suivent un geste sur le bas appareil urinaire).

Des études avec de petits échantillons de patients ont rapporté l'absence d'augmentation des effets secondaires et une efficacité maintenue en cas d'antécédent de radiothérapie de l'aire vésicale sans cystite radique, ou en cas de déficit immunitaire modéré (traitement immunosuppresseur, HIV avec charge virale bien contrôlée). En l'absence d'alternative thérapeutique, il est recommandé d'y associer des mesures prophylactiques maximales qui pourront être ajustée à la tolérance observée (stade 2) (niveau de preuve 3) [56]. L'hématurie microscopique, la leucocyturie et la bactériurie asymptomatique ne sont pas des contre-indications à la réalisation des instillations de BCG et ne nécessitent pas de traitement (niveau de preuve 3) [60].

Recommandations de bonne pratique des traitements endovésicaux

Prévention et prise en charge des effets secondaires

La prise en charge des effets secondaires est basée sur des avis de groupes experts (IBCG, CCAFU) et doit être adaptée à leur sévérité [56]. On distingue (Tableau 4) les effets secondaires mineurs pour lesquels la poursuite du BCG est possible sous réserve de la mise en place de mesures symptomatiques, prophylactiques ou d'une interruption temporaire du BCG, des effets secondaires majeurs pour lesquels l'arrêt du BCG est le plus souvent définitif. Outre l'interrogatoire, il est recommandé d'utiliser une check-list ou un autoquestionnaire avant chaque instillation pour l'évaluation des effets secondaires.

Les effets secondaires mineurs (Tableau 5) peuvent être classés en 3 stades de sévérité dont dépend leur prise en charge.

Les effets secondaires majeurs correspondent aux effets secondaires de stade 4 de sévérité. Ils sont généralement secondaires à un passage systémique du BCG. La présence de symptômes faisant évoquer ces affections doit faire interrompre les instillations et envisager une hospitalisation et une prise en charge spécialisée. Le traitement comprend généralement un traitement par corticoïdes à forte dose et une antibiothérapie anti tuberculeuse.

Autres aspects

La persistance d'une hématurie ou de signes urinaires isolés résistants au traitement doit faire suspecter une récidive tumorale ou une complication et envisager la réalisation d'une cystoscopie (niveau de preuve 4). Lorsqu'une diminution de dose est envisagée, elle ne doit pas être réalisée à moins d'1/3 de la dose normale car le BCG est alors très peu efficace, sans diminution des effets secondaires (niveau de preuve 1). Les corticoïdes (0,5-1mg/jour) sont généralement administrés sur une période de moins de 15jours, jusqu'à la disparition des symptômes (niveau de preuve 4). Les instillations de BCG sont inefficaces en cas de résection incomplète macroscopiquement. Les différentes souches de BCG ne sont pas similaires sur le plan génomique. Une seule étude randomisée était en faveur d'une légère supériorité de la souche Connaught sur la souche Tice (niveau de preuve 2). Toutefois les limites de l'étude ne permettent pas à ce jour de privilégier une souche par rapport à une autre.


	Surveillance des TVNIM

La surveillance des TVNIM est indispensable car le risque de récidive est élevé. Les modalités de surveillance sont basées sur des études rétrospectives et des avis d'expert (Tableau 6) [52].

TVNIM de faible risque : les récidives dans ce groupe sont presque toujours des tumeurs de bas grade dont le risque de progression est quasiment nul.

TVNIM de risque intermédiaire : ce groupe est caractérisé par un fort risque de récidive mais un faible risque de progression. Les facteurs associés aux récidives sont par ordre décroissant d'importance : la multifocalité, un taux de récidive>1 par an et la taille>3cm. Le risque peut être calculé à l'aide des tables de l'EORTC [52].

TVNIM de haut risque : le risque de progression est particulièrement important les deux premières années où la surveillance doit être trimestrielle. Le rythme diminue ensuite progressivement.

Modalités

Cystoscopie et biopsies

La surveillance est principalement basée sur la cystoscopie qui ne peut être remplacée par aucune autre modalité de diagnostic. La cystoscopie à 3 mois est indispensable et a un rôle pronostique important afin de ne pas méconnaître une tumeur résistante au traitement. Des biopsies systématiques couplées à la cystoscopie sont recommandées à 3 mois lorsque du Cis était présent au diagnostic afin de vérifier l'efficacité du traitement par BCG. Elles seront également réalisées en cas de lésions suspectes en cystoscopie, sauf en cas de tumeur de faible risque où une électro fulguration est possible. Après 5 ans, les récidives des TVNIM de faible risque sont rares ou peu menaçantes et la surveillance par cystoscopie peut être interrompue. Les TVNIM de risque intermédiaire progressent rarement après 10 ans et leur surveillance peut être interrompue ou faire appel à des modalités moins invasives telles que l'échographie. La surveillance est poursuivie à vie pour les TVNIM de haut risque, ou lorsque l'intoxication tabagique est maintenue. La Figure 4 résume le calendrier de suivi en fonction du risque. Une étude de phase 3 portant sur 304 patients a évalué le gain diagnostic associé à l'utilisation de la fluorescence vésicale en lumière bleue après instillation d'hexaminolévulinate [61], montrant un gain de diagnostic chez 20,6 % des patients, dont une détection de CIS dans 61 % des cas. Le taux de faux positif rapporté à l'utilisation de la fluorescence vésicale en lumière bleue a été de 9,1 % et était comparable à celui rapporté à la lumière blanche. La morbidité associée à l'utilisation de la fluorescence vésicale en lumière bleue a été de 2 %, consistant en des dysuries et douleurs urétrale de grade 1-2. Cette étude isolée ne permet pas de recommander l'utilisation de la fluorescence vésicale en lumière bleue pour la fibroscopie de suivi des patients atteints de TVNIM (niveau de preuve 3).

Figure 4

Figure 4.

Calendrier de traitement endovésical et de suivi des TVNIM en fonction de leur groupe de risque.

Cytologie urinaire et marqueurs

La cytologie urinaire est utile pour le diagnostic des tumeurs de haut grade. Les TVNIM de faible risque progressent rarement vers ces tumeurs. La surveillance par cytologie est donc inutile dans ce groupe. Pour les autres groupes en revanche elle est systématiquement associée à la cystoscopie. Une cytologie urinaire positive isolée doit faire rechercher un carcinome in situ ou une tumeur du haut appareil urinaire. Aucun autre marqueur urinaire n'est aujourd'hui recommandé pour la surveillance [1].

Uro-TDM

La plupart des tumeurs de la voie excrétrice (TVES) chez les patients suivis pour une TV sont diagnostiquées à cause de symptômes et pas sur l'imagerie réalisée de façon systématique. Globalement environs 5 % des patients seront concernés au cours de leur suivi. Les facteurs de risque principaux sont les tumeurs de haut grade et les tumeurs multifocales, en particulier celles touchant le trigone [1].


	Traitement des récidives de TVNIM

Récidive d'une TVNIM initialement classée comme de faible risque

Principes techniques

Place de la surveillance active

La surveillance active d'une récidive d'une TVNIM initialement classée comme de faible risque ou intermédiaire a été évaluée dans le cadre de deux études prospectives. Les critères d'inclusions et de maintien dans le protocole de surveillance étaient un nombre maximal de 5 tumeurs et une taille tumorale maximum de 1cm, associé à une cytologie urinaire négative pour un carcinome urothélial de haut grade. La surveillance consistait en une cytologie urinaire et une cystoscopie trimestrielle la première année puis semestrielle ensuite. La RTUV a été évitée dans l'année suivant l'inclusion chez 55 % et 60 % des patients respectivement dans l'étude espagnole [62] et italienne [63] sans compromettre le pronostic carcinologique des patients surveillés. Eu égard à ces données, la surveillance active peut être proposée en option aux patients répondant présentant une récidive après plus d'un an de suivi d'une TVNIM pTa de bas grade, d'au maximum 5 tumeurs, de tailleâ‰¤1cm, ayant une cytologie urinaire normale et acceptant la surveillance plus rapprochée (niveau de preuve 3).

Place de la fulguration

Le traitement chirurgical de référence est la RTUV. Elle doit être associée à un second look en cas de résection incomplète, d'absence de muscle (sauf Ta bas grade ou G1), de pT1. En l'absence d'essai contrôlé randomisé, la fulguration peut être proposée comme une option chirurgicale pour le traitement des récidives papillaires des TVNIM de bas risque (moins de 5 tumeurs ; taille<0,5cm) permettant de diminuer les risques périopératoires (niveau de preuve 3) [64].

Place de la luminofluorescence

La luminofluorescence vésicale par hexaminolévulinate est recommandée lors de la RTUV des récidives de TVNIM initialement de bas risque. L'utilisation de la luminofluorescence associée à la lumière blanche améliore la détection des récidives des TVNIM pour les stades Ta. Cette technique permet une amélioration de la survie sans récidive (niveau de preuve 2) [43].

Instillation postopératoire précoce de mitomycine C

Elle peut être recommandée après la RTUV des récidives de TVNIM initialement de bas risque, sous certaines conditions. La méta-analyse des données individuelles de 2278 patients inclus dans des études sur l'utilisation d'IPOP (de mitomycine, gemcitabine ou pirarubicine) a montré un bénéfice en réduction du risque de récidive ultérieure uniquement en cas de récidive (niveau de preuve 1) [47] :

•	unique ;
•	taille<3cm ;
•	supposément Ta bas grade ou G1-2 (cytologie urinaire négative) ;
•	après un an de rémission (délai sans récidive supérieur à 1 an) ;
•	et l'absence de contre-indication (perforation vésicale, hématurie macroscopique, résection étendue).

Traitement adjuvant à la résection

Le traitement adjuvant dépendra du stade et du grade de la récidive.

Récidive sous la forme d'une TVNIM de risque intermédiaire

Les traitements adjuvants disponibles sont :

•	la chimiothérapie endovésicale (8 instillations hebdomadaires) avec traitement d'entretien (niveau de preuve 1). Les modalités idéales du traitement d'entretien ne sont pas clairement définies, il semble qu'une durée de traitement supérieure à un an ne soit pas justifiée (niveau de preuve 3) [1] ;
•	les instillations de BCG avec un traitement d'entretien pendant 1 an (induction 6 hebdomadaires+entretien 3 hebdomadaires à 3, 6 et 12 mois) (niveau de preuve 1) [1, 54].

Récidive sous la forme d'une TVNIM de haut risque

Dans cette forme de récidive, les instillations endovésicales de BCG sont recommandées (6 instillations hebdomadaires et 3 hebdomadaires à 3, 6, 12, tous les 6 mois pendant 3 ans) [1, 54].

Récidive sous la forme d'une TVNIM de très haut risque

En présence de critères d'agressivité classant cette récidive dans le groupe des TVNIM de très haut risque, une cystectomie précoce peut être proposée. Plusieurs études rétrospectives ont montré un gain de survie spécifique lorsque la cystectomie était réalisée précocement (<3 mois après la RTUV) vs différée (80 % vs 69 % à 5 ans ; 76-78 % vs 51-1 % à 10 ans) [65].

Récidive d'une TVNIM initialement classée comme de risque intermédiaire

Principes techniques

Utilisation de la luminofluorescence

Elle n'est pas recommandée de façon systématique lors de la RTUV des récidives de TVNIM initialement de risque intermédiaire.

La luminofluorescence a amélioré la détection des lésions Ta ainsi que la survie sans récidive dans le groupe des TVNIM de bas risque (voir intertitre Instillation postopératoire précoce de mitomycine C). Ainsi, son utilisation est recommandée uniquement pour les récidives de taille<3cm et présumées de stade Ta et de Bas Grade/G1 (cytologie urinaire négative) (niveau de preuve 2) [43].

Instillation postopératoire précoce de mitomycine C

Elle n'est pas recommandée de façon systématique après la RTUV des récidives de TVNIM initialement de risque intermédiaire.

D'après la dernière méta-analyse [47], l'IPOP a bénéfice en termes de réduction du risque de récidive ultérieur uniquement en cas de récidive (niveau de preuve 1) :

•	unique ;
•	taille <3cm ;
•	supposément Ta bas grade ou G1-2 (cytologie urinaire négative) ;
•	après un an de rémission (délai sans récidive supérieur à 1 an) ;
•	et l'absence de contre-indication (perforation vésicale, hématurie macroscopique, résection étendue).

Traitement adjuvant à la résection

Le traitement adjuvant dépendra du stade et du grade de la récidive.

Récidive sous la forme d'une TVNIM de risque intermédiaire

Les traitements adjuvants disponibles sont :

•	la chimiothérapie endovésicale avec traitement d'entretien en l'absence de prescription antérieure (niveau de preuve 1). Les modalités idéales du traitement d'entretien ne sont pas clairement définies, mais il semble que la durée ne doit pas dépasser 1 an (niveau de preuve 3) [1] ;
•	les instillations de BCG avec un traitement d'entretien pendant 1 an (induction 6 hebdomadaires+entretien 3 hebdomadaires à 3,6 et 12 mois) (niveau de preuve 1) [1, 56].

Récidive sous la forme d'une TVNIM de haut risque

En l'absence de critères d'agressivité (stade pT1 de Haut Grade/G3+CIS, variant histologique de mauvais pronostic) pouvant indiquer une cystectomie précoce, le traitement par instillations endovésicales de BCG est recommandé (6 hebdomadaires et 3 hebdomadaires à 3,6, 12 et tous les 6 mois pendant 3 ans) (niveau de preuve 1) [1, 56].

Récidive d'une TVNIM initialement classée haut risque

Principes techniques

Utilisation de la luminofluorescence

La luminofluorescence est recommandée pour améliorer la détection des lésions planes de CIS lorsque la cystoscopie en lumière blanche ne révèle pas de lésion papillaire. Elle permet de détecter 26,7 % de lésions supplémentaires en comparaison avec la lumière blanche seule et d'améliorer la survie sans récidive. En revanche, la luminofluorescence n'a pas amélioré la détection des lésions papillaires de haut risque et n'a pas réduit leur risque de récidive (niveau de preuve 2) [43].

Instillation postopératoire précoce de mitomycine C

Elle n'est pas recommandée lors de la RTUV des récidives de TVNIM initialement de haut risque (niveau de preuve 1) [47].

Traitement adjuvant à la résection

Le traitement d'une récidive d'une TVNIM initialement classée comme de haut risque et traitée par BCG thérapie adjuvante doit être distinguée en fonction de sa précocité et du grade histologique de la récidive :

Récidive précoce (â‰¤12 premiers mois après RTUV) sous la forme d'une TVNIM de bas grade

Une récidive de bas grade n'est pas considérée comme un échec du BCG. Une étude rétrospective a montré que les récidives de bas grade à 3 mois d'un traitement d'induction par BCG avaient un risque faible de progression. Ainsi un traitement conservateur peut être envisagé par un nouveau cycle d'instillations endovésicales de BCG ou de chimiothérapie (niveau de preuve 3) [66].

Récidive précoce (â‰¤12 premiers mois après RTUV) sous la forme d'une TVNIM de haut grade

Selon la même étude rétrospective, la récidive de lésions de haut grade (pTa, pT1) à 3 mois d'un traitement d'induction par BCG avait un risque de récidive et de progression à 1 an de 62 % et 17 %. Bien que ces données soient rapportées en l'absence de traitement d'entretien de BCG et/ou de 2^e cycle d'induction, le traitement conservateur n'est pas recommandé dans les récidives précoces de haut grade (niveau de preuve 3) [66]. Dans ces situations, la cystectomie totale permet une survie à 5 ans comprise entre 80 et 90 %. Lorsque le traitement radical est décidé, il doit être réalisé sans délai (avant trois mois), car le risque de progression de la maladie vésicale est important (niveau de preuve 2). Les traitements conservateurs par instillations endovésicales sont considérés comme des alternatives possibles en cas de refus ou d'inéligibilité à la chirurgie radicale mais avec des résultats oncologiques inférieurs [1].

Récidive tardive (>12 premiers mois après RTUV) sous la forme d'une TVNIM de bas grade

Une récidive de bas grade tardive n'est pas considérée comme un échec du BCG. Un nouveau cycle d'instillations endovésicales de BCG ou chimiothérapie peut être envisagé (niveau de preuve 3).

Récidive tardive (>12 premiers mois après RTUV) sous la forme d'une TVNIM de haut grade

Lors du premier épisode de récidive, une alternative conservatrice (instillations endovésicales de BCG) peut être proposée à condition que la RTUV de second look ne retrouve pas de tumeur ou uniquement des lésions de bas grade (niveau de preuve 3). La cystectomie totale doit être proposée aux patients lors d'une récidive de haut grade tardive.

Cas particulier du carcinome in situ (CIS) isolé

Utilisation de la luminofluorescence

La luminofluorescence est recommandée pour améliorer la détection des lésions de CIS récidivant. Le taux de détection du CIS (91-97 % vs 23-68 %) et la survie sans récidive ont été améliorés par l'utilisation de la lumière bleue vs la lumière blanche seule (niveau de preuve 1) [43].

Traitement du CIS isolé récidivant

Le traitement endoscopique du CIS doit être complété par des instillations endovésicales de BCG. L'étude du SWOG 8507 a montré que le taux de réponse complète à 6 mois était meilleur qu'à 3 mois (BCG traitement d'induction 68 % vs 55 % ; BCG traitement induction+entretien 84 % vs 57 %) [67].

Il est donc recommandé de faire une réévaluation endoscopique à 3 mois avec des biopsies sensibilisées par luminofluorescence. Si des lésions de CIS persistent, il est recommandé de faire un 2^e cycle d'induction de BCG puis une nouvelle réévaluation endoscopique à 3 mois avec des biopsies sensibilisées par luminofluorescence. Si après ces deux cycles d'induction du CIS est retrouvé sur les biopsies vésicales, il s'agira d'un échec du BCG.

La réponse aux instillations endovésicale de BCG est un facteur pronostic important, 10-20 % des patients répondeurs au BCG auront une progression vers la TVIM contre environ 66 % des patients non répondeurs (niveau de preuve 2) [1]. Une récidive après un an de rémission est un facteur prédictif indépendant de meilleure réponse au traitement.

En cas de récidive, il est recommandé d'éliminer une lésion de l'urètre et/ou du haut appareil urinaire. Une étude rétrospective rapportait plus de 50 % de lésions urétérales ou urétrales associées aux récidives de TVNIM après BCG (niveau de preuve 4) [68].

La cystectomie pour CIS résistant aux traitements conservateurs permet une survie globale à 5 ans comprise entre 75 et 89 % [69]. Lorsque la cystectomie est décidée elle doit être réalisée sans délai (3 mois). En cas de refus ou d'inéligibilité à la cystectomie, un nouveau cycle d'induction de BCG ou l'inclusion dans un essai clinique peut être proposé.

Ce qui a changé entre 2016 et 2018 dans les recommandations des TVNIM.

RTUVLe haut grade tumoral isolé ne constitue pas une indication de RTUV de réévaluation systématique ("second look"). Cette RTUV doit être réalisée dans un délai de 2 à 6 semaines en cas de :tumeur de stade pT1 ;tumeur volumineuse et/ou multifocale (résection incomplète) ;absence de muscle identifié sur la résection initialeTraitements endovésicauxFaire une irrigation postopératoire continue systématique de sérum physiologique pendant les 18h suivant la RTUV des TVNIM de risque faible ou intermédiaire (niveau de preuve 2)

RTUV	Le haut grade tumoral isolé ne constitue pas une indication de RTUV de réévaluation systématique ("second look"). Cette RTUV doit être réalisée dans un délai de 2 à 6 semaines en cas de : tumeur de stade pT1 ; tumeur volumineuse et/ou multifocale (résection incomplète) ; absence de muscle identifié sur la résection initiale
Traitements endovésicaux	Faire une irrigation postopératoire continue systématique de sérum physiologique pendant les 18h suivant la RTUV des TVNIM de risque faible ou intermédiaire (niveau de preuve 2)

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	Tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM)


	Diagnostic

Signes cliniques

Le mode de présentation local des TVIM est comparable à celui des TVNIM. L'hématurie macroscopique est le signe clinique révélateur le plus fréquent. Peuvent s'associer des troubles urinaires du bas appareil, des douleurs pelviennes ou des signes en rapport avec l'obstruction du haut appareil urinaire. Les touchers pelviens permettent d'apprécier le degré d'extension locale en cas de TVIM.

Principes de la résection transurétrale de la vessie (RTUV)

Les principes de la RTUV sont les mêmes que ceux d'une TVNIM et sont décrits dans ce chapitre. La réalisation de biopsies de l'urètre prostatique n'est plus recommandée en pratique courante car elle ne conditionne pas le type de dérivation urinaire choisi [70].

Anatomopathologie

Dans un compte-rendu anatomopathologique doivent figurer les éléments suivants [71] :

•	macroscopie ;
•	matériel adressé, description, taille ;
•	type histologique, stade, grade, présence de carcinome in situ, envahissement lymphovasculaire, nécrose tumorale±lésions associées (lésions planes, inflammatoires) ;
•	présence de la musculeuse sur les copeaux de résection ;
•	les variants de carcinomes urothéliaux et non urothéliaux (généralement de plus mauvais pronostic).

Classification moléculaire

Plusieurs profils d'expression moléculaire ont été décrits pour les TVIM, avec 5 sous-types principaux (luminal, luminal papillaire, luminal infiltré, basal épidermoïde et neuronal) [72]. Cette classification, en cours d'évaluation, pourrait avoir un rôle pronostique et pourrait être prédictive de la réponse aux traitements (chimiothérapie néoadjuvante, immunothérapie) [73]. Cette classification n'est pas encore utilisée en pratique clinique.


	Bilan d'extension

Examens recommandés

Uro-scanner couplé au scanner thoracique

L'uro-TDM avec injection de produit de contraste iodé et temps tardif excrétoire couplé au scanner thoracique est l'examen de référence du bilan d'extension des TVIM (niveau de preuve 2). Bien que l'uro-TDM ne permette pas d'étudier les différentes couches de la paroi vésicale, il participe néanmoins à la stadification locale (T) en recherchant une atteinte de la graisse périvésicale et/ou des organes adjacents. L'efficacité de l'uro-TDM pour la stadification locale varie selon les études entre 55 et 92 % [23, 74, 75, 76, 77, 78]. Les performances de l'examen dans cette indication dépendent du délai avec la résection transurétrale : ainsi dans une étude prospective sur 67 patients Kim et al. retrouve des Se et Sp qui passent respectivement de 89 à 92 % et de 95 à 98 % selon que l'intervalle entre la résection et le scanner est inférieur ou supérieur à 7jours [76].

La stadification ganglionnaire (N) par l'uro-TDM repose uniquement sur des critères morphologiques, notamment de petit axe ganglionnaire et ne permet pas le diagnostic des micro-métastases. Dans les études les plus récentes les Se et Sp pour la détection des N+ varient respectivement entre 30 et 53 % et entre 68 et 100 % [79, 80, 81, 82].

Examens optionnels

IRM pelvienne multiparamétrique

L'IRM est recommandée en cas de contre-indication au scanner avec injection de produit de contraste iodé. Elle peut s'envisager en 1^e intention ou en complément du scanner, notamment en cas de lésion volumineuse pour améliorer le bilan d'extension locale et ganglionnaire, si cela ne retarde pas la prise en charge thérapeutique (niveau de preuve 3). Elle semble permettre une meilleure stadification locale que le scanner (exactitude majorée de 19 % en moyenne) [83]. Elle peut être proposée lorsqu'un traitement radical est envisagé et en particulier chez la femme en cas de préservation génitale [84].

Les séquences d'imagerie fonctionnelle de diffusion (DWI) permettent de générer des mesures quantitatives du phénomène de restriction de diffusion sous la forme de coefficients ADC. De nombreuses études concordantes montrent une corrélation entre le coefficient ADC et le grade cellulaire des lésions [85, 86, 87, 88, 89, 90] ou entre le coefficient ADC et la réponse tumorale à la radio-chimiothérapie [91, 92, 93, 94].

Pour la stadification ganglionnaire (N), une méta-analyse récente retrouve une Sp de 94 % et une Se de 56 % traduisant les difficultés de l'imagerie à diagnostiquer les métastases dans des ganglions de petite taille [95]. Plusieurs études montrent une amélioration de la stadification ganglionnaire et notamment de la Se de l'examen par l'utilisation des séquences DWI [96, 97, 98, 99, 100].

Scintigraphie osseuse et scanner cérébral

La scintigraphie osseuse et le scanner cérébral ne sont recommandés qu'en cas de point d'appel clinique.

Examens non recommandés en pratique courante

TEP (tomographie par émissions de positons)

La TEP-TDM au FDG n'a pas démontré de supériorité significative par rapport à l'imagerie conventionnelle notamment pour la stadification ganglionnaire avec, dans une méta-analyse récente, des Se=57 % et Sp=95 % pour la détection des ganglions chez les TVIM avant cystectomie [101].

Chez certains patients à risque métastatique significatif, la TEP-TDM au FDG peut être envisagée après validation en RCP avec, dans une méta-analyse récente, des Se=82 % et Sp=89 % pour la détection des métastases à distance [102].

Marqueurs moléculaires

Il n'y a pas de place actuellement pour l'utilisation de marqueurs moléculaires dans le diagnostic ou la prise en charge des TVIM.

^âŽ ionogramme sanguin, NFS, créatinine,±B12, réserve alcaline


	TVIM localisées (T2-T3 N0 M0)

Traitement standard recommandé

Chimiothérapie néoadjuvante

La chimiothérapie néoadjuvante a pour objectifs [103] :

•	d'éradiquer les micro-métastases et éviter l'implantation de cellules tumorales circulantes au moment de la chirurgie ;
•	de réduire la taille de la tumeur et faciliter le geste chirurgical ;
•	de prolonger la survie du patient.

La dernière méta-analyse publiée portant sur 3285 patients dans 15 études randomisés, confirme l'intérêt d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, quel que soit le stade initial de la TVIM [104] (niveau de preuve 1). Le MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine) ou le MVAC HD (intensifié) sont les deux protocoles référencés dans cette indication. Le nombre optimal de cycles de chimiothérapie n'a jamais été déterminé précisément, et varie de 4 à 6 cycles pour le protocole MVAC HD et de 3 à 4 cycles pour le MVAC. Le protocole gemcitabine-cisplatine n'a jamais été validé dans le cadre d'un essai prospectif. Il est actuellement à l'étude dans le protocole national VESPER (inclusions terminées), mais ne peut être à ce jour recommandé hors essai thérapeutique. Le carboplatine n'a jamais fait la preuve de son intérêt ou de son équivalence au cisplatine dans cette indication.

Une réévaluation par TDM TAP est recommandée après la dernière cure de chimiothérapie néoadjuvante afin de s'assurer de l'absence de progression et de valider l'indication de cystectomie (avis d'experts). En cas de tumeur T3-T4, il est possible de proposer une évaluation tomodensitométrique après les deux premières cures de chimiothérapie.

Après chimiothérapie néoadjuvante, 20-40 % des patients ont une réponse complète (pT0) ce qui est associé à une amélioration de la survie globale [105, 106]. Plusieurs biomarqueurs de réponse à la chimiothérapie sont actuellement en cours d'évaluation, incluant certaines mutations [107, 108, 109, 110] ou les sous-types moléculaires [73].

La chimiothérapie néoadjuvante est recommandée pour les patients pouvant recevoir une combinaison de drogues à base de sels de platine, avec une fonction rénale satisfaisante (clairance de la créatinine supérieure à 60mL/min selon la formule CKD-EPI) et un bon état général (PSâ‰¤1).

Pour des patients ayant une fonction rénale entre 50 et 60mL/min l'indication de la chimiothérapie peut être discutée au cas par cas en RCP.

Dans le cas de patients dits « unfit » pour une chimiothérapie néoadjuvante optimale, soit du fait d'une fonction rénale altérée, soit du fait d'un mauvais état général ou d'un âge ne permettant pas l'utilisation d'un protocole optimal, la cystectomie seule est indiquée.

Traitement chirurgical : cystectomie

Indications et délai

En cas de TVIM non métastatique, la cystectomie, précédée d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de sels de platine en l'absence de contre-indication, est le traitement curatif de référence [71]. Lorsqu'une chimiothérapie néo-adjuvante n'a pas été réalisée (patient « unfit »), la cystectomie doit être réalisée dans les 3 mois qui suivent le diagnostic [111]. Lorsqu'une chimiothérapie néo-adjuvante a été effectuée, la prise en charge chirurgicale doit être réalisée dans les 12 semaines post-chimiothérapie (niveau de preuve 4) [112].

Aspects techniques

Voie d'abord. La cystectomie peut être réalisée par voie ouverte, par voie coelioscopique ou par voie robot-assistée, en fonction de l'expérience du chirurgien, bien que la voie mini-invasive reste en cours d'évaluation [113]. Sur le plan carcinologique, les données de la littérature semblent en faveur d'une équivalence des différentes voies d'abord (niveau de preuve 4) [114]. Il existe un avantage à la voie mini-invasive en termes de pertes sanguines avec un taux de complications comparable (niveau de preuve 2) [115, 116]. Dans tous les cas, les avantages et inconvénients doivent être discutés avec le patient et la voie d'abord ne doit en aucun cas pénaliser le choix de la dérivation urinaire.

Technique chez l'homme. Une cystoprostatectomie totale incluant l'exérèse de la prostate et des vésicules séminales est recommandée. Si une préservation de la fonction sexuelle est envisagée, une préservation nerveuse peut être réalisée chez des patients bien sélectionnés (patients ayant une maladie localisée (cT2), sans tumeur au niveau du col vésical, de la prostate ou de l'urètre prostatique). En revanche, la préservation de la coque prostatique n'est pas recommandée [117].

Technique chez la femme. Une pelvectomie antérieure, emportant utérus et ovaires est recommandée chez la femme ménopausée [71]. Chez la femme jeune non ménopausée, une cystectomie seule peut être réalisée pour les tumeurs situées à distance du col, du trigone ou de la face postérieure (niveau de preuve 4) [118].

Examens extemporanés. En cas de tumeur multifocale ou de CIS associé, un examen extemporané de la recoupe urétrale est recommandé lorsqu'une entérocystoplastie est envisagée. Un examen extemporané des recoupes urétérales est recommandé en cas de tumeur multifocale ou de CIS associé.

Urètre. Une urétrectomie complémentaire est recommandée en cas de marges urétrales positives, en cas d'envahissement massif de l'urètre prostatique chez l'homme, en cas d'envahissement du col vésical ou de l'urètre chez la femme. Elle peut être réalisée dans le même temps ou de manière différée.

Curage ganglionnaire

Un curage ganglionnaire pelvien étendu, incluant les régions obturatrices, iliaques externes, iliaques internes et iliaques primitives distales en remontant jusqu'au croisement des uretères, est recommandé lors de la cystectomie en l'absence de difficulté technique (radiothérapie, pontage vasculaire) (niveau de preuve 2) [119, 120]. Deux essais randomisés évaluent actuellement le rôle de l'étendu du curage ganglionnaire sur la survie sans récidive (SWOG S1011, LEA AUO AB 25/2).

Dérivation urinaire

Le choix du mode de dérivation urinaire doit être pris en accord avec le patient correctement informé. Une entérocystoplastie de remplacement est à privilégier, en l'absence de contre-indication [71]. Chez la femme, une entérocystoplastie de remplacement peut également être proposée en l'absence de contre-indication ; dans ce cas, la préservation des structures de soutien postérieur (utérus et paroi antérieure du vagin) est particulièrement indiquée car elle permet d'optimiser les résultats fonctionnels. Les contre-indications formelles à la confection d'une entérocystoplastie sont :

•	un envahissement de l'urètre (ou du col vésical chez la femme) ;
•	une altération des fonctions cognitives et des troubles psychiatriques ;
•	une pathologie inflammatoire de l'intestin ;
•	des antécédents d'irradiation pelvienne à fortes doses ;
•	la présence d'une insuffisance rénale avancée (<50mL/min)
•	une espérance de vie limitée du patient.

À cela s'ajoutent des contre-indications relatives :

•	âge>75 ans (en raison des mauvais résultats en termes de continence) ;
•	difficultés prévisibles de compliance ou de gestion de l'entérocystoplastie ;
•	difficultés d'ordre anatomique.

En cas de contre-indication à l'entérocystoplastie du fait d'un envahissement tumoral de l'urètre, une dérivation externe continente pourra être discutée, chez un(e) patient(e) capable de s'auto-sonder. Une dérivation urinaire non continente (urétérostomie cutanée transiléale de type Bricker) sera proposée dans les autres cas. L'urétérostomie cutanée bilatérale doit être évitée et réservée aux cystectomies palliatives ou lorsque l'état du patient ne permet pas un autre mode de dérivation. Les dérivations rectosigmoïdiennes ont été abandonnées en raison des complications infectieuses et du risque de développer un cancer colorectal à long terme.

Optimisation périopératoire

L'inclusion de tous les patients dans un protocole de RAAC (récupération améliorée après chirurgie) est recommandée (niveau de preuve 2). Des recommandations AFU-HAS sont en fin d'élaboration. Ceci comprend une optimisation pré, per- et postopératoire.

Évaluation préopératoire. Le choix du traitement dépend des comorbidités, qui peuvent être évaluées à l'aide de scores, comme le score de Charlson, le score ASA ou le score ECOG-PS [121, 122]. Une évaluation oncogériatrique est recommandée pour les patients dont le score G8 estâ‰¤14 [123]. Une prise en charge nutritionnelle est également souhaitable à la recherche d'une dénutrition, la sarcopénie majorant le risque de complications post-opératoires [124]. Le Tableau 7 présente les items spécifiques au sujet âgé. La fonction rénale préopératoire doit être évaluée soigneusement (avec calcul de la clairance selon la formule CKD-EPI) et doit guider le choix de la dérivation urinaire. Un dosage préopératoire du PSA sérique est souhaitable chez l'homme.

Préparation. La préparation intestinale préopératoire par lavement n'est pas recommandée [125]. Un régime sans résidu peut être proposé 3jours avant l'intervention. Une immunonutrition orale la semaine précédant l'intervention contribue à optimiser la cicatrisation, notamment au niveau intestinal (niveau de preuve 4) [126].

Récupération améliorée après chirurgie. La mise en place d'un programme de réhabilitation précoce (« fast track ») est souhaitable [125]. Cela permet de diminuer la durée d'hospitalisation, d'accélérer la reprise du transit et de diminuer le taux de complication après cystectomie [127, 128]. Il repose sur une prise en charge multidisciplinaire pré, per- et postopératoire (Tableau 8) [129].

Traitements adjuvants

Facteurs histopronostiques postcystectomie

Sur le compte rendu anatomopathologique standard, doivent figurer les éléments suivants [71] :

•	macroscopie : matériel adressé, description, taille ;
•	type histologique, stade, grade, présence de carcinome in situ, envahissement lymphovasculaire, nécrose tumorale±lésions associées (lésions planes, inflammatoires) ;
•	nombre de ganglions, et, si envahis, nombre des ganglions positifs et rupture capsulaire ganglionnaire et taille de la métastase la plus volumineuse ;
•	statut des marges chirurgicales.

Les facteurs histopronostiques reconnus sont [71] : le stade, le statut ganglionnaire (et en cas de tumeur pN+, et l'effraction capsulaire), l'association avec du carcinome in situ, les variants histologiques, l'envahissement lymphovasculaire, la multifocalité, la nécrose tumorale et les marges chirurgicales positive notamment au niveau péritonéal.

Chimiothérapie adjuvante

Si la chimiothérapie néoadjuvante a fait la preuve de son efficacité, l'utilisation de la chimiothérapie postopératoire reste débattue. Plusieurs essais randomisés, dont le dernier publié en 2015, n'ont pas réussi à démontrer le bénéfice en survie globale de la chimiothérapie adjuvante versus chimiothérapie à la récidive pour les tumeurs pT3-T4 ou pN+ [130, 131]. La plupart de ces études n'étaient pas parvenues à inclure le nombre de sujets initialement prévu. Dans une méta-analyse publiée en 2014, il existait une tendance à l'amélioration de la survie globale avec une amélioration significative de la survie sans progression versus surveillance [132].

Par conséquent, la chimiothérapie adjuvante peut être proposée en cas de tumeur à haut risque de récidive sur les données de l'analyse anatomopathologique et notamment : stade pT3 et pT4, statut ganglionnaire N+, marges chirurgicales positives [133]. Elle doit être discutée au cas par cas avec les patients, en évaluant la balance bénéfice/risque. Cette chimiothérapie adjuvante ne doit pas être réalisée si la fonction rénale est altérée (clairance<60mL/min) ou si l'état général du patient ne le permet pas. Il n'y a pas d'indication à réaliser une chimiothérapie adjuvante après une chimiothérapie néoadjuvante.

Radiothérapie adjuvante

La radiothérapie adjuvante est actuellement en cours d'évaluation dans le cadre d'essais cliniques. Les résultats d'un essai de phase 2 randomisé sont en faveur d'une amélioration de la survie sans récidive locale après radiothérapie adjuvante en association avec la chimiothérapie (Gemcitabine+Cisplatine) versus chimiothérapie adjuvante seule chez les patientsâ‰¥pT3b et/ou pN+ [134]. L'essai randomisé français GETUG-AFU 30 (Bladder-ART, NCT03333356) est actuellement ouvert pour répondre à cette question.

Surveillance postcystectomie

La surveillance après cystectomie repose sur la fibroscopie, la cytologie urinaire, la biologie et la réalisation d'une imagerie de coupe avec temps tardifs. L'imagerie de référence dans la surveillance d'une TVIM est l'uro-TDM couplé au scanner thoracique [71, 135]. En cas de contre-indication à la réalisation de l'uro-TDM (patients avec une clairance de créatinine<45mL/min, allergie aux produits de contraste iodés), l'uro-IRM représente une excellente alternative pour la surveillance [135]. Compte tenu des faibles niveaux de preuve, la TEP-TDM au 18 FDG n'est pas recommandée pour la surveillance ou en cas de récidive.

En cas de préservation de l'urètre, il est recommandé de le surveiller annuellement par cytologie urinaire et fibroscopie. La surveillance doit être plus fréquente en cas de facteur de risque de récidive : envahissement du stroma prostatique, multifocalité, localisation cervicale et présence de CIS (niveau de preuve 3) [135, 136]. En cas de traitement conservateur, un suivi cystoscopique régulier est recommandé [135]. La fréquence du suivi doit être adaptée au stade initial de la maladie.

Alternatives thérapeutiques

Le traitement trimodal (TTM)

Le TTM fait appel à la synergie thérapeutique entre RTUV, radiothérapie et chimiothérapie. Il s'agit d'un traitement local, la chimiothérapie concomitante ayant pour objectif principal de potentialiser la radiothérapie. En conséquence, une chimiothérapie néoadjuvante peut être proposée dans les mêmes conditions qu'avant traitement local par chirurgie (niveau de preuve 2). Le TTM nécessite une coopération multidisciplinaire et une compliance importante des patients. Le but de ce TTM est d'épargner la vessie et ainsi de préserver leur qualité de vie, sans compromettre les résultats carcinologiques [137]. Les résultats du TTM sont bien supérieurs à ceux de la radiothérapie seule [138, 139]. Aucune étude randomisée ne compare le TTM et la chirurgie radicale. Plusieurs études comparatives rétrospectives ont montré des résultats contradictoires, avec une survie comparable [140] ou en faveur de la chirurgie [141]. Une méta-analyse publiée en 2018 incluant 30 293 patients n'a pas montré de différence significative en termes de survie [142]. De plus l'analyse combinée de 6 essais prospectifs ayant inclus 468 patients de 1988 à 2007 dans des protocoles de radio-chimiothérapie avec ou sans chimiothérapie néoadjuvante a retrouvé des résultats en terme de survie globale et spécifique très comparables à ceux obtenus après cystectomie radicale (survie spécifique à 5 et 10 ans de 71 et 65 % respectivement) [143].

Indications

Le traitement trimodal peut être considéré comme une alternative thérapeutique à la cystectomie radicale chez des patients bien sélectionnés (niveau de preuve 2). En effet, les critères de bonne réponse à la radiothérapie ont été clairement identifiés dans les essais : tumeurs unifocales, de stade T2 maximum, sans CIS, sans hydronéphrose et reséquées intégralement (niveau de preuve 2) [144, 145].

Au-delà des résultats carcinologiques, les questions du pronostic fonctionnel de la vessie et de la qualité de vie doivent être discutées avec le patient. Une altération fonctionnelle majeure de la vessie doit être considérée comme une contre-indication (niveau de preuve 4).

Modalités

La première étape est une RTUV exhaustive : elle se doit d'être complète. Une chimiothérapie néoadjuvante peut être proposée selon les mêmes modalités qu'avant cystectomie radicale (niveau de preuve 2). Après résection, le traitement associe une radiothérapie externe et une chimiothérapie radio-sensibilisante de manière concomitante. La radiothérapie externe comprend en général une dose initiale de 40Gy sur la vessie et les aires ganglionnaires, un boost à 54Gy sur la vessie entière et un autre boost sur la tumeur pour atteindre une dose totale de 64-65Gy. Le choix de chimiothérapie radio-sensibilisante est documenté par des études de phase III pour le cisplatine [138] ou l'association mitomycine C/5-fluorouracile (FD2), mais d'autres protocoles ont aussi été utilisés. Dans un essai de phase 1, la gemcitabine a été utilisée avec une bonne tolérance et des résultats prometteurs [146].

Survie et cystectomie de rattrapage

La survie spécifique à 5 ans après TTM atteint 50 à 82 % et la survie globale 36 à 74 % [139, 147, 148, 149, 150, 151]. Le taux de cystectomie de rattrapage est de 10 à 30 % [143] avec un taux de complications similaire à la cystectomie radicale d'emblée [152]. La majorité des récidives après TTM se font sur le mode non infiltrant et peuvent être traitées de façon conservatrice [139].

Suivi après traitement trimodal

Le suivi repose sur la cytologie urinaire, la cystoscopie, le scanner TAP. La fréquence de la surveillance vésicale est détaillée ci-dessus et doit être poursuivie à vie.

Cystectomie partielle

Elle est indiquée dans à peine 5 % des TVIM. Les critères de sélection sont : lésion unifocale et primitive d'une portion mobile de la vessie à plus de 2cm du col et du trigone, absence de CIS, tailleâ‰¤4cm et stade T3a maximum (niveau de preuve 4). La cystectomie partielle est également optionnelle dans certains cas de TV intradiverticulaire. La chirurgie partielle ne dispense pas d'effectuer un curage ganglionnaire associé.

Traitements palliatifs

Radiothérapie seule

Elle n'est discutée qu'en cas de contre-indication à la chirurgie radicale et de contre-indication à la chimiothérapie ou à visée hémostatique palliative (niveau de preuve 3). Les facteurs pronostiques sont l'âge, le stade, la taille de la tumeur, la dilatation du haut appareil, la qualité de la résection initiale et la présence de CIS [153].

La radiothérapie palliative à but hémostatique a une bonne efficacité initiale mais modeste dans le temps (médiane 3 à 6 mois). Elle n'est envisageable qu'en cas de contre-indication à l'anesthésie ou d'échec de l'hémostase endoscopique et en cas d'espérance de vie limitée.

RTUV itératives

La RTUV seule ne peut être considérée comme une option thérapeutique pour les TVIM que pour les patients non éligibles à la cystectomie ou à un TMM dont l'espérance de vie est courte pour une tumeur unique pT2 d'une taille inférieure à 3cm sans CIS à distance (niveau de preuve 2).

Chirurgie palliative

La cystectomie palliative sans curage est une option en cas de cancer localement avancé (T4b) responsable de symptômes locaux invalidants : troubles mictionnels, douleur, hématurie non contrôlée. L'exérèse est associée soit à une dérivation transiléale des urines, soit à des urétérostomies cutanées.

L'obstruction du haut appareil par envahissement des uretères ou par compression ganglionnaire chez les patients non opérables peut nécessiter une dérivation urinaire palliative sans geste vésical (urétérostomie, néphrostomie).


	TVIM avec envahissement ganglionnaire (T2-T4 N+ M0)

Les patients avec atteinte ganglionnaire initiale ont un pronostic beaucoup plus réservé, ce d'autant qu'ils ont une atteinte rétropéritonéale (versus atteinte pelvienne seule) mais sont également plus sensibles à la chimiothérapie [154]. Une approche multimodale peut leur être proposée, avec une chimiothérapie première. Pour les patients ayant une réponse radiologique complète après chimiothérapie d'induction, une cystectomie pourra être réalisée. Les patients ayant une réponse histologique complète sur le curage ganglionnaire ont une survie estimée de 66 % à 5 ans (niveau de preuve 4) [155]. Les autres patients ont un pronostic proche des patients métastatiques [156] et doivent donc être considérés comme tels pour le traitement et le suivi. Pour les patients classés T4 au moment du bilan d'extension, avec une tumeur jugée non extirpable selon les modalités chirurgicales habituelles, une chimiothérapie d'induction (â‰ néo-adjuvant) est également préconisée.


	Traitement et suivi des TVIM métastatiques (T2-T4 M+)

Au stade métastatique, le traitement repose sur la chimiothérapie à base de Cisplatine (CDDP) avec une médiane de survie de 14 à 15 mois, chez les patients éligibles pour cette chimiothérapie [157]. Les deux principaux facteurs impactant la survie sont : un état général altéré (PS>1) et la présence de métastases viscérales, avec une espérance de vie variant de 18,2 mois si aucun facteur de mauvais pronostic n'est présent à 4,4 mois pour les patients les plus défavorables [158, 159]. La possibilité pour le patient de recevoir un traitement à base de cisplatine joue également un rôle important pour la survie globale, classant le patient en « fit » ou « unfit » pour cette chimiothérapie.

Chimiothérapie de première ligne

Le protocole standard initial de traitement de première ligne dans les tumeurs urothéliales métastatiques est le MVAC (Méthotrexate, Vinblastine, Doxorubicine, Cisplatine), le MVAC HD (intensifié) ou le GC (Gemcitabine-CDDP) sur un cycle de quatre semaines, avec une médiane de survie globale de 13,8 et 14,8 mois pour le GC et le MVAC respectivement. Du fait de cette toxicité moindre pour une survie globale équivalente, le GC a supplanté le MVAC dans cette indication [157, 160]. Le protocole GC a également été testé sur un cycle de 3 semaines [161], dans une étude rétrospective chez 212 patients, dont 151 dans un schéma J1-J21. Le taux de réponse et la survie globale étaient identiques (59 % et 12,7 mois respectivement), avec une toxicité hématologique moindre dans le schéma de 3 semaines.

Néanmoins, seuls 50 % des patients avec un cancer de la vessie métastatique sont capables de recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine, les autres étant considérés comme inéligibles (« unfit ») soit du fait d'une clairance de la créatinine<60mL/min, soit d'une altération de l'état général (PS>1). En cas d'altération de la fonction rénale, l'alternative est le carboplatine en combinaison avec de la gemcitabine, néanmoins le carboplatine est inférieur au cisplatine [162]. Un essai de phase II/III pour cette population fragile a été publié en 2009 et actualisé en 2012 [163], comparant une association méthotrexate, carboplatine et vinblastine (M-CAVI) au carboplatine-gemcitabine (G-Carbo), avec un taux de réponse objective de 30 % versus 41 % respectivement et des effets secondaires de grade 3 de 21 % et 9 % respectivement. La survie globale n'était pas significativement différente, 8,1 vs 9,3 mois pour le bras G-Carbo. Pour les patients non éligibles à une polychimiothérapie et notamment à base de sels de platine, une monochimiothérapie par Gemcitabine a une efficacité démontrée dans 3 essais de phase II en monothérapie (22 à 28 % de réponse objective), avec 9 % de réponse complète [164], peu de toxicité (pas de toxicité grade 3/4), mais avec une survie qui reste limitée : de 8 à 12 mois. Plus récemment deux inhibiteurs de la voie PD-1 ont été étudiées (pembrolizumab et atezolizumab) en essai de phase I/II pour ces patients « unfit », avec une survie globale allant de 9,7 à 15,9 mois [165, 166]. Ces résultats sont à confirmer dans des essais plus larges avant utilisation en pratique courante. Les patients ayant un état général très dégradé (PS 3 ou 4) n'ont aucun bénéfice de la chimiothérapie.

Stratégies de seconde ligne

Un seul cytotoxique, la Vinflunine, a fait l'objet d'un essai de phase III comparé aux soins de support seuls [167] : la différence en survie globale était significative, avec une survie globale de 6,9 mois vs 4,3 mois. En raison de toxicités induites par ce traitement (neutropénie grade 3/4 : 50 %, constipation grade 3/4 : 16 %), seuls les patients ayant un PS<2 ont été inclus dans cette phase III, avec une réduction de dose pour les patients ayant des antécédents de radiothérapie pelvienne. À ce jour, cette molécule possède une AMM dans cette indication, mais n'est pas remboursée sur la liste en sus de médicaments onéreux, rendant difficile sa prescription.

Pour les patients ayant eu une bonne réponse au cisplatine en première ligne, avec un intervalle libre de plus de six mois, un nouveau cycle de MVAC HD est possible en deuxième ligne [168].

Sur les 5 molécules d'immunothérapie testées en deuxième ligne métastatique, seules deux ont été étudiés en essai de phase III [169, 170]. Si l'atezolizumab n'a pas pu prouver son bénéfice comparé à la chimiothérapie avec une survie globale de 8,6 mois sur une population non sélectionnée, les résultats du pembrolizumab sont positifs avec une survie globale à 10,3 mois, versus 7,4 mois dans le bras chimiothérapie. Le pembrolizumab vient d'obtenir une AMM et est en attente de remboursement qui permettra son utilisation dans cette indication (niveau de preuve 1). Néanmoins seuls 25 % des patients ont un bénéfice clinique à l'immunothérapie et si l'expression de PDL-1 par les cellules tumorales ou dans le microenvironnement semble favoriser la réponse, il n'existe à ce jour aucun biomarqueur permettant de sélectionner les patients les plus susceptibles de répondre. De nombreux travaux sont en cours, notamment sur l'évaluation de la charge mutationnelle et les classifications moléculaires comme potentiels marqueurs prédictifs [171].

Un algorithme de prise en charge des TVIM est proposé sur la Figure 5.

Ce qui a changé entre 2016 et 2018 dans les recommandations des TVIM.

Bilan d'extensionL'IRM multiparamétrique abdomino-pelvienne permet une bonne stadification locale et ganglionnaireTraitement chirurgicalLa cystectomie par voie laparoscopique ou robot-assistée peut être envisagée, avec des résultats oncologiques qui semblent équivalentsL'inclusion de tous les patients dans un protocole de réhabilitation périopératoire pour une récupération améliorée après chirurgie est recommandéeTVIM métastatiquesL'immunothérapie par Pembrolizumab a démontré un bénéfice en survie globale chez les patients métastatiques en deuxième ligne après chimiothérapie

Bilan d'extension	L'IRM multiparamétrique abdomino-pelvienne permet une bonne stadification locale et ganglionnaire
Traitement chirurgical	La cystectomie par voie laparoscopique ou robot-assistée peut être envisagée, avec des résultats oncologiques qui semblent équivalents L'inclusion de tous les patients dans un protocole de réhabilitation périopératoire pour une récupération améliorée après chirurgie est recommandée
TVIM métastatiques	L'immunothérapie par Pembrolizumab a démontré un bénéfice en survie globale chez les patients métastatiques en deuxième ligne après chimiothérapie

Figure 5

Figure 5.

Algorithme de prise en charge des TVIM.

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	Déclaration de liens d'intérêts

FA, EC, PC et SB déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

NH : Pierre Fabre, MSD, Astra Zeneca, Roche, BMS, Pfizer.

GP : Janssen, Ipsen, Roche, MSD, Pfizer, BMS, Novartis.

YN : Astra Zeneca, BMS, Ipsen, Medac, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi.

AML : Ipsen, Janssen, Bouchara recordati.

MR (Roumiguié) : consultant Bayer, Janssen, Arquer ; co-investigateur MSD ; présentations Ferring, Ipsen, Fabre, Roche, Bayer.

MR (Rouprêt) : consultant Coloplast, Bouchara Recordati, MSD, Ipsen, Janssen, Sanofi-Pasteur, Astellas, Roche.

EX : Janssen, Ipsen, Ferring.

AM : interventions Pfizer, Ferring, Ipsen, BMS.

Pour toute information complémentaire, consultez les liens avancee et declaration-publique-d-interets?portlet=sd_700659%26text.

Tableau 1 - Classification TNM des tumeurs de la vessie.

Stade T	Description	Dénomination
pTa	Tumeur papillaire de grade variable sans infiltration de la lamina propria	TVNIM
pTis	Tumeur plane de haut grade sans infiltration - carcinome in situ
pT1	Tumeur papillaire de grade variable avec infiltration de la lamina propria mais sans infiltration du muscle
pT2	Tumeur envahissant la musculeuse	TVIM
pT2a	Tumeur envahissant la musculeuse superficielle (moitié interne)
pT2b	Tumeur envahissant la musculeuse profonde (moitié externe)
pT3	Tumeur envahissant le tissu péri-vésical
pT3a	Atteinte microscopique
pT3b	Atteinte macroscopique (masse extra-vésicale)
pT4	Tumeur envahissant l'une ou l'autre des structures suivantes: prostate, vésicules séminales, utérus, vagin, paroi pelvienne ou paroi abdominale
T4a	Prostate, vésicules séminales, vagin ou utérus
T4b	Paroi pelvienne ou paroi abdominale

Légende :
N : ganglions lymphatiques régionaux ; Nx : renseignements insuffisants pour classer l'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux ; N0 : pas d'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux ; N1 : atteinte d'un seul ganglion lymphatique pelvien (hypogastrique, obturateur, iliaque externe ou pré-sacré) ; N2 : atteinte de multiples ganglions lymphatiques pelviens (hypogastrique, obturateur, iliaque externe ou pré-sacré) ; N3 : atteinte d'un (ou plusieurs) ganglion(s) lymphatique(s) iliaque(s) primitif(s) ; M : métastases à distance ; M0 : absence de métastase à distance ; M1 : métastase(s) à distance.

Tableau 2 - Formes anatomopathologiques agressives.

Carcinomes urothéliaux micropapillaires, microkystiques, à différentiation trophoblastique
Carcinomes épidermoïdes ou adénocarcinomes purs ou majoritaires^a
Formes en nids, plasmocytoïde, sarcomatoïde, rhabdoïde, lymphoépithéliomatoïde, à grande cellules, indifférenciées
Carcinomes neuroendocrines (à petites cellules)

^[a]
À distinguer des carcinomes urothéliaux à différentiation épidermoïde ou glandulaire minoritaires qui sont des formes mixtes de pronostic assimilable aux formes urothéliales pures lorsque leur présence est<95 %.

Tableau 3 - Stratification et traitement des TVNIM.

Risque	Critères	Traitement
Faible	Tumeur urothéliale pTa de bas grade, de moins de 3 cm, unifocale, sans antécédent de tumeur de vessie, incluant les tumeurs à faible potentiel de malignité	IPOP
Intermédiaire	Tumeur urothéliale pTa de bas grade qui ne présentent aucun des critères de haut ou très haut risque	Instillations endovésicales Mitomycine C ou BCG-thérapie avec entretien d'un an
Haut risque	Tumeur urothéliale présentant au moins un des critères suivants : pT1 Haut grade (G3) Présence de CIS	Instillations endovésicales BCG-thérapie avec entretien de 3 ans La tumeur doit avoir été re réséquée au moins une fois avec présence de détrusor.
Très haut risque	pT1G3+CIS^a pT1G3 multifocal^a pT1G3>3cm^a pT1G3+envahissement lympho-vasculaire^a pT1 G3 de l'urètre prostatique pT1 de formes anatomopathologiques agressives	Proposer une cystectomie avec curage

^[a]
Ces tumeurs peuvent être reclassées à haut risque si la dernière re-résection est<pT1 et que le muscle est vu. La cystectomie est alors optionnelle.

Tableau 4 - Classification et propositions de prise en charge des effets secondaires mineurs.

Durée des effets secondaires	Sévérité	Traitement	Mesures symptomatiques/prophylactiques
>2 h et<48h	Stade I	Poursuite du BCG Mesures symptomatiques	AINS Paracétamol
â‰¥48 h et<7 jours	Stade II	Poursuite du BCG Mesures prophylactiques	Ofloxacine 200 mg à 6h et 18h Réduction de dose à 1/3 Temps de contact réduit à 1 h
â‰¥7 jours ou suspicion d'infection	Stade III	Interruption du BCGâ‰¥1s Mesures thérapeutiques	Ofloxacine 400mg/j Corticoïdes 0.5-1mg/j Isoniazide et rifampicine

Tableau 5 - Effets secondaires liés aux instillations de BCG.

Mineurs

Locaux (cystite)

Hyperactivité vésicale

Hématurie

Incontinence urinaire

Douleurs sus pubiennes

Brûlures mictionnelles

Généraux (syndrome grippal)

Asthénie

Myalgie

Fièvre<38ÌŠ5<48h

Majeurs

Détresse respiratoire ou circulatoire

Septicémie ou infection d'organe (prostate, poumon, épididyme, testicule, rein, foie, articulation)

Insuffisance hépatique

Réaction allergique (rash cutané, arthralgies)

Tableau 6 - Modalités de suivi des TVNIM.

	Cystoscopie	Cytologie	Uro-TDM
Risque faible	3^e et 12^e mois puis annuelle pendant 5 ans	Non	Non systématique^a
Risque intermédiaire	3^e et 6^e mois puis tous les 6 mois pendant 5 ans puis annuelle pendant au moins 10 ans	Oui
Haut risque	3^e et 6^e mois puis tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois jusqu'à 5 ans puis tous les ans à vie	Oui

^[a]
La réalisation régulière d'un scanner pour les tumeurs à haut risque reste une option à apprécier au cas par cas.

Tableau 7 - Critères d'évaluation pour la cystectomie chez le sujet âgé>75 ans.

Cas particulier du sujet âgé

Évaluer les comorbidités
Calculer le score G8 et prévoir une consultation oncogériatrique siâ‰¤14
Évaluer le risque nutritionnel en préopératoire (IMC, albuminémie)
Préférer une dérivation urinaire non continente (Bricker)
Discuter d'une voie d'abord mini-invasive
Favoriser le concept de récupération améliorée après chirurgie

Tableau 8 - Protocole de réhabilitation périopératoire pour une récupération améliorée après cystectomie.

Critères RAAC	Spécificités pour les cystectomies
Préopératoire
Information patients	Aide au sevrage tabagique Information sur les dérivations urinaires et le parcours de soin
Optimisation médicale et préhabilitation	Équilibration des pathologies chroniques (HbA1c, BPCO, cardiovasculaire) Préparation physique et/ou pneumologique adaptée Prise en charge des besoins psychosociaux Traitement des anémies
Préparation nutritionnelle	Bénéfice de l'immunonutrition (probable) Bilan nutritionnel systématique (% perte de poids, IMC, albumine)
Préparation mécanique du côlon	Non, préparation digestive per os
Durée du jeûne préopératoire	Liquides clairs jusqu'à 2 heures avant l'intervention
Charge glucidique préopératoire	50 g le matin 2h avant l'intervention
Thromboprophylaxie	Bas de contention
Prémédication	Absence de prémédication
Peropératoire
Chirurgie
Chirurgie mini-invasive	Bénéfice/risque de la cÅ“lioscopie et du robot non établi
Drainage pelvien	Durée et critères de retrait non établis
Anesthésie
Prévention de l'hypothermie	Système de réchauffement actif
Optimisation de la volémie	En l'absence de transfusion peropératoire, apports liquidiens intraveineux peropératoiresâ‰¤5 mL/kg/h Pas de diurèse peropératoire
Anesthésie locorégionale	Péridurale thoracique ou xylocaïne IV+bloc pariétal
Médicaments de l'anesthésie	Monitorage de la décurarisation
Prévention des nausées et vomissements post opératoires	Score d'APFEL et dexaméthasone à l'induction
Ventilation artificielle protectrice	Volume courant 6-8 mL/kg de poids idéal PEEP 6-8 cm d'eau
Thromboprophylaxie	Bas de contention
Antibioprophylaxie	Protocole SFAR-AFU
Postopératoire
Retrait précoce de la sonde nasogastrique	Peu d'intérêt d'un sondage nasogastrique systématique
Prévention de l'iléus	Chewing-gumâ‰¥3fois/jour à J1 jusqu'à la reprise du transit
Réalimentation précoce	Prudence pour l'alimentation solide compte tenu de la fréquence de l'iléus Boisson sucrée ou nutriments liquideâ‰¤J1
Drainage urinaire	Sondage urétéral : modalités et durée non établies Sondage urétral (néo-vessie) : durée non établie
Analgésie multimodale	â‰¥2 molécules non morphiniques de classes différentes
Mobilisation précoce	Levée et mise au fauteuil ou mise au fauteuil seule pour le neurologique à J1 Marche à J2
Thromboprophylaxie	Bas de contention, HBPM
Critères de déperfusion	Protocolisé pour favoriser la mobilisation et limiter la iatrogénie
Critères de sortie	Protocolisé sur l'évaluation des signes infectieux, la mobilisation, l'alimentation
Réalisation d'audit	Audit réalisé à J2

RTUV	Le haut grade tumoral isolé ne constitue pas une indication de RTUV de réévaluation systématique ("second look"). Cette RTUV doit être réalisée dans un délai de 2 à 6 semaines en cas de : tumeur de stade pT1 ; tumeur volumineuse et/ou multifocale (résection incomplète) ; absence de muscle identifié sur la résection initiale
Traitements endovésicaux	Faire une irrigation postopératoire continue systématique de sérum physiologique pendant les 18h suivant la RTUV des TVNIM de risque faible ou intermédiaire (niveau de preuve 2)

Bilan d'extension	L'IRM multiparamétrique abdomino-pelvienne permet une bonne stadification locale et ganglionnaire
Traitement chirurgical	La cystectomie par voie laparoscopique ou robot-assistée peut être envisagée, avec des résultats oncologiques qui semblent équivalents L'inclusion de tous les patients dans un protocole de réhabilitation périopératoire pour une récupération améliorée après chirurgie est recommandée
TVIM métastatiques	L'immunothérapie par Pembrolizumab a démontré un bénéfice en survie globale chez les patients métastatiques en deuxième ligne après chimiothérapie

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Recommandations françaises du Comité de Cancérologie de l’AFU – Actualisation 2018–2020 : tumeurs de la vessie

Préambule

Introduction

Tumeur de vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM)

Primo diagnostic

Classification pronostique et traitement adjuvant

Surveillance des TVNIM

Traitement des récidives de TVNIM

Tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM)

Diagnostic

Bilan d'extension

TVIM localisées (T2-T3 N0 M0)

TVIM avec envahissement ganglionnaire (T2-T4 N+ M0)

Traitement et suivi des TVIM métastatiques (T2-T4 M+)

Déclaration de liens d'intérêts

Références